耿樂樂　陳彥平

Omi/HtrA2及其在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

耿樂樂陳彥平

【關(guān)鍵詞】細(xì)胞凋亡; Omi/HtrA2;腫瘤

【中圖分類號(hào)】R 730.53

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002－7386(2015)16－2507－04

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.16.037

收稿日期:(2015－03－20)

作者單位: 050051河北省石家莊市，石家莊和協(xié)口腔醫(yī)院頜面外科(耿樂樂);河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院口腔科(陳彥平)

在腫瘤組織中，通常存在著壞死性細(xì)胞死亡和細(xì)胞凋亡兩種死亡形式，而就目前研究認(rèn)為腫瘤細(xì)胞的增殖率與死亡速率決定腫瘤的生長速率，因此，有效地調(diào)控細(xì)胞凋亡的速率以期達(dá)到治療腫瘤的目的成為了腫瘤治療研究的重要方向。2001年人們發(fā)現(xiàn)了一種存在于線粒體膜間隙的促凋亡蛋白———Omi/HtrA2，并開始對(duì)這一凋亡分子的進(jìn)行研究擴(kuò)展，發(fā)現(xiàn)其對(duì)多種腫瘤細(xì)胞可顯示促凋亡效應(yīng)以及預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后的作用。

1　細(xì)胞凋亡蛋白Omi/HtrA2

HtrA(High temperature requirement A，HtrA)是存在于細(xì)菌體內(nèi)的一種絲氨酸蛋白酶，其作用主要在于使折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)分子重新折疊或發(fā)生降解［1，2］。在2000年，由Faccio等自哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)一種與HtrA同源的絲氨酸蛋白酶，將其命名為Omi;同年，Savopaulose等又通過桿狀病毒表達(dá)質(zhì)粒對(duì)Omi進(jìn)行純化分析，命名為HtrA2。Omi/HtrA2是由458個(gè)氨基酸殘基組成，相對(duì)分子質(zhì)量為51 kD，編碼基因位于染色體2q13(或2p12)，可轉(zhuǎn)錄生成2.1 kb和4.5 kb兩種不同的mRNA，但以前者為主。它高度同源于細(xì)菌HtrA，在多種細(xì)胞和組織中都有表達(dá)［1－3］。

1.1 Omi/HtrA2的作用在正常情況下，位于線粒體膜間隙的Omi/HtrA2在凋亡誘導(dǎo)因子的作用下以Bid依賴的方式被釋放至細(xì)胞液，通過caspase途徑與非caspase依賴途徑兩種方式引起細(xì)胞凋亡。線粒體外的Omi/HtrA2具有蛋白酶活性，可以水解Bax抑制蛋白，從而調(diào)節(jié)Bax轉(zhuǎn)移至線粒體，增加線粒體膜通透性，誘導(dǎo)Cytc的釋放，進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡的正反饋［4］。同時(shí)在線粒體內(nèi)，Omi/HtrA2能夠維持線粒體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，通過其絲氨酸蛋白酶作用清除線粒體的淀粉樣前蛋白，阻止線粒體因淀粉樣前蛋白積聚而引起的功能障礙［5］。缺乏Omi/HtrA2的細(xì)胞，其線粒體形態(tài)將發(fā)生不正常改變，線粒體膜電位較正常線粒體下降。因此，Omi/HtrA2的作用是雙重的，即在線粒體外誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在線粒體內(nèi)對(duì)細(xì)胞有一定的保護(hù)作用。1.2 Omi/HtrA2引起細(xì)胞凋亡的途徑

1.2.1 Omi/HtrA2依賴caspase凋亡途徑:在凋亡誘導(dǎo)因子的作用下，線粒體膜通透性增加時(shí)，成熟的Omi/HtrA2可以經(jīng)線粒體膜間隙進(jìn)入胞液，其分子中reaper結(jié)構(gòu)域和凋亡抑制蛋白(IAP)中BIR3結(jié)構(gòu)域相互作用，使IAP被特異性地催化分裂及滅活，解除了IAP對(duì)caspase的抑制，從而啟動(dòng)caspase依賴的細(xì)胞凋亡。

1.2.2 Omi/HtrA2非依賴caspase凋亡途徑:一方面，Omi/HtrA2還可以完全依賴它的蛋白酶活性參與非依賴caspase的凋亡;此外，Omi/HtrA2也可以通過與HAX-1(HIS-associated protein X-1)相互作用參與細(xì)胞凋亡。HAX-1是一類位于線粒體的抗凋亡蛋白，具有維持線粒體膜電位和抗凋亡的作用。在細(xì)胞受各種致凋亡刺激之后，Omi/HtrA2通過與HAX-1相互作用，使HAX-1降解，從而增加了細(xì)胞對(duì)凋亡刺激的敏感性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

2　Omi/Htra2　與腫瘤

細(xì)胞凋亡參與了腫瘤的起始過程，并對(duì)腫瘤的發(fā)生起負(fù)調(diào)控作用。一方面，在腫瘤細(xì)胞增殖過程中產(chǎn)生了一些近似正常表型的細(xì)胞，需啟動(dòng)程序化機(jī)制以清除快速增殖的細(xì)胞，維持腫瘤細(xì)胞群的高增值率。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)癌前病灶中的細(xì)胞凋亡率高出周圍正常組織約8倍，表明因?yàn)檗D(zhuǎn)化后細(xì)胞分裂周期變短，機(jī)體需要通過細(xì)胞凋亡機(jī)制及時(shí)地加以清除。Omi/Htra2作為一種重要的具蛋白酶活性的致凋亡分子，學(xué)者們對(duì)其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行了多方面的研究探索，以期找到治療腫瘤的新途徑。

2.1細(xì)胞凋亡蛋白Omi/HtrA2與胃癌在2003年，Tyurin［5］等發(fā)現(xiàn)在晚期胃腺癌樣本中Omi/HtrA2呈高表達(dá)，在正常的胃黏膜組織中呈弱表達(dá)或不表達(dá)，而在一些胃癌組織中存在失表達(dá)的情況。這一發(fā)現(xiàn)提示

Omi/HtraA2可能在癌細(xì)胞中通過致細(xì)胞凋亡方式，在胃癌發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

2010年，陳泓磊等［6］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Omi/HtrA2在胃癌組織中的表達(dá)與胃癌分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期有關(guān)，但并不影響胃癌患者的預(yù)后。他們認(rèn)為Omi/HtrA2與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能使胃癌細(xì)胞的凋亡增加，它的減少或缺失可以影響胃癌的發(fā)生、發(fā)展及浸潤和轉(zhuǎn)移過程。

2.2 Omi/HtrA2與乳腺癌2005年，劉聰?shù)龋?］以免疫組化EnVinsion System法檢測(cè)63例乳腺癌及37例乳腺纖維腺瘤組織中Omi/HtrA2的表達(dá)情況，觀察到在乳腺癌組織中Omi/HtrA2有較高表達(dá)，而在乳腺纖維腺瘤中低表達(dá)，甚至不表達(dá)。該結(jié)果提示了Omi/ HtrA2在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮了重要作用，而且，Omi/HtrA2在體內(nèi)腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平對(duì)評(píng)估凋亡的變化有一定意義。

2.3 Omi/HtrA2與腸癌在腸癌的研究中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)Omi/HtrA2在其中扮演重要角色，推斷致癌基因RAS通過組織釋放線粒體前凋亡蛋白Omi/HtrA2進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，從而阻止腸上皮細(xì)胞凋亡［8］。并進(jìn)一步推斷致癌基因RAS是通過抑制Bak表達(dá)，從而阻止Omi/HtrA2和被解離的細(xì)胞釋放入細(xì)胞質(zhì)。

2.4 Omi/HtrA2與肺癌2006年，黃畦等［9］觀察到Omi/HtrA2在肺癌組織中高表達(dá)，在正常肺組織中幾乎不表達(dá)，提示Omi/HtrA2在肺癌的發(fā)展過程中可能起一定的作用。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)用RNA干擾降低細(xì)胞內(nèi)Omi/HtrA2表達(dá)的同時(shí)細(xì)胞對(duì)凋亡刺激的抗性增加，認(rèn)為Omi/HtrA2可以使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥更敏感。并進(jìn)一步推斷如果提高Omi/HtrA2表達(dá)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，通過轉(zhuǎn)入Omi/HtrA2基因有望為肺癌基因治療提供的新工具。

2.5 Omi/HtrA2與喉癌陳沛等［10］發(fā)現(xiàn)喉癌癌旁正常組織中無Omi/HtrA2蛋白表達(dá)，而在喉癌組織與聲帶息肉組織中均有表達(dá)，高分化喉鱗癌組織中的Omi/ HtrA2表達(dá)水平高于低分化喉鱗癌組織、聲帶息肉和癌旁正常組織(P＜0.01)。這一結(jié)果提示Omi/ HtrA2的促凋亡作用影響了喉癌的發(fā)生發(fā)展，為研究癌癥治療提供了新的理論基礎(chǔ)。

2011年，李珂等［11］采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)40例喉鱗癌組織(喉癌組)和10例正常喉黏膜組織(對(duì)照組)中Omi/HtrA2和caspase-7表達(dá)情況，通過對(duì)結(jié)果的分析，認(rèn)為喉鱗狀細(xì)胞癌組織Omi/HtrA2和caspase-7表達(dá)的陽性單位與年齡、性別、臨床分型(腫瘤部位)、臨床TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)，與病理分級(jí)(Gl-G2+G3)有關(guān)(P＜0.05)，并且喉鱗狀細(xì)胞癌組織中Omi/HtrA2與caspase-7表達(dá)有相關(guān)性(r = 0.332，P＜0.05)，考慮Omi/HtrA2和caspase-7可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，對(duì)喉癌的發(fā)生和發(fā)展起重要作用。

2.6 Omi/HtrA2與肝癌徐宗全等［12］對(duì)Omi/HtrA2在肝癌中做了系列研究，2006年他們觀察到肝癌高分化組中Omi/HtrA2蛋白的表達(dá)明顯高于肝癌中、低分化組;此外，Omi/HtrA2表達(dá)與腫瘤大小及臨床分期可能相關(guān)，但Omi/HtrA2的表達(dá)與HBsAg、AFP、有無癌栓和肝硬化無關(guān)。這一結(jié)果表明Omi/HtrA2與肝癌發(fā)展相關(guān)，可能增加了肝癌細(xì)胞的凋亡，其減少或缺失可作為肝癌發(fā)生發(fā)展、浸潤及轉(zhuǎn)移過程中的重要因素。在2011年，徐宗等［13］通過轉(zhuǎn)染Omi/HtrA2小干擾RNA表達(dá)載體(psiRNA-Omi/HtrA2)使Omi/HtrA2沉默后，評(píng)價(jià)人HepG2細(xì)胞中的凋亡變化。觀察到轉(zhuǎn)染psiRNA-Omi，HtrA2載體的HepG2細(xì)胞凋亡下調(diào)，Omi/HtrA2在肝癌細(xì)胞系中表達(dá)增高，進(jìn)一步論證了Omi/HtrA2可能在促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡中有重要作用，并為肝癌的治療提供了一個(gè)新的選擇靶點(diǎn)。隨后，徐宗全等［14］在已有研究結(jié)果上深化探討Omi/HtrA2預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌預(yù)后中的作用及其與缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1的相關(guān)性。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Omi/HtrA2表達(dá)陽性患者肝癌切除術(shù)后1、2、3、4、5年累積生存率明顯高于Omi/HtrA2表達(dá)陰性患者(χ2= 6.13，P = 0.013)，Omi/HtrA2表達(dá)與肝細(xì)胞癌肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和術(shù)后2年內(nèi)肝內(nèi)復(fù)發(fā)相關(guān)，推斷Omi/HtrA2可能成為預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌預(yù)后的一個(gè)重要分子標(biāo)記。此外肝癌組織中Omi/HtrA2與HIF-1表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，在Omi/ HtrA2參與肝癌細(xì)胞凋亡過程中，HIF-1可能參與調(diào)控了Omi/HtrA2的表達(dá)。

2.7 Omi/HtrA2與胰腺癌2012年，楊軍凱等［15］曾就Omi/ HtrA2在胰腺癌中的表達(dá)及其臨床意義做探討，發(fā)現(xiàn)Omi/ HtrA2在胰腺癌組織中的表達(dá)與腫瘤TNM分期、分化程度相關(guān)。在分化差和臨床晚期胰腺癌組織中Omi/ HtrA2表達(dá)減少，但在高分化腫瘤組織和早期肝癌組織中表達(dá)相反，提示了Omi/ HtrA2與胰腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能促使胰腺癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。Omi/HtrA2的減少或缺失是胰腺細(xì)胞發(fā)生發(fā)展、浸潤和轉(zhuǎn)移過程中重要因素。

2.8 Omi/HtrA2與前列腺癌2006年，胡曉勇等［16］已發(fā)現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞(PC-3M)細(xì)胞株中Omi/HtrA2高表達(dá)，其后，有學(xué)者在研究腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)對(duì)Omi/HtrA2不同表達(dá)水平PC-3M的促凋亡作用中，再次證實(shí)PC-3M細(xì)胞株中Omi/

HtrA2高表達(dá)，并且分析Omi/HtrA2可能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)凋亡刺激的敏感性。同時(shí)，由于Omi/HtrA2對(duì)TRAIL有正相協(xié)同效應(yīng)，兩者的抗腫瘤效應(yīng)可能會(huì)得以放大，這對(duì)今后指導(dǎo)治療前列腺癌中有重要意義。

2.9 Omi/HtrA2與食管癌2012年，王洪琰等［17］分析Omi/HtrA2的表達(dá)與腫瘤的病理分級(jí)、分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系，得出結(jié)論在腫瘤組織浸潤淺、高分化、臨床分期早和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌組織中有較高表達(dá)的Omi/HtrA2，但在腫瘤浸潤較深、低分化、臨床分期晚及存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌組織中有較低表達(dá)的Omi/HtrA2。這一結(jié)果提示了Omi/HtrA2可能通過阻礙腫瘤凋亡抑制因子，從而增加食管癌的凋亡，降低食管癌的轉(zhuǎn)移、浸潤，其表達(dá)的減少或缺失與食管癌進(jìn)一步發(fā)展關(guān)系密切。

2.10 Omi/HtrA2與口腔癌黑乃恒等［18］通過檢測(cè)Omi/HtrA2蛋白在口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Omi/HtrA2在口腔鱗癌組織、癌旁組織以及正常口腔黏膜組織中的表達(dá)有顯著差異，并呈現(xiàn)遞減趨勢(shì)，而且其表達(dá)與細(xì)胞分化程度有關(guān)，推測(cè)Omi/HtrA2可能對(duì)口腔黏膜異型增生起作用。這一結(jié)果與Omi/HtrA2在其他癌組織中的研究結(jié)論相似，進(jìn)一步提示Omi/ HrA2與病變的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。

3 Omi/HtrA2與抗腫瘤藥物研究

目前腫瘤治療的主要方法有:手術(shù)治療、化學(xué)藥物治療、放射治療以及生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療等。其中化療在白血病和中晚期腫瘤治療中具有不可替代的位置。近年來，人們發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅與細(xì)胞增殖有關(guān)，亦與細(xì)胞凋亡有關(guān)，而后者的作用更為重要?；瘜W(xué)藥物的研發(fā)者們也將研究熱點(diǎn)從阻止腫瘤細(xì)胞增生，發(fā)展到不同化療藥物發(fā)揮細(xì)胞毒作用引起腫瘤細(xì)胞凋亡的研究。

2005年，胡曉勇等［16］應(yīng)用siRNA沉默Omi/HtrA2基因后，發(fā)現(xiàn)PC-3細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性降低，并且提出Omi/HtrA2可能與化學(xué)藥物治療過程中出現(xiàn)藥物耐受有相關(guān)性。此后，有許多學(xué)者就Omi/HtrA2在化療藥物應(yīng)用的角色問題進(jìn)行了研究。

人們經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Omi/HtrA2不僅可以促使腫瘤細(xì)胞的凋亡，而且可以在提高腫瘤細(xì)胞對(duì)部分化療藥物的敏感性。Pruefer等［19］在研究中就發(fā)現(xiàn)順鉑可以通過刺激Omi/HtrA2的活動(dòng)從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生，而氟尿嘧啶并不存在這種能力。

此外，余丹等［20］在研究細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路中發(fā)現(xiàn)Omi/HtrA2在細(xì)胞促凋亡和抑凋亡的失衡偏向性上發(fā)揮了關(guān)鍵性作用，為Omi/HtrA2在靶向治療中的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

4　對(duì)Omi/HtrA2研究的展望及其意義

傳統(tǒng)的治療腫瘤的細(xì)胞毒療法(化療和放療)是針對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖失控所設(shè)計(jì)的，隨著對(duì)腫瘤形成機(jī)制的深入研究，人們逐漸認(rèn)識(shí)到化療的效果如何關(guān)鍵在于腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。有選擇地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)不影響周圍健康細(xì)胞從而減輕化療副作用的策略，是未來腫瘤治療研究的發(fā)展趨勢(shì)。如何在治療中增加特異性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制增殖已成為化療的新目標(biāo)和篩選抗癌新藥物的標(biāo)準(zhǔn)。Omi/HtrA2既能誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，又可以提高細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，因此推測(cè)通過干預(yù)Omi/HtrA2的表達(dá)可能成功地阻止腫瘤的發(fā)生發(fā)展。毫無疑問，這對(duì)于從細(xì)胞凋亡入手治療癌癥是一個(gè)很好的切入點(diǎn)，但對(duì)于如何將分子水平介入Omi/HtrA2誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，并協(xié)同其他促凋亡系統(tǒng)加強(qiáng)促凋亡效應(yīng)，甚至推廣至人體生物水平的應(yīng)用，還需要學(xué)者們的共同努力。

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