范致星，楊超君，楊 簡

(三峽大學(xué)心血管病研究所三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443003)

·綜 述·

PCSK9抑制劑Alirocumab降低LDL-C的研究新進(jìn)展

范致星，楊超君，楊 簡

(三峽大學(xué)心血管病研究所三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443003)

Alirocumab為一種抗PCSK9單克隆抗體，可通過抑制PCSK9，阻止LDL-R的降解，從而降低血液中LDL-C水平。在剛剛結(jié)束的2014美國心臟協(xié)會(huì)年會(huì)(AHA2014)期間公布了多項(xiàng)有關(guān)PCSK9抑制劑Alirocumab在降低LDL-C中的臨床研究(Ⅲ期臨床試驗(yàn))?，F(xiàn)結(jié)合相關(guān)臨床研究結(jié)果，對Alirocumab在降低LDL-C中的作用做一介紹。

PCSK9；抑制劑；Alirocumab；LDL-C

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是心血管疾病的一個(gè)重要誘因。通常情況下，機(jī)體膽固醇水平可通過維持健康的生活方式和習(xí)慣以及使用降脂藥物而安全有效地加以控制。然而，對于許多高膽固醇血癥患者，尤其是同時(shí)患有遺傳性疾病或合并癥的患者，盡管使用了高劑量他汀類藥物，仍無法使LDL-C達(dá)到目標(biāo)值。近年來，醫(yī)藥研究者發(fā)現(xiàn)了降低LDL-C的一個(gè)新靶標(biāo)-人前蛋白轉(zhuǎn)化枯草桿菌/絲氨酸蛋白酶9 (PCSK9)，它可通過與LDL-R結(jié)合，降解LDL-R從而升高血中LDL-C水平[1]。因此，阻斷PCSK9與LDL-R的結(jié)合，將成為血脂異常的一個(gè)新治療靶點(diǎn)。Alirocumab即為一種抗PCSK9單克隆抗體，可通過抑制PCSK9，阻止LDL-R的降解，從而降低血液中LDL-C水平[2-3]?，F(xiàn)結(jié)合AHA2014期間公布的有關(guān)PCSK9抑制劑Alirocumab降低LDL-C的相關(guān)臨床研究結(jié)果(Ⅲ期臨床試驗(yàn))，對Alirocumab在降低LDL-C中的作用做一介紹。

1 PCSK9基因概述

2003年，研究人員在一法國家族中發(fā)現(xiàn)了除LDLR和APOB之外第三個(gè)與常染色體顯性家族性高膽固醇血癥有關(guān)的基因——PCSK9基因[4]。PCSK9 cDNA的大小為3 617 bp，為編碼692個(gè)氨基酸組成的PCSK9蛋白。PCSK9基因的功能獲得性突變可導(dǎo)致常染色體顯性的家族性高膽固醇血癥，使得LDL受體水平下降，從而導(dǎo)致LDL-C水平的升高。常染色體顯性的家族性高膽固醇血癥與早發(fā)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)[5]。但當(dāng)PCSK9基因喪失突變功能可出現(xiàn)低水平的血漿LDL-C和apoB。多項(xiàng)大型流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9基因的突變功能喪失可使非裔美國人的LDL-C下降37 mg/dl(100 mg/dl= 2.6 mmol/L)，并且可使冠心病的發(fā)生率下降88%；而在白人中，LDL-C則下降了21 mg/dl，冠心病發(fā)生率下降了47%。這些研究結(jié)果也得到了其他隊(duì)列研究的驗(yàn)證，如哥本哈根心臟研究發(fā)現(xiàn)PCSK9的功能喪失可使LDL-C下降11%～15%，使冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)下降60%～64%。在另一項(xiàng)對津巴布韋黑人女性的研究中，PCSK9基因突變頻率為3.7%，LDL-C的降幅為27%[6]。綜上，PCSK9基因突變有著廣泛的臨床效應(yīng)，抑制PCSK9基因在調(diào)節(jié)血漿LDL-C水平、降低冠心病發(fā)生率方面起到了重要的作用。

2 PCSK9基因的單克隆抗體——Alirocumab

研究的最多且在臨床上較先進(jìn)的PCSK9抑制劑為單克隆抗體(mAbs)[3]。Chan[7]及同事于2009年首次發(fā)現(xiàn)了中和抗PCSK9單克隆抗體，他們發(fā)現(xiàn)人類單克隆抗體中的mAb1可以和PCSk9中與LDL受體相互作用部位的臨近區(qū)域結(jié)合，從而在體外阻止PCSK9與LDL受體的相互作用。在對小鼠和非人類靈長動(dòng)物的體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)，mAb1可增加肝臟LDL受體的表達(dá)并可使LDL-C降低約30%[6]。mAb1同樣可降低表達(dá)人類PCSK9小鼠的LDL-C水平，提示這種抗體或許可以有效地降低人類的LDL-C水平[8]。其他相似的抗體也正在進(jìn)一步研發(fā)，并在猴子中單獨(dú)治療或與他汀聯(lián)合治療。這些研究的結(jié)果與Chan及其同事[7]的研究結(jié)果類似，發(fā)現(xiàn)抗PCSK9抗體可明顯增加PCSK9在血漿中的抗體結(jié)合水平，并且可使LDL-C水平明顯下降20%～50%。PCSK9單克隆抗體聯(lián)合他汀類藥物比單一治療更有效地降低LDL-C[6]。Alirocumab為一種抗PCSK9單克隆抗體，可通過抑制PCSK9阻止LDL-R的降解，從而降低血液中LDL-C水平[2-3]。現(xiàn)結(jié)合AHA2014期間公布的有關(guān)PCSK9抑制劑Alirocumab降低LDL-C的相關(guān)臨床研究結(jié)果(Ⅲ期臨床試驗(yàn))，對Alirocumab在降低LDL-C中的作用做一介紹。

2.1 Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果 臨床前研究顯示Alirocumab可阻斷PCSK9的作用從而增加肝臟中LDL受體量。Ⅰ期臨床研究顯示，無論是單一療法還是與他汀藥聯(lián)用，Alirocumab均能降低健康志愿者和高膽固醇患者的LDL-C水平[3]。Ⅱ期臨床研究證實(shí)Alirocumab對難控性LDL-C患者的作用效果與阿托伐他汀相似[9]。Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)取得了積極結(jié)果，這些結(jié)果一方面表明：PSCK對LDL-C水平有潛在效應(yīng)，LDL受體降解或?yàn)槠浜诵臋C(jī)制，PCSK9抑制或可成為調(diào)脂治療的潛在靶點(diǎn)，尤其是強(qiáng)化他汀治療后LDL-C水平未達(dá)標(biāo)的高?；颊撸涣硪环矫?，為后續(xù)順利開展更為廣泛的Ⅲ期臨床試驗(yàn)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

2.2 ODYSSEY MONO項(xiàng)目(Ⅲ期臨床的試驗(yàn)) ODYSSEY MONO項(xiàng)目[10-13](Ⅲ期臨床試驗(yàn))包括多項(xiàng)試驗(yàn)，預(yù)計(jì)納入23 000名受試者。首個(gè)AlirocumabⅢ期臨床試驗(yàn)中，將103例原發(fā)性高膽固醇血癥伴中度心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者隨機(jī)分為兩組，Alirocumab組(起始劑量75 mg/2周，若有可能則增加至150 mg/2周)和Zetia組(依澤替米貝，10 mg)，治療24周。Alirocumab由患者使用1 ml自動(dòng)注射劑自行皮下注射。如果治療8周時(shí)患者LDL-C仍高于70 mg/dl，則Alirocumab劑量加倍。結(jié)果顯示，Alirocumab和Zetia分別使LDL-C降低了 47.2%和 15.6%(P＜0.000 1)，而不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為69.2%和78.4%。常見的不良反應(yīng)是多種感染(42.3%：39.2%)，包括上呼吸道感染、流感等。兩組肌肉相關(guān)的副作用發(fā)生幾率相似，分別為3.8%和3.9%。這一結(jié)果表明，與Zetia相比，Alirocumab可以在不增加副總用的基礎(chǔ)上，更顯著的降低LDL-C水平。

2.3 ODYSSEY替代試驗(yàn) 2014年11月17日在AHA2014年會(huì)上公布的顯示，ODYSSEY替代試驗(yàn)顯示[10]，對于不能耐受他汀類藥物治療的高LDL-C患者，24周時(shí)Alirocumab降低LDL-C的效果優(yōu)于Zetia。此外，對于這些患者，Alirocumab的耐受性同樣也優(yōu)于阿托伐他汀。ODYSSEY替代研究納入了314例患者，隨機(jī)分為三組，分別給予：皮下注射Alirocumab 75 mg或150 mg每2周一次+口服安慰劑，口服依折麥布10 mg/d+皮下注射安慰劑，口服阿托伐他汀20 mg/d+皮下注射安慰劑。所有患者均因?yàn)榧∪獍Y狀不能耐受他汀類藥物治療，基線LDL-C水平≥70 mg/dl(心血管風(fēng)險(xiǎn)極高危)或≥100 mg/dl(心血管風(fēng)險(xiǎn)中、高危)。主要重點(diǎn)為24周時(shí)意向治療分析LDL-C的變化百分比。關(guān)鍵次要終點(diǎn)為24周治療人群LDL-C的變化百分比。結(jié)果顯示：設(shè)定極高?；颊叩腖DL-C目標(biāo)為＜70 mg/dl，中、高?；颊叩哪繕?biāo)為＜100 mg/dl。Alirocumab組患者達(dá)標(biāo)率為42%，Zetia組為4%；中、高?；颊咧?，Alirocumab組患者達(dá)標(biāo)率為61%，Zetia組為10%(兩者P＜0.000 1)。與Alirocumab組患者相比，阿托伐他汀組患者發(fā)生骨骼肌不良事件的幾率更高(HR=1.63，95%CI 1.01～2.62)。但所有組中不良事件的發(fā)生率均比較高，治療藥物中止。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，所有患者均進(jìn)入3年開放標(biāo)簽的試驗(yàn)(接受Alirocumab治療，只有2.8%的患者需停止Alirocumab治療)。在不能耐受他汀類藥物的患者中，97%可以耐受Alirocumab。這表明，患者對于Alirocumab的耐受性更優(yōu)于阿托伐他汀。本研究傳遞了非常好的消息，對于不能耐受他汀的患者，Alirocumab可以是一個(gè)非常不錯(cuò)的選擇。

2.4 ODYSSEY HIGH FH試驗(yàn) ODYSSEY HIGH FH試驗(yàn)[10]是一項(xiàng)多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期試驗(yàn)，該研究比較了Alirocumab和安慰劑相比降低LDL-C的有效性和安全性，研究對象是嚴(yán)重雜合子家族性高膽固醇血癥(heFH)患者和盡管給予最大耐受劑量他汀±其他降脂藥物治療基線LDL-C水平仍然很高的患者(n=107)，LDL-C≥160 mg/dl。按照2:1比例隨機(jī)分配到Alirocumab組(150 mg，2周一次，n=72)和安慰劑組(n=35)?？傮w上，治療24周時(shí)與安慰劑相比Alirocumab能夠顯著降低LDL-C水平，且耐受性良好-兩組治療誘發(fā)不良事件(TEAEs)相當(dāng)。

2.5 ODYSSEY LONG TERM試驗(yàn) ODYSSEY LONG TERM試驗(yàn)[11]是關(guān)于PCSK9抑制劑的最大的雙盲研究，用于觀察Alirocumab用于心血管病高危者的長期安全性、耐受性和有效性。納入心血管病高危者2 341例，按2：1比例隨機(jī)分配到Alirocumab組和安慰劑組。Alirocumab組給予最大耐受劑量的他汀和/或其他降脂藥物+Alirocumab(150 mg，每2周一次)，安慰劑組給予最大耐受劑量的他汀和/或其他降脂藥物+安慰劑注射(1 ml，每2周一次)。與安慰劑相比，24周時(shí)Alirocumab能夠顯著地降低LDL-C水平，Ali-rocumab組中79%的患者LDL-C水平達(dá)到＜70 mg/dl。兩組TEAEs發(fā)生率相當(dāng)。

2.6 ODYSSEY OPTIONSⅠ和Ⅱ研究 ODYSSEY OPTIONSⅠ和Ⅰ研究[12]關(guān)注Alirocumab聯(lián)合阿托伐他汀20 mg或瑞舒伐他汀40 mg的有效性和安全性，對照組為Alirocumab聯(lián)合Zetia、雙倍劑量的他汀或阿托伐他汀40 mg改為瑞舒伐他汀治療40 mg。受試者為LDL-C水平未達(dá)到70 mg/dl或100 mg/dl的心血管高危者。研究顯示，在阿托伐他汀(20 mg或40 mg)或瑞舒伐他汀(10 mg)的基礎(chǔ)上加用Alirocumab治療24周與其他組相比能夠更顯著地降低LDL-C水平。60%的患者在24周時(shí)LDL-C水平＜70 mg/dl，超過79%的患者不需要把Alirocumab的劑量增加到150 mg。不同組間安全性和耐受性相當(dāng)。

2.7 ODYSSEY COMBO I研究 ODYSSEY COMBO I研究[13]探討了Alirocumab用于最大耐受劑量他汀能夠有效控制高膽固醇血癥的心血管高?；颊叩寞熜Ш桶踩浴Ｅc其他ODYSSEY研究相似，Alirocumab能夠顯著降低24周時(shí)的LDL-C水平(Alirocumab組：48%，安慰劑組2%；P＜0.0001)，效果能維持至52周。研究者指出，Alirocumab靶向治療使得83%的患者不需要在12周時(shí)將劑量增加至150mg，絕大多數(shù)患者在24周時(shí)LDL-C水平降低到＜70 mg/dl。研究顯示，Alirocumab 75 mg/150 mg Q2周的安全性和有效性良好。

3 PCSK9抑制劑-Alirocumab的副作用

在Alirocumab的II期試驗(yàn)中[9]未發(fā)現(xiàn)藥物與安慰劑的不良反應(yīng)發(fā)生率有明顯區(qū)別。接受藥物治療的患者未發(fā)現(xiàn)與積極治療相關(guān)的嚴(yán)重或致命不良反應(yīng)。積極治療組最常見的副作用為注射部位的相關(guān)反應(yīng)，如疼痛或局部皮疹(2%～9%)、上呼吸道感染(6%～10%)、鼻咽炎(4%～15%)及輕度的胃腸道并發(fā)癥如腹瀉(4%)或惡心(4～6%)。Alirocumab的ODYSSEY MONO試驗(yàn)顯示[10-13]，注射部位反應(yīng)少見(＜4%)，各組間肌肉相關(guān)癥狀的發(fā)生率相似(Alirocumab 3.8%vs依擇麥布3.9%)，骨骼肌不良事件發(fā)生率雖然低，但這類副作用并沒有完全杜絕。

4 結(jié)語

他汀作為降脂治療的基石具有不可替代的地位。然而臨床實(shí)踐及多項(xiàng)研究表明，經(jīng)過他汀進(jìn)行強(qiáng)化降LDL-C治療后，仍有超過1/4高?；颊週DL-C未能達(dá)標(biāo)。他汀之外，還有何種選擇？研究表明，PSCK對LDL-C水平有潛在效應(yīng)，LDL受體降解或?yàn)槠浜诵臋C(jī)制。PCSK9抑制或可成為調(diào)脂治療的潛在靶點(diǎn)，尤其是強(qiáng)化他汀治療后LDL-C水平未達(dá)標(biāo)的高危患者。PCSK9抑制劑提供了一種新的治療模式，來對抗LDL，被視為自他汀類藥物(如Lipitor和Zocor)之后在對抗心臟疾病中所取得的最大進(jìn)步。但我們同時(shí)還需認(rèn)識(shí)到，雖然最近的公布的臨床研究結(jié)果證明Alirocumab安全性和有效性良好，其同樣會(huì)產(chǎn)生一定的副作用(如骨骼肌不良事件)，因而，在其運(yùn)用到臨床之前還需要更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證、觀察。

[1]耿 慧,劉梅林.血脂領(lǐng)域的新進(jìn)展[J].臨床心血管病雜志,2014, 30(2):95-98.

[2]余 凌,許如意,楊 曄,等.調(diào)脂新藥前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑的研究進(jìn)展[J].中華老年心腦血管病雜志,2014,16(5): 547-549.

[3]Stein EA,Mellis S,Yancopoulos GD,et al.Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol[J].N Engl J Med,2012, 366(12):1108-1118.

[4]Abifadel M,Varret M,Rabès JP,et al.Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia[J].Nat Genet,2003,34 (2):154-156.

[5]Horton JD,Cohen JC,Hobbs HH.Molecular biology of PCSK9:its role in LDL metabolism[J].Trends Biochem Sci,2007,32(2): 71-77.

[6]Dadu RT,Ballantyne CM.Lipid lowering with PCSK9 inhibitors [J].Nat Rev Cardiol,2014,11(10):563-575.

[7]Chan JC,Piper DE,Cao Q,et al.A proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates[J].Proc Natl Acad Sci USA,2009, 106(24):9820-9825.

[8]Ni YG,Di Marco S,Condra JH,et al.A PCSK9-binding antibody that structurally mimics the EGF(A)domain of LDL-receptor reduces LDL cholesterol in vivo[J].J Lipid Res,2011,52(1):78-86.

[9]Stein EA,Gipe D,Bergeron J,et al.Effect of a monoclonal antibody to PCSK9,REGN727/SAR236553,to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy:a phase 2 randomised controlled trial[J].Lancet,2012,380 (9836):29-36.

[10]Schwartz GG,Bessac L,Berdan LG,et al.Effect of alirocumab,a monoclonal antibody to PCSK9,on long-term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes:Rationale and design of the ODYSSEY Outcomes trial[J].Am Heart J,2014,168(5): 682-689.

[11]Kastelein JJ,Robinson JG,Farnier M,et al.Efficacy and safety of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia not adequately controlled with current lipid-lowering therapy: design and rationale of the ODYSSEY FH studies[J].Cardiovasc Drugs Ther,2014,28(3):281-289.

[12]Robinson JG,Colhoun HM,Bays HE,et al.Efficacy and safety of alirocumab as add-on therapy in high-cardiovascular-risk patients with hypercholesterolemia not adequately controlled with atorvastatin(20 or 40 mg)or rosuvastatin(10 or 20 mg):design and rationale of the ODYSSEY OPTIONS Studies[J].Clin Cardiol,2014,37 (10):597-604.

[13]Colhoun HM,Robinson JG,Farnier M,et al.Efficacy and safety of alirocumab,a fully human PCSK9 monoclonal antibody,in high cardiovascular risk patients with poorly controlled hypercholesterolemia on maximally tolerated doses of statins:rationale and design of the ODYSSEY COMBOⅠandⅡtrials[J].BMC Cardiovasc Disord,2014,14:121.

Research advances of Alirocumab in inhibiting PCSK9 to lower LDL-C.

FAN Zhi-xing,YANG Chao-jun,YANG Jian.
Department of Cardiology,the First College of Clinical Medical Sciences,China Three Gorges University,Yichang 443003,Hubei,CHINA

Alirocumab,as an anti-PCSK9 monoclonal antibody,could inhibit PCSK9 and prevent LDL-R degradation so as to lower blood LDL-C levels.During the AHA2014,a number of clinical studies(PhaseⅢclinical trials)about the PCSK9 inhibitor Alirocumab in reducing LDL-C have been announced.And the article here tends to review the results of these clinical studies onAlirocumab in reducing LDL-C.

PCSK9;Inhibitor;Alirocumab;LDL-C

R589.2

A

1003—6350（2015）15—2262—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.15.0815

2014-12-10)

國家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81170133、81200088、81470387)；湖北省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才項(xiàng)目；三峽大學(xué)碩士學(xué)位論文培代基金項(xiàng)目(編號(hào)：2015PY052)

楊 簡。E-mail：yichangyangjian@163.com