林夢(mèng)娟，余保平

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢430060

據(jù)統(tǒng)計(jì)，15% ～19%的潰瘍性結(jié)腸炎患者在疾病進(jìn)展過程中要經(jīng)歷至少一次疾病嚴(yán)重發(fā)作的階段，從而處于疾病的活動(dòng)期，而發(fā)展為急性重度潰瘍性結(jié)腸炎，此階段被列為臨床急癥，常需要住院治療［1］。臨床實(shí)踐中常用的快速判斷急性重度潰瘍性結(jié)腸炎的標(biāo)準(zhǔn)為Truelove and Witts 標(biāo)準(zhǔn):每天解≥6 次黏液膿血便，同時(shí)下列關(guān)于全身中毒癥狀跡象的指標(biāo)至少包括一項(xiàng):體溫＞37.8 ℃，心率＞90 bpm，血紅蛋白＜105 g/L 和血沉＞30 mm/h［2］。然而此標(biāo)準(zhǔn)也存在不足，有些患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)較為嚴(yán)重，但其臨床表現(xiàn)卻不滿足以上重度潰瘍性結(jié)腸炎的Truelove and Witts 標(biāo)準(zhǔn)，此類患者應(yīng)當(dāng)被視為重度潰瘍性結(jié)腸炎。

急性重度潰瘍性結(jié)腸炎的病死率有所下降。最初，因靜脈使用糖皮質(zhì)激素及早期進(jìn)行手術(shù)治療的策略使重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的病死率從20 世紀(jì)50 年代的31% ～61%下降到20 世紀(jì)60 年代的5% ～9%。最近，由于各種新的、有效的治療方案的實(shí)施，大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)的急性重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的病死率都不到3%［3］。2008 年英國(guó)炎癥性腸病學(xué)會(huì)的研究顯示，急性重度潰瘍性結(jié)腸炎的病死率是2.9%，在一些治療經(jīng)驗(yàn)比較豐富的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，該病的死亡率可以降到1%以下［4］。

急性重度潰瘍性結(jié)腸炎的首選治療方案仍是靜脈使用糖皮質(zhì)激素類藥物，然而，只有約60%的患者對(duì)此方案有效，可以誘導(dǎo)緩解［5］。對(duì)激素治療無效的患者，下一步可以采用補(bǔ)救治療方案或選擇手術(shù)治療，它的治療需要胃腸病學(xué)內(nèi)科醫(yī)師和外科醫(yī)師的緊密配合［6］。目前，手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇仍然是臨床醫(yī)師面臨的難題。對(duì)于急性重度潰瘍性結(jié)腸炎，需要手術(shù)治療的預(yù)測(cè)因素包括:臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)及影像學(xué)特征［7］。二線藥物治療方案如果無效，不僅給患者帶來潛在的藥物副作用的影響還會(huì)延遲手術(shù)，從而錯(cuò)過較好的手術(shù)時(shí)機(jī)［8］。關(guān)于潰瘍性結(jié)腸炎的診斷和治療的歐洲共識(shí)建議，如果補(bǔ)救治療方案在4 ～7 d 內(nèi)沒有使疾病得到改善，那么下一步就需要手術(shù)治療［7］。美國(guó)最近的一項(xiàng)隊(duì)列研究證實(shí)，重度潰瘍性結(jié)腸炎患者在入院6 d 或11 d 后進(jìn)行手術(shù)治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)與入院3 d 后進(jìn)行手術(shù)治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)相比明顯增加［9］。Randall等［10］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)選擇手術(shù)治療的患者，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥患者比未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥患者在進(jìn)行手術(shù)治療前使用藥物治療的時(shí)間長(zhǎng)(分別為平均8 d 和5 d，P=0.036)。以上兩項(xiàng)研究均證明，藥物治療無效的急性重度潰瘍性結(jié)腸炎患者，如果延期手術(shù)將會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。因此，理論上來說，藥物治療無效的患者應(yīng)當(dāng)盡早選擇手術(shù)治療。目前，重度潰瘍性結(jié)腸炎患者有較高的手術(shù)率，達(dá)38% ～47%，影響全結(jié)腸的患者，3 個(gè)月內(nèi)手術(shù)率可達(dá)60%［11］。

補(bǔ)救治療方案的有效性及手術(shù)治療較高的并發(fā)癥發(fā)生率導(dǎo)致環(huán)孢素和英夫利昔的使用越來越普遍［12］。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，如環(huán)孢素和他克莫司，能選擇性抑制T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的IL-2 的產(chǎn)生;腫瘤壞死因子抗體，如英夫利昔，能阻斷TNF-α 的產(chǎn)生，兩者均是拯救腸道有效的補(bǔ)救治療方案。補(bǔ)救治療方案時(shí)機(jī)的選擇同樣是臨床醫(yī)師面臨的難題。大部分研究認(rèn)為，重度潰瘍性結(jié)腸炎的患者需要靜脈使用糖皮質(zhì)激素類藥物3 ～7 d，如果治療失敗，此時(shí)需要采用補(bǔ)救治療方案以誘導(dǎo)疾病緩解［13］。關(guān)于潰瘍性結(jié)腸炎診斷和治療的歐洲共識(shí)認(rèn)為，評(píng)估靜脈使用糖皮質(zhì)激素療效的最佳時(shí)間是治療開始后的第3 天，其建議，激素抵抗型潰瘍性結(jié)腸炎的補(bǔ)救治療方案(環(huán)孢素、他克莫司或英夫利昔)需要盡早實(shí)施(激素治療開始后的第3 天)，不能延遲決策，因?yàn)榧に刂委煙o效的患者，如果延遲實(shí)施補(bǔ)救治療方案將嚴(yán)重影響疾病的預(yù)后［7］。

1 環(huán)孢素

環(huán)孢素是通過鈣調(diào)磷酸酶依賴性途徑選擇性抑制T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的IL-2 的產(chǎn)生。此外，它還可以下調(diào)其他炎癥性細(xì)胞因子的合成［14］。其是治療激素抵抗型重度潰瘍性結(jié)腸炎的有效補(bǔ)救治療方案。

1.1 給藥途徑 在急性激素抵抗型重度潰瘍性結(jié)腸炎的治療中，靜脈使用環(huán)孢素可以誘導(dǎo)疾病緩解，口服環(huán)孢素可以作為過渡到硫嘌呤類藥物(硫唑嘌呤、6-巰基嘧啶等)的橋梁［12］。大部分臨床醫(yī)師認(rèn)為對(duì)于激素抵抗型重度潰瘍性結(jié)腸炎最有效的給藥途徑是靜脈滴注，但是靜脈滴注的毒副作用相對(duì)于其他給藥途徑明顯增加，這一點(diǎn)限制了環(huán)孢素的使用［15］。

1.2 使用劑型 環(huán)孢素通過口服微乳劑較靜脈使用有更好的短期臨床療效，且其副作用發(fā)生率更低。Actis 等［16］的研究顯示，口服微乳劑組(5 mg·kg-1·d-1)和靜脈使用環(huán)孢素組(2 mg·kg-1·d-1)分別有100%和65%的患者獲得了較好的短期臨床療效(P =0.011)。靜脈使用環(huán)孢素組的患者中有17%的患者出現(xiàn)了較嚴(yán)重的藥物副作用(包括1 例死亡病例)，而在口服微乳劑組未觀察到明顯的藥物副作用。但是目前口服微乳劑還未得到廣泛的臨床應(yīng)用。

1.3 使用劑量 大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)常用的環(huán)孢素起始劑量為4 mg·kg-1·d-1，然而一些研究證實(shí)2 mg·kg-1·d-1的使用劑量時(shí)療效與4 mg·kg-1·d-1相似［5］。Van Assche 等［5］的研究顯示，4 mg/kg 組和2 mg/kg 組的8 d 反應(yīng)率分別為84.2%(32/38)、85.7%(32/35)，短期手術(shù)率分別為13.1%和8.6%。該研究證明高劑量與低劑量組環(huán)孢素在治療急性重度潰瘍性結(jié)腸炎時(shí)，其短期臨床療效及副作用方面無明顯差異。

1.4 環(huán)孢素的過渡作用 環(huán)孢素的主要作用是過渡到硫嘌呤類藥物。由于靜脈使用環(huán)孢素的副作用較多且再次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高［17-18］，所以其不宜用于維持緩解治療，應(yīng)當(dāng)同時(shí)使用硫嘌呤類藥物以維持疾病緩解。另有研究［12］建議應(yīng)當(dāng)逐步過渡到硫嘌呤類藥物，即疾病獲得緩解后，環(huán)孢素應(yīng)從靜脈使用改為口服，并將1 次/d的劑量調(diào)整到2 次/d，并逐步過渡到口服硫嘌呤類藥物維持緩解。誘導(dǎo)緩解之后，應(yīng)當(dāng)口服3 ～6 個(gè)月的環(huán)孢素治療，它的主要作用是過度到硫嘌呤類藥物［2］。據(jù)研究［17］報(bào)道，當(dāng)環(huán)孢素使疾病緩解后，用硫唑嘌呤維持緩解時(shí)，在隨訪1 年之后仍有30% ～50%的患者維持臨床緩解期。

1.5 禁忌證 環(huán)孢素的相對(duì)和絕對(duì)禁忌證較少。血清膽固醇和鎂濃度較低的患者使用環(huán)孢素可增加其神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生，如癲癇發(fā)作。因此，應(yīng)用環(huán)孢素之前，需要測(cè)定血清膽固醇及血鎂的濃度［12］。其濃度較低者不宜使用。高血壓患者也不宜使用環(huán)孢素，因該藥可升高患者血壓。

1.6 短期療效 研究結(jié)果顯示，靜脈使用環(huán)孢素可以使80% 的重度潰瘍性結(jié)腸炎患者在短期內(nèi)獲得緩解［19］。Lichtiger 等［18］的臨床隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)顯示環(huán)孢素組和對(duì)照組7 d 有效率分別為82%(9/11)、0(0/9)，且對(duì)照組患者在接受環(huán)孢素治療后均獲得了臨床緩解。D'Haens等［19］的研究顯示，治療8 d 后，環(huán)孢素組(4 mg·kg-1·d-1)的患者中有64%(9/14)的患者對(duì)治療有效，隨訪12 個(gè)月時(shí)，對(duì)環(huán)孢素治療有效的患者中，78%(7/9)仍處于疾病的緩解期。以上試驗(yàn)均證實(shí)，環(huán)孢素是一個(gè)快速、有效的補(bǔ)救治療措施，然而樣本量較少，其結(jié)論的可靠性有限。

1.7 長(zhǎng)期療效 大部分研究［20］認(rèn)為，環(huán)孢素的短期有效率較高，達(dá)70% ～80%，但其長(zhǎng)期復(fù)發(fā)率較高，在治療后的3 ～7 年內(nèi)其手術(shù)率達(dá)50%。在兩個(gè)臨床試驗(yàn)中，接受治療7 年后，76 例患者中58%的患者［21］及142 例患者中88%的患者［22］均接受了手術(shù)治療。因此，環(huán)孢素的長(zhǎng)期療效令人堪憂。

1.8 副作用 環(huán)孢素在治療急性重度潰瘍性結(jié)腸炎時(shí)具有較好的中短期療效，然而其副作用也需警惕，很多研究［23］認(rèn)為其副作用的發(fā)生率跟藥物的使用劑量有明顯相關(guān)性，呈劑量-反應(yīng)關(guān)系。接受環(huán)孢素治療的患者中約72.2%會(huì)出現(xiàn)輕重不等的副作用，主要包括:高血壓(15. 2%)、肌肉震顫(13. 8%)、多毛癥(9.7%)、腎臟或肝臟毒性(8.3%)、肌肉酸痛和肌肉痙攣(11.1%和4.2%)及四肢麻木(5.5%)。47.2%和19.4%的患者血清膽固醇和三酰甘油水平可有升高［12］。部分患者無法耐受其副作用而停藥，導(dǎo)致停藥最常見的藥物副作用是肌肉震顫和高血壓，其次是消化系統(tǒng)及皮膚的副作用［24］。瑞典及大部分丹麥的醫(yī)療機(jī)構(gòu)都不把環(huán)孢素作為激素抵抗型重度潰瘍性結(jié)腸炎的補(bǔ)救治療方案，因?yàn)樗麄冋J(rèn)為其帶來的副作用遠(yuǎn)大于手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)［13］。

1.9 預(yù)測(cè)因子 目前還沒有公認(rèn)的有效的預(yù)測(cè)環(huán)孢素療效的預(yù)測(cè)因子。Saito 等［25］研究篩選出4 個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，分別為住院時(shí)的年齡(AGE)、第3 天總蛋白和第1 天總蛋白的差值(ΔTP)、第1 天的血小板計(jì)數(shù)(PLA)和第3 天時(shí)的Lichtiger(LIC)評(píng)分。該研究形成的預(yù)測(cè)公式為:(8.5 -0.16 ×AGE +0.21 ×PLA -0.61 ×LIC+2.39ΔTP ＜0)預(yù)測(cè)大腸切除率的準(zhǔn)確度為88.5%。前兩個(gè)預(yù)測(cè)因子已經(jīng)得到了其他試驗(yàn)的證實(shí)［26］。

2 英夫利昔

英夫利昔能阻斷TNF-α 的產(chǎn)生，從而阻斷炎癥進(jìn)展。英夫利昔是目前唯一經(jīng)批準(zhǔn)治療成人活動(dòng)期且對(duì)傳統(tǒng)治療方案無效的中重度潰瘍性結(jié)腸炎的腫瘤壞死因子抗體類藥物，它能快速控制癥狀、誘導(dǎo)并維持無激素緩解期、有效促進(jìn)腸道黏膜愈合且可以減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。雖然人們對(duì)應(yīng)用英夫利昔的態(tài)度不是那么積極，但是很多研究均已經(jīng)證實(shí)，對(duì)于中重度潰瘍性結(jié)腸炎越早應(yīng)用該藥，其療效就越好［27］。

2.1 使用方法 英夫利昔只能靜脈注射，研究證實(shí)多次注射較單次注射效果更好，Kohn 等［28］的研究證明了這一點(diǎn)，其研究顯示，2 個(gè)月內(nèi)，一次注射組早期的手術(shù)率(9/26)比兩次或多次注射組高(3/57，OR =9.53，P=0.001)。目前公認(rèn)的有效的治療方案為于0、2、6 周分別注射一次，以后每8 周注射一次。

2.2 短期療效 多數(shù)研究［13］認(rèn)為，英夫利昔是安全的、有效的治療重度潰瘍性結(jié)腸炎的方案。Chey［29］的研究結(jié)果顯示88%(14/16)的患者在接受英夫利昔治療后獲得了臨床癥狀的緩解、內(nèi)鏡下及組織學(xué)的改善。J?rnerot 等［30］的研究顯示，英夫利昔組在3 個(gè)月時(shí)的手術(shù)率明顯低于安慰劑組，分別為7/24 和14/21(OR=4.9，95% CI:1.4 ～17，P =0.017)。Ferrante 等［31］的研究顯示41%和24%的患者獲得了早期的臨床完全緩解和部分緩解，該研究認(rèn)為pANCA-/ASCA 血清型和年齡因素是預(yù)測(cè)英夫利昔治療是否有效的預(yù)測(cè)因素。Rutgeerts 等［32］進(jìn)行的大樣本隨機(jī)、對(duì)照雙盲試驗(yàn)，738 例患者被隨機(jī)分配到ACT 1(active ulcerative colitis trials 1)和ACT 2(active ulcerative colitis trials 2)兩組，結(jié)果顯示，中重度潰瘍性結(jié)腸炎在接受英夫利昔治療后在第8 周、30 周、54 周均能獲得比對(duì)照組更高的臨床緩解率，且英夫利昔能減少患者的住院次數(shù)和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。Lees 等［33］在蘇格蘭地區(qū)進(jìn)行的RCT 研究也證實(shí)了這一結(jié)論，該研究顯示，在平均隨訪203 d 時(shí)有66%(26/39)的患者因使用該藥物而避免了手術(shù)治療。該項(xiàng)研究通過單因素和多因素分析認(rèn)為低白蛋白血癥是一個(gè)有效的手術(shù)治療的預(yù)測(cè)因素。在靜脈使用糖皮質(zhì)激素3 d 時(shí)，血清白蛋白＜34 g/L 的患者有50%(9/18)進(jìn)行了手術(shù)治療，而血清白蛋白≥34 g/L的患者有7.7%(1/13)進(jìn)行了手術(shù)治療(OR =12.0，95% CI:1.28 ～112.7，P =0.02)。然而，Probert 等［34］進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示英夫利昔對(duì)43 例激素抵抗型重度潰瘍性結(jié)腸炎患者沒有表現(xiàn)出明顯的臨床療效。

2.3 長(zhǎng)期療效 關(guān)于英夫利昔的遠(yuǎn)期療效及副作用的文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)較少。為了研究英夫利昔的遠(yuǎn)期療效，Gustavsson 等［35］在瑞士和丹麥進(jìn)行了一個(gè)長(zhǎng)達(dá)3年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示:3 個(gè)月時(shí)，英夫利昔組和對(duì)照組的手術(shù)率分別為29% (7/24)和67% (14/21);3 年后，其手術(shù)率分別為50% (12/24)和76%(16/21)(P =0.012);3 個(gè)月時(shí)內(nèi)鏡下表現(xiàn)緩解的患者和未緩解的患者在以后隨訪期間的手術(shù)率分別為0(0/8)和50%(7/14)(P =0.02)。Gustavsson 等［35］認(rèn)為英夫利昔作為激素抵抗型重度潰瘍性結(jié)腸炎的補(bǔ)救治療方案的療效可以維持3 年之久，然而其主要的治療效果還是體現(xiàn)在前3 個(gè)月，3 個(gè)月后兩組手術(shù)率基本一致，3 個(gè)月時(shí)的黏膜愈合情況影響了之后的手術(shù)率。Kohn 等［28］的研究顯示，在平均隨訪了23 個(gè)月內(nèi)，70 例患者中58 例(82.9%)未進(jìn)行手術(shù)治療，42例患者能夠通過使用免疫抑制劑來維持疾病緩解。其再次證實(shí)了英夫利昔可以維持疾病長(zhǎng)期緩解。然而一個(gè)在牛津進(jìn)行的涉及30 例患者的回顧性研究顯示:平均隨訪13 個(gè)月后，53%的患者需要進(jìn)行手術(shù)治療，只有17%的患者獲得了無激素的疾病緩解［29］。

2.4 副作用 常見的副作用是:輸液反應(yīng)、機(jī)會(huì)感染、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、發(fā)病率較低的淋巴瘤和惡性黑色素瘤，以上均會(huì)限制其使用［12］。

2.5 預(yù)測(cè)因子 截止目前，還沒有公認(rèn)的有效的預(yù)測(cè)英夫利昔療效的預(yù)測(cè)因子。Jürgens 等［36］的研究顯示，英夫利昔治療前高的CAI 指標(biāo)、ANCA 抗體陰性及IL23R 基因陽性是患者能對(duì)英夫利昔作出早期反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素。環(huán)孢素和英夫利昔均是治療急性重度潰瘍性結(jié)腸炎的有效補(bǔ)救措施。目前臨床醫(yī)師的困惑是:(1)對(duì)于重度潰瘍性結(jié)腸炎患者靜脈使用激素治療失敗后，應(yīng)選擇環(huán)孢素還是選擇英夫利昔作為補(bǔ)救治療的方案;(2)其中一個(gè)藥物治療失敗后是否可以嘗試使用另外一個(gè)藥物。

3 環(huán)孢素和英夫利昔的比較

大部分研究認(rèn)為英夫利昔的療效優(yōu)于環(huán)孢素。Croft 等［37］的研究顯示，出院時(shí)環(huán)孢素組和英夫利昔組未進(jìn)行手術(shù)治療的患者的比例分別為56%(24/43)和84%(32/38)(P =0. 006)，3 個(gè)月時(shí)分別為53%(23/43)和76%(28/37)(P=0.04)，12 個(gè)月時(shí)分別為42%(18/43)和65%(24/37)(P =0.04)。這些數(shù)據(jù)顯示，英夫利昔比環(huán)孢素更能降低患者的中短期手術(shù)率。Mocciaro 等［38］的研究顯示:3 個(gè)月時(shí)環(huán)孢素組(35例)和英夫利昔組(30 例)手術(shù)率分別為28. 5% 和17%(P=0.25)，12 個(gè)月時(shí)分別為48%和17%(P =0.007)(OR=4.7，95% CI:1.47 ～15.16)。環(huán)孢素組1、2、3 年累計(jì)大腸切除率為48%、54%、57%，英夫利昔組為17%、23%、27%。隨訪結(jié)束時(shí)大腸切除率為60%和30% (HR = 2. 2，95% CI:1. 11 ～4. 86，P =0.04)。該研究發(fā)現(xiàn)，高水平C 反應(yīng)蛋白水平(P =0.04)、廣泛的腸道受累(P=0.01)及未接受硫唑嘌呤治療(P = 0. 001)都是需要手術(shù)治療的危險(xiǎn)因素。Dean 等［39］的研究顯示，3 個(gè)月時(shí)環(huán)孢素組和英夫利昔組的手術(shù)率分別為63%和21%(P=0.0094);12 個(gè)月時(shí)分別為68%和37%(P=0.06)，且環(huán)孢素組比英夫利昔組平均住院日多了5 d。

只有Sj?berg 等［40］的研究顯示環(huán)孢素的臨床療效優(yōu)于英夫利昔，15 d 時(shí)英夫利昔組和環(huán)孢素組的未進(jìn)行手術(shù)治療的比例分別為73%(36/49)和95%(41/43)(P = 0. 005)，3 個(gè)月時(shí)分別為67% (33/49)和93%(40/43)(P =0.002)，12 個(gè)月分別為57%(28/47)和77%(33/43)(P =0.034)，經(jīng)過校正潛在的混雜因素之后，COX 回歸分析顯示3 個(gè)月時(shí)英夫利昔組較環(huán)孢素組校正的手術(shù)切除風(fēng)險(xiǎn)比為11.2(95% CI:2.4 ～53.1，P =0. 002)，12 個(gè)月時(shí)為3. 0(95% CI:1.1 ～8.2，P =0.030)。因此，該研究證明環(huán)孢素組的3 個(gè)月及12 個(gè)月隨訪的手術(shù)率明顯低于英夫利昔組，且環(huán)孢素的優(yōu)越性主要體現(xiàn)在治療的前15 d。

然而，Dayan 等［41］認(rèn)為環(huán)孢素和英夫利昔對(duì)激素抵抗型重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的療效相似，均可把短期的手術(shù)率從30% ～70%降到10% ～20%。Laharie等［42］進(jìn)行的比較兩者療效差異的臨床平行隨機(jī)對(duì)照的跨國(guó)試驗(yàn)，是唯一一個(gè)比較兩者療效差異的RCT 研究，結(jié)果顯示，第8 天時(shí)，環(huán)孢素組和英夫利昔組的無反應(yīng)率分別為14%(8/58)和16%(9/57)(P=0.80)，截止98 d 時(shí)，環(huán)孢素和英夫利昔的治療失敗率為60%(35/58)和54%(31/57)(OR =1. 3，95% CI:0. 6 ～2.7，P ＞0.05)。該項(xiàng)研究顯示:兩種治療方案的7 d反應(yīng)率和98 d 手術(shù)率相似。Laharie 建議，臨床醫(yī)師需要根據(jù)自身及本科室的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行臨床決策。此臨床試驗(yàn)得出的環(huán)孢素的有效率和之前的文獻(xiàn)報(bào)道相似［5，26］，而英夫利昔的療效和之前的研究卻是相矛盾的。Chang 等［43］的Meta 分析也證實(shí)兩者的療效相似，6 篇回顧性隊(duì)列研究的321 例患者被納入該研究，結(jié)果顯示英夫利昔組和環(huán)孢素組的3 個(gè)月大腸切除率(OR=0.86，95% CI:0.31 ～2.41，P=0.775)、12 個(gè)月大腸切除率(OR =0. 60，95% CI:0. 19 ～1. 89，P =0.508)及術(shù)后并發(fā)癥(OR = 1. 66，95% CI:0. 26 ～10.50，P =0.591)無明顯差異。然而，由于缺乏RCT研究，此篇Meta 分析建立在回顧性隊(duì)列研究的基礎(chǔ)上，因此降低了其結(jié)論的證據(jù)級(jí)別，所以需要進(jìn)行更多的RCT 試驗(yàn)以供循證醫(yī)學(xué)利用。

4 環(huán)孢素和英夫利昔之間的轉(zhuǎn)換

當(dāng)一種藥物失敗時(shí)是否可以選擇另外一種藥物是臨床醫(yī)師需要考慮的問題。以下兩個(gè)研究顯示，在環(huán)孢素或英夫利昔治療無效后，改為英夫利昔或環(huán)孢素治療可以獲得明顯的臨床療效，能使2/3 的患者暫時(shí)避免手術(shù)治療，且兩種藥物的使用順序不影響其療效。Leblanc 等［44］的研究顯示，在第3 個(gè)月時(shí)，CSA-IFX 組(環(huán)孢素治療失敗后改為英夫利昔治療)患者有25%(16/65)獲得了無激素的疾病緩解，IFX-CSA 組(英夫利昔治療失敗后選擇環(huán)孢素治療)對(duì)應(yīng)的比例為14%(3/21)(P ＞0.05)，在平均隨訪(22.6 ±7.0)個(gè)月內(nèi)，CSA-IFX 組和IFX-CSA 組手術(shù)患者的比例分別為54%(35/65)和67%(14/21)(P ＞0.05)，結(jié)果顯示，不管優(yōu)先使用何種補(bǔ)救治療方案，手術(shù)率是相似的。Leblanc 等［44］認(rèn)為通過兩種藥物之間的轉(zhuǎn)換應(yīng)用，有相當(dāng)一部分患者可以因此避免手術(shù)治療。Chaparro等［45］和Maser 等［46］的研究結(jié)論與以上研究相似。當(dāng)兩種藥物被相繼使用時(shí)，首先應(yīng)當(dāng)關(guān)心的問題是藥物的累計(jì)效應(yīng)。兩種藥物的先后使用順序很重要，因?yàn)椴煌幬锏乃幬锎x動(dòng)力學(xué)不同，但是以上試驗(yàn)均證實(shí)兩種藥物的使用順序不影響其療效。

5 討論

重度潰瘍性結(jié)腸炎的治療目標(biāo)不僅包括緩解臨床癥狀，還應(yīng)包括快速地、持久地控制炎癥進(jìn)展。重度潰瘍性結(jié)腸炎的治療目標(biāo)應(yīng)當(dāng)是:快速地誘導(dǎo)無激素的臨床緩解，獲得腸道黏膜的愈合(炎癥得以控制和腸道正?；目陀^指標(biāo))，避免嚴(yán)重的并發(fā)癥(如需要住院治療和手術(shù)的情況)，治療方案的副作用最小化及改善患者的生活質(zhì)量。級(jí)別較高的證據(jù)均認(rèn)為環(huán)孢素和英夫利昔療效相似，所以在作出決策前，需要考慮兩藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)、硫嘌呤類藥物是否能維持緩解、患者自身因素和醫(yī)師及本科室的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。

5.1 藥物代謝動(dòng)力學(xué) 環(huán)孢素經(jīng)靜脈使用時(shí)能在24 h 后達(dá)到所需的血藥濃度。對(duì)于超急性期嚴(yán)重的潰瘍性結(jié)腸炎患者，更宜選擇環(huán)孢素治療，因?yàn)槠淠苎杆龠_(dá)到所需的血藥濃度。環(huán)孢素是有效的中短期治療方案。在Laharie 等［42］的研究中，環(huán)孢素在24 h 后就開始表現(xiàn)出臨床療效，而英夫利昔在治療的第3 天才開始顯現(xiàn)臨床療效，在第7 天時(shí)的療效才和環(huán)孢素相當(dāng)。所以，新發(fā)病、短病程、活動(dòng)期的潰瘍性結(jié)腸炎患者更宜選用環(huán)孢素治療。環(huán)孢素(t1/2 =8 h)與英夫利西(t1/2 =9 d)相比，其真正的優(yōu)勢(shì)在于半衰期較短，環(huán)孢素能較快地從血液循環(huán)中清除，這將有助于減少術(shù)后感染并發(fā)癥的發(fā)生，而術(shù)后感染并發(fā)癥是術(shù)后疾病復(fù)發(fā)和死亡的主要原因。與環(huán)孢素相比，英夫利昔更能增加術(shù)后感染并發(fā)癥。因此，對(duì)于有意愿進(jìn)行手術(shù)治療的患者應(yīng)盡量避免英夫利昔。

5.2 硫嘌呤類藥物是否能維持緩解 硫嘌呤類藥物是否能夠維持緩解影響了藥物的選擇。因?yàn)榄h(huán)孢素的主要作用是起過渡作用，即病情緩解時(shí)逐步從環(huán)孢素誘導(dǎo)緩解治療過渡到硫嘌呤類藥物維持緩解治療。其原因已經(jīng)在前文探討了。對(duì)于硫嘌呤類藥物初治的患者可以選擇環(huán)孢素治療，而對(duì)于硫嘌呤類藥物抵抗的患者應(yīng)避免選擇環(huán)孢素，可以選擇英夫利昔以誘導(dǎo)和維持疾病緩解。然而，英國(guó)的關(guān)于炎癥性腸病2011 年版指南不推薦英夫利昔作為維持緩解的治療方案，因?yàn)槠? 年后的無激素緩解率很低，且缺少之后進(jìn)行手術(shù)治療的數(shù)據(jù)，英夫利昔也應(yīng)當(dāng)作為過渡到長(zhǎng)期免疫抑制治療方案的橋梁［2］。

5.3 患者自身因素

5.3.1 患者的生理因素:使用環(huán)孢素之前應(yīng)當(dāng)測(cè)定患者的血清膽固醇及血鎂濃度，因?yàn)檠迥懝檀技把V濃度較低的患者使用環(huán)孢素可以增加其神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如癲癇發(fā)作。使用環(huán)孢素的禁忌證為血鎂＜0.5 mmol/L 和血清膽固醇＜3.0 mmol/L。在開始使用環(huán)孢素48 h 內(nèi)應(yīng)當(dāng)測(cè)定血鎂、血清膽固醇及肌酐的水平。另外，血壓較高的患者應(yīng)盡量避免使用環(huán)孢素。

5.3.2 患者的心理因素:理論上講，對(duì)于重度潰瘍性結(jié)腸炎患者應(yīng)盡早選擇手術(shù)治療，但是多數(shù)患者不易接受此方案。如果患者愿積極地進(jìn)行手術(shù)治療，那么應(yīng)盡量減少手術(shù)前的用藥時(shí)間，此時(shí)應(yīng)當(dāng)選擇環(huán)孢素作為過渡治療方案。

5.3.3 患者的經(jīng)濟(jì)因素:在激素抵抗型重度潰瘍性結(jié)腸炎的治療中，英夫利昔是一個(gè)新的、方便且有效的補(bǔ)救治療方案，但是與環(huán)孢素相比其所需費(fèi)用較高。所以需要根據(jù)患者自身的經(jīng)濟(jì)因素做出決策。有指南［2］建議，考慮到衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，應(yīng)首選環(huán)孢素，而只有當(dāng)環(huán)孢素使用有禁忌證時(shí)才使用英夫利昔。

5.4 醫(yī)師及本科室的相關(guān)經(jīng)驗(yàn) 醫(yī)師及所在科室的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)也影響了藥物的選擇。之前的研究均證實(shí)當(dāng)一種藥物治療失敗時(shí)可以選擇另外一種藥物，通過兩種藥物之間的轉(zhuǎn)換應(yīng)用，有相當(dāng)一部分患者可以因此避免手術(shù)治療。然而其延遲了手術(shù)治療的時(shí)間，必然會(huì)錯(cuò)過較好的手術(shù)治療時(shí)機(jī)。所以內(nèi)科醫(yī)師和外科醫(yī)師應(yīng)當(dāng)緊密配合，讓患者參與決策，充分權(quán)衡利弊，作出恰當(dāng)?shù)倪x擇。

目前，我們需要更多的有說服力的比較補(bǔ)救治療方案有效性和安全性的研究，特別是具有相似的納入標(biāo)準(zhǔn)、疾病活動(dòng)度、定義、相同的伴隨癥狀及相同的前期藥物治療的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以便在此基礎(chǔ)上進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析，從而為臨床醫(yī)師的決策提供有力的循證醫(yī)學(xué)支持。

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