李 麗，劉 瀟，陳東風(fēng)

1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科，重慶400042;2.總參三部第三一六醫(yī)院外科

門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis，PVT)指門靜脈主干或其累及左右分支部分或完全性血栓形成［1］。PVT 是肝硬化容易忽略的并發(fā)癥之一，尤其常見于肝硬化失代償期或終末期肝?。?］。PVT 向上可以往門靜脈分支延伸，向下可以累及脾靜脈或腸系膜靜脈。血栓在門靜脈系統(tǒng)的部位和范圍不同，臨床表現(xiàn)差異極大。肝硬化PVT 的發(fā)病原因還不完全清楚，其臨床意義在于對肝硬化患者預(yù)后的潛在影響。研究顯示PVT 至少可以加重一部分肝硬化患者的門脈高壓，出現(xiàn)腹水增多或靜脈曲張出血，加重肝臟損傷［3］。隨著超聲多普勒、CT 和MRI 等高分辨率影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，肝硬化患者PVT 的診斷率不斷提高，其對肝硬化患者病情及病程的影響越來越受到重視。目前還沒有肝硬化PVT 管理的專家共識(shí)，亟需一套基于臨床證據(jù)的肝硬化PVT 管理及診治規(guī)范［4］。

由于診斷方法和研究人群的不同，肝硬化PVT 發(fā)病率各家報(bào)道不同。通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)肝硬化PVT的發(fā)病率為10% ～25%［5］。由于肝內(nèi)門靜脈血栓形成的診斷難度大，肝硬化PVT 的真實(shí)發(fā)病率可能更高［3］。一項(xiàng)納入701 例肝硬化患者(無肝癌)的研究，使用常規(guī)多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)肝硬化PVT 的發(fā)病率是11.2%［3］。通過血管造影或者手術(shù)診斷的肝硬化PVT 發(fā)病率為0.6% ～16%［6-7］。一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道肝硬化患者1 年內(nèi)新發(fā)PVT 的發(fā)病率為16.4%［8］。根據(jù)肝臟疾病病因分類［9］，原發(fā)性硬化性膽管炎PVT發(fā)病率為3.6%，原發(fā)性膽汁性肝硬化PVT 發(fā)病率為8%，酒精性和HBV 相關(guān)肝硬化PVT 發(fā)病率為16%，而肝細(xì)胞癌PVT 的發(fā)病率高達(dá)35%。一項(xiàng)病毒性肝炎肝硬化的回顧性研究報(bào)道PVT 1 年和5 年發(fā)病率分別為12.8%和20.0%［10］。

1 肝硬化PVT 發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制

肝硬化患者發(fā)生血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高［11］。肝硬化PVT 的發(fā)病原因還不完全清楚，可能是肝硬化門脈高壓時(shí)血流淤滯、血液凝固性過高和內(nèi)皮損傷等原因所致［12］。肝硬化患者病情進(jìn)展或活動(dòng)時(shí)與門靜脈血流速度的降低呈正相關(guān)［13］，血液中Ⅷ因子的濃度也顯著增加［14］，V 因子Leiden 突變、纖溶降低、狼瘡抗凝因子陽性可能是觸發(fā)血栓形成的因素。一項(xiàng)納入73 例肝硬化患者的前瞻性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，門靜脈血流速度降低可能是PVT 發(fā)生的唯一可預(yù)測變量［8］。

與PVT 發(fā)生相關(guān)的局部因素還包括門靜脈內(nèi)皮損傷和炎癥［1］。遺傳背景也可能與肝硬化PVT 形成有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)69.5%的肝硬化PVT 患者存在基因多態(tài)性，發(fā)生PVT 的肝硬化患者亞甲基四氫葉酸還原酶基因TT677 和凝血酶原基因G20210A 突變頻率更高［3，15］。

2 肝硬化PVT 臨床表現(xiàn)和預(yù)后

肝硬化PVT 通常沒有明顯的臨床癥狀，多在肝硬化隨訪超聲檢查中發(fā)現(xiàn)。在某些情況下，胃腸道出血、腹水或腹水突然增多或發(fā)生肝性腦病可能與PVT 的發(fā)生有關(guān)。血栓若累及腸系膜上靜脈會(huì)出現(xiàn)腹痛、腹脹和腸道缺血的癥狀，同時(shí)可出現(xiàn)頑固性腹瀉，腸梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。一項(xiàng)79 例肝硬化PVT 患者的研究，初次診斷PVT 時(shí)，43%無明顯癥狀，39%的患者因靜脈曲張或門脈高壓性胃病發(fā)生過消化道出血，急性腹痛占18%，其中70%的腹痛由腸梗死引起［2］。

PVT 對肝硬化患者預(yù)后的影響復(fù)雜。在一組37例肝硬化PVT 患者的研究發(fā)現(xiàn)患者5 年生存率約為45%［16］，但是由于該研究缺乏相匹配的對照組，PVT對肝硬化生存率的具體影響仍不清楚。大多數(shù)的研究認(rèn)為PVT 會(huì)對肝硬化和靜脈曲張出血患者的長短期生存率存在潛在影響［17］，完全性PVT 可作為肝硬化嚴(yán)重程度的臨床標(biāo)志之一［18］。一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究提示PVT 是肝硬化靜脈曲張出血5 d 治療失敗率的重要預(yù)測指標(biāo)［19］。盡管肝移植可以改善肝硬化患者的預(yù)后，術(shù)前較嚴(yán)重的PVT 會(huì)增加移植手術(shù)復(fù)雜性、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和后期生存率，很多中心仍將其作為肝移植的排除標(biāo)準(zhǔn)［20］。肝移植后發(fā)生PVT 也會(huì)對預(yù)后產(chǎn)生不良影響［20］。

3 肝硬化PVT 診斷

超聲診斷PVT 的準(zhǔn)確率為88% ～98%，特異性和敏感性達(dá)到80% ～100%，但受檢查者經(jīng)驗(yàn)和患者個(gè)體情況影響較大［21］。內(nèi)鏡超聲診斷PVT 的敏感性及特異性更高［22］。對比增強(qiáng)超聲在門靜脈血流速度極低的情況下檢查效果優(yōu)于灰階超聲和彩色多普勒超聲［23］。侵入性血管造影是診斷PVT 的金標(biāo)準(zhǔn)，但臨床較少使用。CT 和MRI 能更好地觀察腸系膜血管和鑒別腸道缺血情況。PET-CT 檢查可用于區(qū)分良惡性PVT［24］。

4 肝硬化PVT 的預(yù)防與治療

盡管肝硬化患者會(huì)出現(xiàn)INR 升高和/或血小板減少，但是靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)很高。肝硬化患者的血液凝固性過高，處于血栓形成前的狀態(tài)［12］。提示肝硬化患者可能需要預(yù)防性抗凝治療。雖然有報(bào)道肝硬化患者在住院期間行預(yù)防性抗凝治療具有較高安全性，不會(huì)增加胃腸道出血的發(fā)生率和總體死亡率［25］，但是預(yù)防血栓形成的有效性還有待進(jìn)一步確定［1］。意大利一項(xiàng)單中心隨機(jī)對照試驗(yàn)首次進(jìn)行了依諾肝素預(yù)防肝硬化患者發(fā)生PVT 的研究［26］，依諾肝素(4 000 IU/d，皮下注射，48 周)可以顯著降低PVT 的發(fā)生率，減少肝硬化失代償發(fā)生率和患者死亡率。

30%～50%的肝硬化患者發(fā)生部分性PVT 后會(huì)出現(xiàn)栓塞血管的自發(fā)性再通［10，27］，不需要進(jìn)一步治療。但是影響栓塞血管再通或者栓塞發(fā)展的因素還不清楚，在新的隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)出現(xiàn)之前，目前推薦的治療策略是避免PVT 進(jìn)一步發(fā)展至腸系膜上靜脈及PVT 相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生［1，4］。肝硬化PVT 一線治療是抗凝，二線治療方式包括溶栓和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)等［4］，行血栓清除或疊放支架，一方面再通血栓阻塞的門靜脈，另一方面壓迫血栓防止其延伸至門靜脈的其他部位。

4.1 抗凝治療 肝硬化PVT 與門脈高壓的發(fā)生有關(guān)，會(huì)增加食管靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)，早期診斷、及時(shí)有效治療有助于降低出血風(fēng)險(xiǎn)［28］。研究表明肝硬化PVT 行抗凝治療安全有效，較少出現(xiàn)與抗凝治療相關(guān)的并發(fā)癥［29］。進(jìn)行抗凝治療前，應(yīng)行內(nèi)鏡下靜脈曲張結(jié)扎術(shù)控制活動(dòng)性出血、消除靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)［1］。是否使用非選擇性β 阻滯劑預(yù)防出血尚存爭議，非選擇性β 阻滯劑會(huì)減少脾臟血流引起門靜脈血流淤滯，可能增加血栓栓塞進(jìn)一步發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)［4］?？鼓委熆梢蕴岣唛T靜脈的再通率，防止栓塞繼續(xù)發(fā)展。與未接受任何治療的肝硬化PVT 相比，接受抗凝治療的患者門靜脈再通率明顯升高，而且明確診斷后早期開展抗凝治療與門靜脈再通率呈正相關(guān)［30］。盡管肝硬化完全性PVT 的抗凝有效性還不確定，但是肝硬化患者發(fā)生完全性PVT，接受肝移植后的生存率明顯較低，提示等待肝移植的肝硬化PVT 患者需行抗凝治療［31］。低分子肝素(LMWH)和維生素K 拮抗劑(VKA)是研究中最常使用的抗凝劑。肝硬化PVT 使用LMWH 抗凝具有較高的安全性和有效性，可以延緩肝功能失代償?shù)陌l(fā)生，改善生存率［29，32］。有研究表明LMWH 或聯(lián)合VKA 抗凝的安全性高于單獨(dú)使用VKA［33］。LMWH 需長期皮下注射，而VKA 的優(yōu)勢在于口服給藥，患者依從性較高［29］。肝硬化患者INR 的基線升高，使用VKA 抗凝時(shí)INR 值應(yīng)保持在2 ～3。有研究顯示消除靜脈出血風(fēng)險(xiǎn)后，使用標(biāo)準(zhǔn)的華法林抗凝方案(初始劑量1 mg/d，每周行INR 監(jiān)測，在INR 達(dá)到2 ～3 之前每次增加1 mg 的劑量，為期1 年)治療肝硬化PVT可以有效開通阻塞血管，療程滿1 年后阻塞血管部分開通而無抗凝相關(guān)并發(fā)癥的患者可以繼續(xù)行抗凝治療［34］?；歉慰c通過選擇性地抑制Xa 因子阻斷凝血酶的產(chǎn)生，臨床上已用于深靜脈血栓和急性冠脈綜合征的防治［35］，但是目前還沒有用于防治肝硬化PVT的相關(guān)報(bào)道。

4.2 溶栓術(shù)和血栓清除術(shù) 使用溶栓治療肝硬化PVT 的研究報(bào)道較少，其安全性和有效性還有待驗(yàn)證。有幾項(xiàng)研究證實(shí)了不同溶栓劑(重組組織纖溶酶原激活物r-tPA、尿激酶和鏈激酶)通過靜脈、腸系膜上動(dòng)脈插管等途徑溶栓的有效性，但是對臨床轉(zhuǎn)歸的影響不確定［28］。意大利一項(xiàng)單中心前瞻性研究納入了9 例肝硬化新近發(fā)生PVT 的患者，通過系統(tǒng)性溶栓結(jié)合抗凝治療，即r-tPA 0.25 mg·kg-1·d-1持續(xù)輸液泵靜脈注入結(jié)合LMWH 治療4 ～7 d 后，4 例門靜脈完全再通，4 例部分再通，1 例無效，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生［36］。但是系統(tǒng)性溶栓治療可能會(huì)導(dǎo)致廣泛的無法控制的纖溶狀態(tài)，需謹(jǐn)慎使用，特別是針對沒有癥狀的肝硬化PVT。在腸系膜上靜脈受累和PVT 繼發(fā)腸缺血的情況下可以考慮使用溶栓治療。有血栓切除術(shù)聯(lián)合溶栓治療開通阻塞門靜脈的成功案例［37］。但這類治療方式并發(fā)癥的發(fā)生率很高，很少用于肝硬化PVT 的治療。

4.3 TIPS TIPS 可以有效地開通肝硬化PVT 阻塞血管，降低門靜脈壓力，預(yù)防靜脈曲張出血和栓塞復(fù)發(fā)或進(jìn)一步發(fā)展［30，38］。在肝硬化患者PVT 栓塞范圍較大或出血風(fēng)險(xiǎn)較高不宜用抗凝治療的時(shí)候，TIPS 是較合理的治療方式［30］。TIPS 成功率和并發(fā)癥發(fā)生率與手術(shù)技巧和圍手術(shù)期管理質(zhì)量有關(guān)。TIPS 術(shù)后門靜脈再通的成功率約80%［39］，手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率為0 ～17%［1］。TIPS 術(shù)后分流障礙發(fā)生率為7% ～32%，而肝性腦病的發(fā)生率為0 ～50%［40］。有報(bào)道稱肝硬化患者TIPS 術(shù)后分流障礙和肝性腦病的發(fā)生率與是否合并PVT 無明顯相關(guān)性［41］。在有高質(zhì)量的臨床證據(jù)之前，肝硬化PVT 何時(shí)采用TIPS 治療還有待探討。傳統(tǒng)治療方法仍是預(yù)防肝硬化PVT 患者曲張靜脈再出血的一線治療方案;適當(dāng)抗凝治療栓塞仍在發(fā)展的情況下，再行TIPS 治療可能比較合理。

肝硬化PVT 的臨床重要性越來越受到重視。但目前臨床上還沒有規(guī)范的治療指南，導(dǎo)致肝硬化PVT患者的管理還面臨很多困難和問題。有證據(jù)表明預(yù)防性抗凝治療可以有效地預(yù)防肝硬化PVT，改善肝功能和生存率。肝硬化PVT 患者行抗凝治療和TIPS 治療具有較高的有效性和安全性。但是如何規(guī)范地管理肝硬化PVT 患者還需要更多更高質(zhì)量的臨床研究以期形成共識(shí)。

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