徐彥楠，周晨明（綜述），姚勝杰，趙俊霞（審校）

（1.河北醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院細胞生物學教研室，河北石家莊050017；2.河北醫(yī)科大學電鏡實驗中心，河北石家莊050017）

PI3K／Akt信號轉導通路與腫瘤細胞增殖

徐彥楠1，周晨明2（綜述），姚勝杰1，趙俊霞1（審校）

（1.河北醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院細胞生物學教研室，河北石家莊050017；2.河北醫(yī)科大學電鏡實驗中心，河北石家莊050017）

PI3K；Akt；細胞增殖

惡性腫瘤最突出的特征是細胞的異常增殖，細胞增殖的調控與腫瘤發(fā)生的密切關系已經(jīng)為人們所認識。腫瘤的增殖與多條信號通路相關。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，一些因素引起的腫瘤細胞的增殖與磷脂酰肌醇-3-羥基激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）／絲氨酸蛋白激酶（serine-threonine kinase，Akt）信號通路密切相關［1－2］。現(xiàn)就PI3K、Akt的結構、信號通路的組成及其與腫瘤細胞增殖關系的機制進行綜述。

1 Pl3K、Akt的結構

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PI3K參與細胞多種信號通路，調節(jié)細胞的增殖、凋亡與分化等生理過程。PI3K根據(jù)催化亞單位和作用底物不同分為3型，其中研究最廣泛的是能被細胞表面受體所激活的Ⅰ型PI3K。此型PI3K是由具有調節(jié)功能的亞單位p85（相對分子質量為85 000）和具有催化功能的亞單位p110（相對分子質量為110 000）組成的異源二聚體。根據(jù)調節(jié)亞基的不同Ⅰ型PI3K分為ⅠA和ⅠB兩個亞類：ⅠA亞類包括p110α、p110β、p110δ，能與p85形成二聚體；ⅠB亞類包括p110γ，不與p85結合，它沒有特定的識別區(qū)域，只能通過G蛋白偶聯(lián)受體激活［3］。Ⅱ型PI3K自N端到C端依次排列著富含脯氨酸區(qū)、Ras結合區(qū)、HR區(qū)、PX結構域及C2結構域，其某些亞基參與胰島素的分泌、平滑肌的收縮以及網(wǎng)格蛋白介導的胞吐作用［4］。Ⅲ型PI3K是由p150和豆蔻?；拇呋瘉喕鵳100組成的異二聚體，在自噬、吞噬、溶酶體分類和細胞信號轉導上都起著重要作用［5］。

Akt，又稱蛋白激酶B（protein kinase B，PKB），因與蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）家族同源而得名。其相對分子質量約為57 000，是PI3K下游激活的最主要的信號分子。哺乳動物中Akt是病毒原癌基因v-Akt的同源物。Akt家族有3個亞型：Aktl／PKBα、Akt2／PKBβ、Akt3／PKBγ［6］。它們受3個完全不同的基因編碼調節(jié)，但高度相關，氨基酸序列具有80%的同源性。Akt催化區(qū)與PKA和PKC催化區(qū)的同源性分別為65%和75%，其主要不同表現(xiàn)在Akt氨基端含有PH結構域，它包括約100個氨基酸序列和類似于其他信號分子的3磷酸肌醇結合區(qū)域，在Akt的激活過程中介導Akt膜轉位，羧基端是疏水區(qū)，富含脯氨酸。

2 Pl3K／AKT信號轉導通路的激活

生長因子刺激腫瘤細胞后，激活受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）。RTKs和PI3K的調節(jié)亞單位p85結合，使PI3K蛋白構象發(fā)生改變，p85對p110的抑制效應降低，激活的p110可催化磷脂酰肌醇-2磷酸的3羥基位點，使其磷酸化為磷脂酰肌醇3磷酸，后者不僅可以使膜上的磷酸肌醇依賴激酶PDK-1和PDK-2發(fā)生蛋白磷酸化，還可以作為第二信使與Akt的結構域結合，使Akt易位到細胞膜，進而具有催化活性，催化自身的Ser124和Thr450磷酸化，同時PDK-1磷酸化Akt蛋白的Thr308，然后PDK2使Ser473磷酸化，Akt蛋白被完全激活，繼而誘發(fā)下游一系列底物改變［7］。

3 G1／S期的調節(jié)

細胞由G1期向S期轉化是細胞增殖的關鍵步驟，細胞能否成功地實現(xiàn)由G1期向S期的轉化標志著該細胞是否能復制其DNA和其他與細胞分裂有關的生物分子，進而完成細胞分裂的關鍵。因此，細胞周期進程中G1／S檢測點很關鍵，實驗表明，PI3K／Akt信號轉導通路在G1／S過渡過程中發(fā)揮重要作用［8］。

G1／S檢測點調控途徑中涉及到的調控因子包括：細胞周期蛋白D1（cyclinD1）、細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）、糖原合成酶3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，m TOR）、Rb蛋白、E2F蛋白等；另外，p21CIP1和p27KIP1在PI3K／Akt信號轉導通路調控G1期向S期的轉化過程中起重要作用。

3.1 CyclinD1 CyclinD1是細胞增殖信號的關鍵蛋白，為細胞周期從G1期到S期轉換所必需，許多人類的癌癥特別是乳腺癌中存在CyclinD1的過度表達，過高的CyclinD1水平導致細胞周期的縮短，加速腫瘤的發(fā)展。CyclinD1下調可以導致細胞增殖的抑制［9］。PI3K／Akt可以通過激活GSK-3和m TOR／FRAP進一步激活CyclinD1，實現(xiàn)細胞周期從G1期到S期轉換。

3.1.1 GSK-3的作用 GSK-3最早發(fā)現(xiàn)是在胰島素依賴的組織中調節(jié)糖原合成的一種重要酶，為了促進糖原的合成，胰島素通過PI3K／AKT途徑磷酸化GSK-3使其失活。盡管GSK-3在腫瘤轉化方面的機制還不完全清楚，但它可以從以下幾個方面影響CyclinDl。首先，Akt直接磷酸化抑制GSK-3的激酶活性，繼而阻止因GSK-3磷酸化促進泛素介導的CyclinDl的降解。其次，CyclinD是β-連環(huán)蛋白（β-catenin）在細胞核內激活的下游靶基因，當βcatenin在胞質積累時，可以激活轉錄因子LEF，而LEF可以激活CyclinDl基因轉錄。GSK-3磷酸化β-catenin并通過蛋白酶體途徑促進其降解，Akt通過直接磷酸化抑制GSK-3的激酶活性，增加βcatenin活性，使β-atenin轉入核內，激活轉錄因子LEF，進而增強CyclinDl的活性［10］。另外，GSK-3和β-catenin與axin、APC構成多聚復合體，這兩種蛋白對GSK-3介導的磷酸化和β-catenin的降解十分重要。GSK-3負調控β-catenin暗示PI3K／Akt途徑通過使GSK-3失活，促進β-catenin穩(wěn)定性，增加CyclinD的轉錄。研究發(fā)現(xiàn)，毛地黃黃酮通過Akt-GSK-3b-Cyclin D1途徑抑制鼻咽癌細胞增殖，引起G1期阻滯［11］。

3.1.2 m TOR Akt可以通過磷酸化絲氨酸／蘇氨酸激酶m TOR影響腫瘤細胞的存活以及增殖［12－13］。通過激活m TOR和它的下游途徑來控制細胞增殖和轉化所需要特殊蛋白質的翻譯。m TOR能激活核糖體激酶p70S6k，進而介導細胞周期G1／S期的轉換所需的關鍵核糖體蛋白的mRNA翻譯。m TOR還可促進4E-BP-1磷酸化，解除它對翻譯起始的抑制而增加mRNA的轉錄，進而調節(jié)蛋白質的合成。研究表明，m TOR是Akt的直接靶點，PI3K的抑制劑LY294002和雷帕霉素可以抑制其活性，用 PI3K的抑制劑和雷帕霉素和LY294002處理T細胞白血病，可以引起細胞增殖抑制，G1期細胞阻滯，同時伴隨p70S6k和CyclinDl降低［14］。另外，在卵巢癌中也發(fā)現(xiàn)用藥物處理細胞時，細胞增殖抑制，p70S6k和Cyclin Dl下調［15］。說明，PI3K／Akt信號轉導通路通過激活m TOR進一步激活p70S6k，抑制4E-BP-1，增加CyclinDl量，促進腫瘤細胞的增殖。

3.2 p21CIP1和p27KIP1p21CIP1和p27KIP1是兩種重要的細胞周期的負調控因子，是Cyclin-CDKs的抑制者。而Akt對p21CIP1和p27KIP1的表達具有負調節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，在二乙基亞硝胺誘導的肝癌細胞中，Akt升高可以激活p21CIP1激酶Pak1，繼而調節(jié)p21CIP1活性，最終導致細胞增殖的增加［16］。Akt還能直接磷酸化p27KIP1的Thrl57，使p27KIP1在胞內堆積，防止由p27KIP1導致的對細胞周期的阻滯作用［17］。研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌及前列腺癌中，抑制PI3K活性可以誘導p21CIP1的表達，進而阻滯細胞周期［15］。因此，PI3K／Akt信號傳導通路可通過調節(jié)細胞周期的負調控因子p21CIP1和p27KIP1的表達而促進G1期進展，促進細胞增殖與分化，從而促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

4 G2／M期的調節(jié)

PI3K／Akt信號轉導通路對腫瘤細胞增殖的調節(jié)作用，主要發(fā)生在G1／S期，但也有一些文獻表明PI3K／Akt通路可能參與調控G2／M期轉變。胃癌細胞對抑制PI3K的藥物反應表現(xiàn)為細胞周期G2期阻滯［18］。另研究發(fā)現(xiàn)，當用M2-A處理HL-60細胞時，細胞增殖被阻滯在G2／M期，同時PI3K、Akt活性被抑制，CDK1和Cyclin B表達降低［19］。提示PI3K／Akt通路可能通過調控G2／M細胞周期蛋白及周期蛋白依賴的激酶加速G2／M期轉變，促進細胞周期加速。

5 展 望

對腫瘤細胞增殖調控的研究可以為腫瘤的治療提供理論基礎。近些年來研究表明，PI3K／Akt信號轉導通路在腫瘤的增殖中起著重要的作用。PI3K／Akt信號轉導通路通過在不同水平的調節(jié)，加速細胞增殖過程中G1／S期、G2／M期的轉化，加速了腫瘤細胞增殖的進程。這些調控點為腫瘤的治療提供了許多新的靶點。但對PI3K／Akt信號轉導通路對腫瘤細胞增殖機制的研究還有待深入。

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（本文編輯：許卓文）

R73－37

A

1007-3205（2015）01-0107-03

2014－03－20；

2014－05－05

徐彥楠（1984－），女，河北石家莊人，河北醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院助理實驗師，醫(yī)學學士，從事細胞凋亡研究。

10.3969／ji.ssn.1007-3205.2015.01.042