王 強(qiáng)

(江蘇省泰州市姜堰中醫(yī)院/南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬姜堰醫(yī)院，江蘇 泰州 225500)

黃芪桂枝五物湯手足浴聯(lián)合鈣鎂合劑防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床觀察

王 強(qiáng)

(江蘇省泰州市姜堰中醫(yī)院/南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬姜堰醫(yī)院，江蘇 泰州 225500)

目的 觀察黃芪桂枝五物湯和鈣鎂合劑預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的療效，兩者聯(lián)合應(yīng)用有無協(xié)同作用，為中西醫(yī)結(jié)合方法防治化療所致周圍神經(jīng)毒性提供臨床依據(jù)。方法 120例接受mFOLFOX6方案化療的結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分為4組：對照組(單純化療)，治療組1(化療聯(lián)合鈣鎂合劑)，治療組2(化療+黃芪桂枝五物湯)，治療組3(化療+黃芪桂枝五物湯+鈣鎂合劑)，每組30例。觀察并分析各組治療前后奧沙利鉑神經(jīng)毒性的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。結(jié)果 與對照組比較，8周期化療結(jié)束后，治療組1在神經(jīng)毒性總發(fā)生率及各等級發(fā)生率與對照組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組2雖然在神經(jīng)毒性總發(fā)生率上與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是亞組分析顯示Ⅰ級神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯高于對照組，Ⅱ級神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組3無論在神經(jīng)毒性總發(fā)生率還是亞組分析，與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 化療同期使用鈣鎂合劑或黃芪桂枝五物湯手足浴不能減少神經(jīng)毒性的發(fā)生率，但中藥手足浴可明顯減輕神經(jīng)毒性發(fā)生的嚴(yán)重程度，鈣鎂合劑聯(lián)合手足浴可明顯減少神經(jīng)毒性的發(fā)生率并減輕其嚴(yán)重程度。

黃芪桂枝五物湯；奧沙利鉑；鈣鎂合劑；神經(jīng)毒性

含奧沙利鉑的mFOLFOX6化療方案是結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線化療方案，臨床應(yīng)用廣泛，但奧沙利鉑所致的劑量限制性神經(jīng)毒性是限制其臨床長期應(yīng)用的主要因素。關(guān)于鈣鎂合劑可以預(yù)防奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性臨床研究報道結(jié)果不一，目前西醫(yī)還沒有有效地方法來防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性。本研究充分發(fā)揮祖國醫(yī)學(xué)中藥外治的優(yōu)勢，化療同期配合去痹良方黃芪桂枝五物湯手足浴，分別探討黃芪桂枝五物湯及鈣鎂合劑預(yù)防奧沙利鉑所致的神經(jīng)毒性療效，以及兩者聯(lián)合應(yīng)用有無協(xié)同作用，為中西醫(yī)結(jié)合方法防治化療藥物奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性提供臨床依據(jù)。

1 臨床資料

1.1入組標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)病理學(xué)確診的結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者；②無化療禁忌；③年齡20～75歲；④ECOG評分≤2分；⑤預(yù)計(jì)生存期>3個月。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；②對本化療方案藥物過敏者；③原發(fā)或繼發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；④電解質(zhì)紊亂如高鎂和/或高鈣血癥者；⑤可能引起末梢感覺異常的重度糖尿病者；⑥存在手足皮膚病變者；⑦不愿接受該治療,依從性差者。

1.3一般資料 120例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)直腸癌患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為4組：對照組(化療組)30例，男14例，女16例;平均年齡51.5歲。治療組1(鈣鎂合劑組)30例，男15例，女15例；平均年齡53.2歲。治療組2(黃芪桂枝五物湯手足浴組)30例，男14例，女16例；平均年齡50.5歲；治療組3(鈣鎂合劑聯(lián)合聯(lián)合黃芪桂枝五物湯手足浴)30例，男16例，女14例；平均年齡52.3歲。各組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.4治療方法 ①所有患者均接受mFOLFOX6方案化療(奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注2h,第1天；亞葉酸鈣400m/m2靜脈滴注2h,第1天；5-Fu400mg/m2靜脈推注,第1天，然后2 000mg/m2，靜脈滴注46h，每2周重復(fù)1次)，共8個周期；②治療組1和治療組3分別于奧沙利鉑前后靜滴鈣鎂合劑各1次(10%葡萄糖酸鈣10mL和25%硫酸鎂4mL加入5%葡萄糖或生理鹽水100mL)；③治療組2及治療組3化療同期予黃芪桂枝五物湯手足浴(黃芪45g、白芍15g、桂枝45g、生姜20g、大棗10g、雞血藤45g、桃仁10g、紅花10g、丹參10g、附子10g)，每劑藥濃煎成200mL，使用時用溫水溶解后稀釋至1 000mL?；煹?天開始，使用恒溫足浴盆，水溫35～40 ℃，先泡雙手，后泡雙足，每次30min，每天1次；④所有患者均行PICC置管,在輸入奧沙利鉑期間及24～48h內(nèi)避免接觸冷刺激物，以免誘發(fā)加重毒性癥狀。

1.5觀察指標(biāo) 神經(jīng)毒性評價標(biāo)準(zhǔn)采用奧沙利鉑專用感覺神經(jīng)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評定[1]。0級為無感覺異常或感覺遲鈍，1級為感覺異常或感覺遲鈍(遇冷引起)，1周內(nèi)可完全恢復(fù)；2級為感覺異?；蚋杏X遲鈍，21d內(nèi)可完全恢復(fù)；3級為感覺異?；蚋杏X遲鈍，21d內(nèi)不能完全消退；4級為感覺異?；蚋杏X遲鈍，伴有功能障礙。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

與對照組比較，治療組1和治療組2奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療組3周圍神經(jīng)毒性的總發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對照組比較，治療組1的各等級神經(jīng)毒性發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；與對照組比較，治療組2的各等級神經(jīng)毒性發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；與治療組1比較，治療組2的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級神經(jīng)毒性發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；與對照組、治療組1和治療組2比較，治療組3的各等級神經(jīng)毒性發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 各組患者神經(jīng)毒性比較 例

3 討 論

奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第3代鉑類抗腫瘤藥物，與順鉑和卡鉑無交叉耐藥，與5-Fu具有協(xié)同作用，對于消化道腫瘤療效確切，耳、腎、消化道毒性低，但是其獨(dú)特的神經(jīng)毒性是限制其提高劑量的主要因素。歐洲Ⅲ期臨床報道奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu/CF的神經(jīng)毒性的發(fā)生率高達(dá)68%，國內(nèi)文獻(xiàn)報道發(fā)生率高達(dá)90.5%[2]，毒性劑量呈累積性，累積劑量200mg/m2時容易發(fā)生，劑量900mg/m2時，12%患者發(fā)生Ⅲ級以上神經(jīng)毒性[3]。因此如何預(yù)防和減輕奧沙利鉑的神經(jīng)毒性已經(jīng)引起廣大臨床醫(yī)生的極大關(guān)注。

奧沙利鉑引起的劑量限制性毒性主要表現(xiàn)為外周神經(jīng)病變，根據(jù)臨床癥狀可以分為2類，①急性神經(jīng)毒性：通常幾小時或幾日內(nèi)自發(fā)緩解，持續(xù)時間一般不超過7d。主要表現(xiàn)為四肢外周神經(jīng)感覺障礙和麻木，遇冷后加重是其特征性表現(xiàn)。急性周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率很高，使用奧沙利鉑化療6 個周期以上，發(fā)生率達(dá)80%～95%[4]。②慢性神經(jīng)毒性：多周期化療后出現(xiàn)的慢性累積性神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為深淺感覺缺失，感覺性共濟(jì)失調(diào)和功能減弱，發(fā)生率為68%～98%[3]。

奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，主要有以下幾方面原因：①鉑本身蓄積造成。Holmes等[5]提出，鉑類藥物引起的神經(jīng)毒性是由于鉑作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷脊髓背根中心神經(jīng)元、神經(jīng)根、外周神經(jīng)。②奧沙利鉑的代謝產(chǎn)物草酸鹽引起離子通道功能的失調(diào)[6]。研究認(rèn)為奧沙利鉑的神經(jīng)毒性癥狀源于對細(xì)胞膜上離子通道的特殊作用。研究發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑可導(dǎo)致一種混合動作電位幅度和時長的增加，延長外周神經(jīng)的不應(yīng)期，影響電壓控鈉離子通道。進(jìn)一步研究表明這種鈉離子通道的變化是由于奧沙利鉑在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物草酸鹽引起。草酸鹽還可通過影響鈣離子的途徑改變鈉離子通道。③神經(jīng)生長因子(NGF)表達(dá)下調(diào)[7]。④神經(jīng)細(xì)胞凋亡[8]。

目前防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性研究較多的是鈣鎂合劑，依據(jù)如下：Ca2+能改變電壓依賴性鈉離子通道的特性，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，影響細(xì)胞膜的超極化，促進(jìn)鈉離子通道的關(guān)閉效果；Mg2+能從多方面影響生物膜，具有強(qiáng)力的膜穩(wěn)定性，也是質(zhì)膜上Na+,K+-ATP酶的活性劑，有利于鈉泵的運(yùn)轉(zhuǎn)，與神經(jīng)沖動傳導(dǎo)有關(guān)的膽堿酯酶、膽堿乙?；敢搽x不開鎂的存在，鎂在神經(jīng)沖動的傳遞和神經(jīng)肌肉應(yīng)激的維持方面有重要作用[9]。但有學(xué)者的研究認(rèn)為鈣鎂合劑對奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性無明顯的預(yù)防作用[4]。

中醫(yī)將化療藥物所致的周圍神經(jīng)病變歸于痹癥。黃芪桂枝五物湯出于《金匱要略》，是治療血痹證的經(jīng)典方劑。方中黃芪為君，甘溫益氣，補(bǔ)在表之衛(wèi)氣；桂枝散風(fēng)寒而溫經(jīng)通痹，益氣溫陽，和血通經(jīng)，芍藥養(yǎng)血合營而通血痹，與桂枝合用，調(diào)營衛(wèi)而和表里，兩藥為臣藥；生姜辛溫，疏風(fēng)散寒，以助桂枝之力,大棗甘溫，養(yǎng)血益氣，以資黃芪、芍藥之功,兩者共為佐使。五味藥配伍精當(dāng)，共奏益氣溫經(jīng)、和血通痹之效。加雞血藤行血補(bǔ)血、舒筋活絡(luò)。桃仁、紅花活血、祛瘀、止痛?；艚楦竦萚10]證明黃芪桂枝五物湯可改善化療致大鼠周圍神經(jīng)毒性，其機(jī)制可能是通過下調(diào)大鼠L4—6脊髓中NR2B的表達(dá)以及上調(diào)DRG中pNF-H蛋白水平來介導(dǎo)。胡廣根等[11]報道黃芪桂枝五物湯能益氣補(bǔ)虛、溫陽通絡(luò), 與奧沙利鉑同時使用，對比口服甲鈷胺片及維生素，在感覺神經(jīng)毒性發(fā)生率方面有顯著性差異。

現(xiàn)代藥理研究表明：黃芪具有抗氧化自由基、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及改善微循環(huán)等多種作用。桂枝具有鎮(zhèn)痛、降糖、抗凝血、抑制血小板聚集、抗炎等作用。白芍具有鎮(zhèn)痛、降糖、抗缺氧、清除氧自由基等作用。生姜能降脂、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗血小板聚集、抗氧化，抑制環(huán)氧合酶及血栓素。雞血藤有擴(kuò)張血管、抑制血管通透性、改善微循環(huán)等作用。

中藥外用在我國有悠久的歷史，采用外治法可以避免口服藥在消化道的被分解破壞，具有局部藥物濃度高、不良反應(yīng)小、起效快、療效好的特點(diǎn)，尤其對于不能口服中藥或不愿口服中藥的患者，外治法是一種不可或缺的選擇。本研究化療同期外用黃芪桂枝五物湯手足浴防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性結(jié)果顯示：與對照組比較，治療組1(鈣鎂合劑組)在神經(jīng)毒性總發(fā)生率及各等級發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示鈣鎂合劑并沒有減輕奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性；與對照組比較，治療組2雖然在神經(jīng)毒性總發(fā)生率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是亞組分析顯示Ⅰ級神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯高于對照組，Ⅱ神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯低于對照組，提示黃芪桂枝五物湯能減輕奧沙利鉑神經(jīng)毒性的嚴(yán)重程度；與對照組比較，治療組3無論在神經(jīng)毒性總發(fā)生率還是亞組分析，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是否鈣鎂合劑與黃芪桂枝五物湯聯(lián)合具有協(xié)調(diào)作用，其減輕神經(jīng)毒性反應(yīng)的具體機(jī)制尚需要進(jìn)一步研究。由此可見：中藥外治奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性具有簡單安全、費(fèi)用低廉，無消化道反應(yīng)，局部藥物濃度高，療效好的優(yōu)點(diǎn)，尤其對于不能口服中藥或不愿口服中藥的患者，外治法是一種不可或缺的選擇。

黃芪桂枝五物湯手足浴治療聯(lián)合鈣鎂合劑這種中西醫(yī)結(jié)合方法有望成為治療化療藥物奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的標(biāo)準(zhǔn)方法，但由于本研究為小樣本，還需要大樣本隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。

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江蘇省泰州市科技局資助項(xiàng)目(泰科2013-156號)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.03.037

R735.3

B

1008-8849(2015)03-0318-03

2014-02-09