喻 霜，郭 艷

(湖北省十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院)，湖北 十堰 442000)

馬來酸曲美布汀緩釋片對功能性消化不良患者癥狀改善療效及安全性研究

喻 霜，郭 艷

(湖北省十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院)，湖北 十堰 442000)

目的 探析馬來酸曲美布汀緩釋片的用藥特點，并進(jìn)一步總結(jié)治療功能性消化不良(FD)的安全性以及耐受性，為臨床用藥提供更加科學(xué)的方案與依據(jù)。方法 將130例FD患者按照隨機(jī)數(shù)字表格法以1∶1比例分成2組各65例，觀察組口服馬來酸曲美布汀緩釋片1片/次，2次/d；對照組口服馬來酸曲美布汀片2片/次，3次/d。觀察評估2組治療前及治療2周后FD患者的癥狀，記錄患者體溫變化、呼吸、血壓、脈搏，并行常規(guī)檢查，包括尿常規(guī)、便隱血試驗、肝功能與腎功能的檢查，同時記錄2組不良反應(yīng)情況。并進(jìn)行癥狀評分以及療效評價。結(jié)果 2組FD癥狀均有一定改善，2組癥狀積分評估均顯示有所下降，但觀察組FD癥狀積分下降更為明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組總有效率為82%，對照組為62%，觀察組明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。2組治療后患者的體溫、心率以及呼吸情況等指標(biāo)未見明顯變化，對照組中僅1例出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高現(xiàn)象，而余患者的心電圖檢查、肝腎功能等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為0，對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率為2%，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 應(yīng)用馬來酸曲美布汀緩釋片治療功能性消化不良可以緩解其癥狀，近期療效較為穩(wěn)定，同時具有良好的安全性及耐受性，對臨床用藥有較好的指導(dǎo)意義，值得醫(yī)院進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

功能性消化不良；馬來酸曲美布汀緩釋片；癥狀積分

功能性消化不良(FD)是一種臨床常見的胃腸功能性疾病，近年該病的發(fā)病率已經(jīng)有上升趨勢[1]。在美國最新發(fā)布的羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)中指出，F(xiàn)D具體可以被定義為十二指腸區(qū)域性或者是胃部癥狀，包括上腹灼燒、疼痛、餐后飽脹感等，且無解釋性的器質(zhì)性、系統(tǒng)性的代謝疾病，同時對FD的診斷時間方面也有了細(xì)微變化，需要癥狀至少存在半年以上，或者在其后的3個月內(nèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)相符[2]。當(dāng)前治療FD的主要藥物包括抗抑郁藥物、抗酸藥物以及促進(jìn)胃腸動力藥物等，但經(jīng)大量研究試驗證實療效不佳，因此對FD的治療方法有待進(jìn)一步的探討。筆者采取馬來酸曲美布汀緩釋片治療，該藥具備了對胃腸道運(yùn)動功能進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)的作用，且會對消化道平滑肌上的鈣離子以及鉀離子進(jìn)行直接作用，有選擇性地調(diào)節(jié)了離子通道，有助于胃腸道不正常的運(yùn)動狀態(tài)轉(zhuǎn)為正常，并選擇馬來酸曲美布汀片作為對照，兩者雖給藥途徑相同，但緩釋片的作用時間長且用藥次數(shù)少，提高了耐受與依從性?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2013年11月—2014年3月在本院門診接受治療的FD患者共130例，年齡18～66歲，均需在參與本研究試驗前簽署知情同意書，患者均符合美國最新制定的羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)；在3個月內(nèi)行檢查并已經(jīng)將器質(zhì)性病變排除。排除對馬來酸曲美布汀存在過敏史或患者自身為過敏體質(zhì)；有胃腸道器質(zhì)性病變患者；同時合并有其他功能性胃腸疾病；在參與到本研究前或者是試驗期間必須要服用其他藥物，該藥物會對本試驗的療效觀察造成一定影響者，例如使用了其他類型的胃腸道動力藥物，應(yīng)用了質(zhì)子泵抑制劑或瀉劑等；在參與本研究前的3個月內(nèi)已經(jīng)參加過其他藥物臨床試驗；存在心肝腎功能疾病，指標(biāo)均超出正常值范圍，或者有嚴(yán)重的心腎功能不全患者；惡性腫瘤患者；精神病或者是嚴(yán)重的神經(jīng)功能癥患者，患者無法進(jìn)行自主表達(dá)意見；妊娠或者是正處于哺乳期患者。將130例患者按照隨機(jī)數(shù)字表格法分成觀察組與對照組各65例。觀察組男34例，女31例；年齡19～65(40.89±14.09)歲。對照組男35例，女30例；年齡18～65(38.63±13.48)歲。2組患者在實驗室檢查、輔助檢查、體格檢查、藥物過敏史以及其他相關(guān)的基礎(chǔ)資料方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。2組患者在參與本研究期間得到了醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2研究方法

1.2.1給藥方法 觀察組予馬來酸曲美布汀緩釋片(開開援生制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為300 mg/片)口服，1片/次，2次/d；對照組：馬來酸曲美布汀片(開開援生制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為100 mg/片)口服，2片/次，3次/d。2組用藥療程均為2周。

1.2.2觀察指標(biāo) 在治療前及治療后對患者的臨床癥狀評分情況進(jìn)行訪問記錄，包括FD主要癥狀如：上腹灼燒感、餐后飽脹感以及上腹疼痛等，并依照下面所述的癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估確定。癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)：將上腹灼燒感、餐后飽脹感、上腹疼痛以及早飽共4個較明顯FD癥狀按照嚴(yán)重程度計0～3分。無癥狀為0分；癥狀輕微需特殊注意才能發(fā)覺為1分；感覺癥狀明顯且對工作生活造成了影響為2分；癥狀十分明顯嚴(yán)重影響工作生活為3分；依照癥狀的發(fā)作頻率計為0～3分。不發(fā)作為0分；1周發(fā)作1～2 d為1分；1周發(fā)作3～5 d為2分；天天發(fā)作或者持續(xù)性發(fā)作為3分。癥狀積分情況為癥狀的嚴(yán)重程度評分+癥狀的頻度評分。觀察生命體征以及實驗室檢查結(jié)果，生命體征包括了呼吸、血壓、體溫等，在治療前后分別測定，再做血常規(guī)、便隱血試驗、肝腎功能以及尿常規(guī)檢測等，同樣在治療前后各次測定，此外在治療前后檢測心電圖，觀察不良反應(yīng)情況，于每次隨診對患者進(jìn)行詢問，或者經(jīng)患者自發(fā)性報告用藥過程中的不良反應(yīng)，隨時記錄好發(fā)生的時間及程度。

1.2.3臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：患者臨床癥狀消失；顯效：癥狀有明顯改善；有效：癥狀有所改善，但仍有發(fā)作；無效：癥狀無改善或者加重。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.12組FD癥狀改善情況比較 通過治療2周后，2組的FD癥狀均獲得一定的改善，通過對2組癥狀積分進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn)，均有一定程度的下降，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)運(yùn)算分析發(fā)現(xiàn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組的FD癥狀積分下降程度較對照組明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.22組經(jīng)2周治療后臨床療效比較 觀察組治療總有效率要優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.32組患者安全性及耐藥性比較 對2組治療前后心率、體溫情況以及呼吸、血壓等檢查發(fā)現(xiàn)，各個指標(biāo)均無明顯性變化，在對治療前后2組心電圖、尿常規(guī)、血常規(guī)以及肝腎功能檢查發(fā)現(xiàn)，僅有對照組中1例患者出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高現(xiàn)象，但較為輕度可能與用藥有關(guān)，但其余患者無明顯變化，且其他指標(biāo)也無顯著變化，觀察組的不良反應(yīng)為0例，對照組僅有1例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為2%，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。可見2組用藥的安全性與耐藥性均較佳。

3 討 論

在臨床上表現(xiàn)出上腹燒灼感、早飽、餐后飽脹感以及上腹疼痛4種特異性癥狀的一組癥候群即為消化不良，且這些癥狀均可以伴隨食欲不振、噯氣或惡心嘔吐等，從病因上分析可以將消化不良具體分成兩大類型，一類為器質(zhì)性消化不良，一種為FD，F(xiàn)D在胃腸功能疾病當(dāng)中十分常見，具體四種癥狀表現(xiàn)分別為上腹疼痛：主要疼痛區(qū)域在兩側(cè)的鎖骨中線間，胸骨劍突下與臍部水平以上，另有部分患者的主觀感覺組織器官會受到損傷，還有部分患者的腹痛未表現(xiàn)為主訴，僅有不適；早飽：進(jìn)餐少許即會感覺到飽脹，不得不將進(jìn)餐終止或者減少飲食量，與正常健康者的進(jìn)食量不相符；餐后飽脹感：在用餐后，有食物長期存于胃內(nèi)的不佳感；上腹部灼燒感：位于上腹部區(qū)域，患者感覺到灼燒，難受，區(qū)別于燒心[3-4]。

表1 2組FD癥狀改善情況比較分)

表2 治療2周后2組患者臨床療效比較 例(%)

在當(dāng)前，國內(nèi)專家均應(yīng)用美國最新的羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)作為依據(jù)，對來就診的患者進(jìn)行了問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)的患者約占28.5%[5]。多數(shù)專家學(xué)者也對FD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了分析和總結(jié)，據(jù)報道稱，F(xiàn)D的主要發(fā)病基礎(chǔ)與運(yùn)動功能障礙有一定關(guān)聯(lián)，多數(shù)患者會出現(xiàn)胃部排空延緩的情況，這與患者的胃電解律紊亂有密切聯(lián)系，經(jīng)大鼠的研究表明，在大鼠胃部排空延緩后，發(fā)現(xiàn)胃竇基層內(nèi)的乙酰膽堿細(xì)胞陽性減少了，并有胃排空延緩情況，但血管活性腸肽陽性纖維以及一氧化氮有所增加，活性也同時增強(qiáng)。有超過50% FD患者存在運(yùn)動異常及肌電異常情況[6-7]，具體就表現(xiàn)為胃運(yùn)動的節(jié)律性紊亂以及胃排空延緩，同時出現(xiàn)胃竇的低動力現(xiàn)象，也會出現(xiàn)小腸動力紊亂和傳輸紊亂。

馬來酸曲美布汀最早是由日本田邊制藥株式會社研發(fā)提出的[8]，其化學(xué)名為(±)-3，4，5-三甲氧基苯甲酸(2-二甲胺基-2-苯基)丁酯馬來酸鹽，我國是在2000年時開始在臨床應(yīng)用，作為具有對胃腸道運(yùn)動功能進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)的藥物，該藥的作用機(jī)制與傳統(tǒng)的促進(jìn)胃腸動力用藥有著明顯的不同，馬來酸曲美布汀對胃腸動力的主要調(diào)節(jié)作用是通過以下途徑進(jìn)行的：①對患者消化道平滑肌上的鈣離子與鉀離子通道直接作用，并具有很強(qiáng)的針對性和選擇性，會對應(yīng)消化道平滑肌所在不同狀態(tài)下對應(yīng)細(xì)胞膜電位的情況進(jìn)行有選擇性的調(diào)節(jié)作用，對鈣離子的內(nèi)流與鉀離子的外流進(jìn)行調(diào)節(jié)，幫助胃腸運(yùn)動逐漸恢復(fù)到正常情況[9-10]。②可以對胃腸道的神經(jīng)從阿片受體產(chǎn)生作用，并在消化道中起到了一個抑制與興奮的二重作用，一旦胃腸道處于高動力狀態(tài)，馬來酸曲美布汀就會以К阿片樣受體激動劑形式對中樞迷走以及菲迷走傳入通路或者是周圍通路中的受體產(chǎn)生降低神經(jīng)興奮的作用，并對膽堿能神經(jīng)產(chǎn)生抑制，防止過多的乙酞膽堿的釋放，最終達(dá)到對胃腸運(yùn)動的抑制。一旦胃腸出現(xiàn)了低動力情況，此時馬來酸曲美布汀又可以對阿片μ受體形成刺激激活，同時對腎上腺素受體產(chǎn)生抑制作用，防止腎上腺素的過多釋放，此時對膽堿能神經(jīng)的抑制就會自動解除，從而增加乙酰膽堿的釋放。通過這些過程促進(jìn)了胃腸的運(yùn)動，十二指腸與胃功能的協(xié)調(diào)能力得到了加強(qiáng)，而胃的不規(guī)則運(yùn)動規(guī)律也發(fā)生了變化，且曲美布汀會經(jīng)外周神經(jīng)而發(fā)揮作用，也因此無不良反應(yīng)，尤其是等同于一些作用在中樞神經(jīng)的促胃腸道動力藥物。

目前國內(nèi)的諸多文獻(xiàn)均報道證實了FD患者應(yīng)用馬來酸曲美布汀緩釋片可以改善胃的容受性，提高舒張能力[11]。有專家研究證實，應(yīng)用馬來酸曲美布汀緩釋片治療FD，近期效果佳，超過了潘立酮且與莫沙必利接近。同時另有專家認(rèn)為，應(yīng)用馬來酸曲美布汀緩釋片也可以治療結(jié)合了腹瀉型腸易激綜合征的FD患者，能夠緩解腹痛與腹瀉癥[5]。

在安全方面，多年的應(yīng)用試驗及結(jié)果表明，馬來酸曲美布汀緩釋片的不良反應(yīng)情況較少，尤其是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)的損傷十分微小，頭暈與心悸均較少。同時患者的耐受性較高，對于馬來酸曲美布汀緩釋片，其又屬于胃腸道運(yùn)動的調(diào)試劑，效果較佳。

本研究經(jīng)嚴(yán)格的試驗，對馬來酸曲美布汀緩釋片治療FD的療效、安全性以及耐受性加以總結(jié)分析，在本文中，年齡結(jié)構(gòu)趨于中青年，與流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果相一致，同時2組在體格檢查、各項實驗室指標(biāo)方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，有較高的可比性。在經(jīng)過了2周的治療后，F(xiàn)D相關(guān)癥狀均有所下降，尤其是觀察組下降更加明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在治療總有效率方面比較，觀察組為82%，要顯著地高于對照組的62%。此外2組用藥后呼吸、體溫、心率、血壓檢查發(fā)現(xiàn)，各個指標(biāo)與治療前比較無明顯的波動變化。同時對用藥前后的心電圖、血尿常規(guī)檢查以及肝腎功能檢查發(fā)現(xiàn)，除了對照組中1例出現(xiàn)了谷丙轉(zhuǎn)氨酶的略有升高外，其余指標(biāo)無變化。

綜上所述，馬來酸曲美布汀緩釋片的應(yīng)用還是十分安全的，且耐受性好，減少了用藥次數(shù)，提高了治療依從性，為臨床治療FD提供了一個新選擇，值得臨床應(yīng)用與推廣。

[1] 黃玨凡，林福全. 奧美拉唑、莫沙比利聯(lián)合谷維素治療功能性消化不良的療效觀察[J]. 廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012，30(1)：32

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Study on efficacy and safety of Trimebutine Maleate Sustained-Release Tablets in improvement of patients with functional dyspepsia symptoms

YU Shuang, GUO Yan

(The Taihe Hospital of Shiyan City(The Hospital Affiliated to Hubei Medical College), Shiyan 442000, Hubei, China)

Objective It is to approach the characteristics of medication in Trimebutine Maleate Sustained-Release Tablets, and further summarize the treatment of functional dyspepsia (FD) safety and tolerability, provide the scheme and the basis for clinical use of more scientific. Methods 130 cases of functional dyspepsia patients according to the random number table method with a ratio of 1∶1, were divided into two groups, the patients in observation group were treated with oral Trimebutine Maleate Sustained-Release Tablets, 1 tablets each time, twice a day; and in control group with oral Trimebutine Maleate Tablets, 2 tablets each time, Three times a day. Before treatment and after 2 weeks, the symptoms of the patients with FD were evaluated in two groups, and the body temperature, respiration, blood pressure patients, pulse recording, parallel routine examination, including urine, fecal occult blood, liver and renal function, and record the adverse reactions of two groups. And the symptom score and evaluation of curative effect were analyzed. Results The FD symptoms of two groups were some improved, symptom assessment were decreased, but FD symptom score in the observation group decreased more obviously, there was significant difference compared with the control group (P<0.05). The total effective rate of observation group was 82%, and 62% of control group, there was significant difference between the two groups (P<0.05). The body temperature, heart rate and breathing index did not change significantly after treatment in two groups, but only 1 case had elevated alanine aminotransferase phenomenon in control group, while the rest of electrocardiogram, kidney function and so were no significant abnormality. The incidence of adverse reaction was 0 in observation group, and 2% in control group, there was no significant difference (P>0.05). Conclusion The application of Trimebutine Maleate Sustained-Release Tablets in treatment of functional dyspepsia can alleviate the symptoms, has a recent curative effect of relatively stable, and has a good safety and tolerability, has good guidance for clinical treatment, worthy of further promotion for acute hospital.

functional dyspepsia; Trimebutine Maleate Sustained-Release Tablets; curative effect; symptom

喻霜，女，主管護(hù)師，主要從事消化系疾病流行病學(xué)研究。

郭艷，E-mail：584174113@qq.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.03.006

R57

A

1008-8849(2015)03-0245-04

2014-05-04