康海燕等

[摘要] 目的 探討術(shù)前血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）對中晚期青年肝癌患者經(jīng)肝動脈化療栓塞（TACE）治療后的預(yù)后價值。 方法 回顧性收集2008年8月～2011年12月間解放軍總醫(yī)院介入放射科收治的116例接受TACE治療的中晚期青年肝細胞癌（HCC）患者，按TACE術(shù)前血清GGT水平分為兩組：正常GGT組38例（GGT< 50 U/L），高GGT組78例（GGT≥50 U/L），比較其生存情況及預(yù)后因素。 結(jié)果 患者中位隨診時間為18.5（1～40）個月。正常GGT組和高GGT組TACE治療前GGT水平分別為（35.8±13.5）U/L和（255.4±232.3）U/L，經(jīng)統(tǒng)計學分析，兩組差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。兩組患者的1、2、3年生存率分別為63.2%、47.2%、30.6%和48.7%、35.9%、20.5%。兩組患者中位生存時間分別為31.3、20.3個月，經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。Cox多元回歸分析顯示：術(shù)前GGT水平、血清甲胎蛋白（AFP）水平、腫瘤數(shù)目及有無門脈癌栓是中晚期青年HCC患者生存的獨立危險因素。 結(jié)論 TACE術(shù)前血清GGT水平可以作為判斷TACE治療中晚期青年HCC患者生存的獨立預(yù)后因素。

[關(guān)鍵詞] γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；肝動脈化療栓塞；原發(fā)性肝癌

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）01（b）-0098-05

[Abstract] Objective To evaluate the prognostic significance of serum GGT in young patients with primary hepatocellular carcinoma treated with TACE. Methods A retrospective analysis was conducted on 116 young patients with primary hepatocellular carcinoma receiving TACE treatment in Department of Intreventional Radiology in the General Hospital of PLA from August 2008 to December 2011. Survival rates and prognostic significance were compared between the 78 patients （high GGT group， GGT≥50 U/L） and 38 patients （normal GGT group， GGT<50 U/L）. The survival tates were calculated suing the Kaplan-Meier method. The Log-rank method was used for univariate analysis， and the Cox regression model was used for multivariate analysis. Results Follow-up was performed at a median of 18.5 months （range 1-40 months）. The level of GGT was statistically different （P < 0.01） in the high GGT group and normal GGT group hefore TACE， which was respectively （255.4±232.3） U/L and （35.8±13.5）U/L. After patients treated with TACE， the 1， 2 and 3 year survival tares were 48.7%， 35.9% and 20.5% respectively in the high GGT group. The 1， 2 and 3 year survival tares were 63.2%， 47.2% and 30.6% respectively in the normal GGT group， it had statistical significance （P < 0.01）. Moreover， the Cox multivariant survival analysis revealed that portal vein tumor thrombus， tumor numbers， serum AFP level， and the level of serum GGT before TACE were independent risk factors for hepatocellular carcinoma patients' survival in the middle-late youth. Conclusion The level of serum GGT before TACE is an important prognostic factor to predict the effect of TACE on patients with intermediate hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma.

[Key words] GGT； TACE； HCC

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，其中80%為原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第5大常見的惡性腫瘤[1]。在我國，肝癌的死亡率男性在第2位，女性在第3位[2]。手術(shù)切除及肝移植術(shù)為肝癌的根治性治療[3]。在我國，多數(shù)患者由于腫瘤過大、臨床分期較晚、肝硬化合并肝臟儲備功能不全等原因，75%～80%的肝癌患者確診時已不能行手術(shù)切除治療，對于大多數(shù)不能手術(shù)切除的肝癌患者，采用經(jīng)導管肝動脈灌注化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）治療是提高中晚期HCC患者生存時間的最佳治療方法[4]。薈萃分析表明，TACE可延長肝癌患者的生存時間[5]。目前臨床上有關(guān)TACE治療中晚期青年HCC的預(yù)后研究，特別是對于臨床上常用且簡單的血清生化指標的預(yù)后研究較為少見，鑒于此，本文對TACE治療中晚期青年HCC行TACE術(shù)前患者的血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）水平對生存期的預(yù)測價值進行了研究，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008年8月～2011年12月間在解放軍總醫(yī)院介入放射科行單純TACE術(shù)且為初始治療的青年HCC患者（年齡<35歲）116例。所有患者均符合我國肝癌協(xié)作會議擬定的HCC診斷標準[6]。排除標準：巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期為 A期及D期的中晚期青年HCC患者；排除合并其他治療方法的患者（如手術(shù)切除、射頻消融、微波消融、放射治療、分子靶向治療等）；晚期肝病患者[膽紅素水平> 50 μmol/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平或谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）> 5倍正常值上限]。分析及整理其臨床資料，根據(jù)TACE術(shù)前血清GGT水平分為兩組（GGT正常值為0～50 U/L），即血清GGT≥50 U/L者為高GGT組（78例），血清GGT<50 U/L者為正常GGT組（38例）。

1.2 TACE治療方案

所有青年肝癌患者在TACE術(shù)中用藥適當選擇以下2～3種藥物：超液化碘油6～20 mL（法國，10 mL/支，批號：08LU604A）；注射用奧沙利鉑100～150 mg（賽諾菲，杭州，50 mg/支，批號：08F11）；注射用鹽酸表柔比星（30～50 mg/m2）（輝瑞制藥，10 mg/支，批號：J33939）；注射用羥喜樹堿（10～14 mg/次）（深圳萬樂，2 mg/支，批號：0811G2）；5-氟尿嘧啶注射液（500～600 mg/m2）（上海旭東海普藥業(yè)，250 mg/支，批號：FA080417）；亞葉酸鈣注射液（200～300 mg/m2）（齊魯制藥，250 mg/支，批號：08090135）。根據(jù)肝臟腫瘤的治療反應(yīng)和患者的肝功能情況決定下一次TACE治療，間隔時間為4～8周不等。所有乙型病毒型肝炎肝癌患者在TACE術(shù)治療期間常規(guī)抗病毒治療。

1.3 隨訪

對所有患者每2～3個月門診隨訪，檢測血常規(guī)、肝腎功能、超聲、肝臟CT平掃+增強、MRI平掃+增強和（或）正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）檢查等[7-9]。對不能如期進行上述方式隨訪者，則采用電話方式進行隨訪，本組患者中位隨訪時間為18.5（1～40）個月。生存期自確診HCC日期開始計算，至死亡日期或最后隨訪日期為止。生存時間以個月表示。116例患者隨訪資料完整。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學分析，采用 Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗進行生存分析，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。多因素分析采用Cox比例風險模型。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點

全組116例青年HCC患者中，高GGT組78例，其中男71例，女7例；年齡15.0～35.0歲，平均（30.0±9.2）歲；正常GGT組38例，其中男33例，女5例；年齡14.0～35.0歲，平均30.6歲。兩組一般資料顯示：年齡、性別、有無肝硬化、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、BCLC分期、門脈癌栓、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分、血清甲胎蛋白（AFP）水平及Child分級差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。兩組患者介入治療次數(shù)的比較：正常GGT組38例患者行TACE治療次數(shù)1～5次，平均（2.31±1.14）次，高GGT組78例患者行TACE治療次數(shù)為1～7次，平均（2.05±1.40）次，經(jīng)統(tǒng)計學分析，兩組患者介入治療次數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。

2.2 兩組患者TACE治療前血清GGT水平的比較

正常GGT組38例患者GGT值為：12.2～48.0 U/L，平均（35.8±13.5）U/L，高GGT組78例患者GGT值為：64.4～1588.0 U/L，平均（255.4±232.3）U/L，經(jīng)統(tǒng)計學分析，兩組差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。

2.3 血清GGT水平對青年HCC總生存率的比較

正常GGT組及高GGT組患者的中位生存時間分別為31.3、20.3個月，差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01），高GGT組患者的中位生存時間較正常GGT組患者明顯縮短，兩組差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。高GGT組的1、2、3年生存率分別為48.7%、35.9%、20.5%；而正常GGT組的1、2、3年生存率分別為63.2%、47.2%、30.6%，兩組差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。

2.4 生存因素分析

單因素分析顯示術(shù)前GGT水平、血清AFP水平、Child分級、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、有無門脈癌栓及BCLC分期是影響中晚期青年HCC患者預(yù)后的危險因素，見表1。Cox多元回歸分析顯示：術(shù)前GGT水平、血清AFP水平、腫瘤數(shù)目及有無門脈癌栓是影響中晚期青年 HCC 患者生存的獨立危險因素，見表2。

2.5 不良反應(yīng)及并發(fā)癥

本研究116例共進行319例次TACE介入手術(shù)，最多8次，最少1次，平均2.75次/人。術(shù)后全組患者無消化道出血、肝腎功能衰竭及與手術(shù)相關(guān)的意外死亡病例發(fā)生。

3 討論

3.1 年齡因素在HCC的相關(guān)研究

HCC是全球第5大常見的惡性腫瘤，占腫瘤致死原因的第3位[1]。據(jù)統(tǒng)計分析，世界范圍內(nèi)男性肝臟惡性腫瘤年新發(fā)病例數(shù)為522 400例，女性為225 900例；死亡人數(shù)男為478 300例，女為217 600例[10]。我國HCC高發(fā)年齡段為40～60歲，據(jù)我國惡性腫瘤流行病學調(diào)查顯示，除中年男性肝癌患者例數(shù)居高不下外，青少年肝癌的發(fā)病例數(shù)呈逐年增多趨勢[11-12]，可能與青年人HCC的發(fā)現(xiàn)率增加、影像診斷的普及應(yīng)用及人們對其認識的重視有關(guān)。

青年人HCC作為HCC的一個特定類型，具有癥狀隱匿、進展較快、惡性程度高、容易誤診等特點。大多數(shù)患者由于對本病的認識不足，到出現(xiàn)癥狀確診時多已屬于中晚期，腫瘤較大并伴有早期血道轉(zhuǎn)移造成肝內(nèi)播散，失去手術(shù)機會，治療效果不理想，總體生存率低，預(yù)后差?？偨Y(jié)近年來文獻，亦反映出我們對于年齡小于35歲的青年人HCC患者關(guān)注相對較少[13-15]。

國內(nèi)研究顯示，在年齡≤35歲青年人群HCC患者1年生存率為32.25%，其全部患者采用的治療方法有多種，其中包括肝癌切除術(shù)（21.42%）、介入化療（24.29%）及保守治療（54.29%）[16]。本研究顯示，無論是高GGT組或正常GGT組患者的1年生存率明顯較上述研究者高，生存率為分別為48.7%和63.2%，分析其原因，可能與本研究均采用積極的治療手段（TACE術(shù)治療），而上述研究中保守治療者占較多比例有關(guān)。但是，總體來說，與既往研究相比，青年肝癌患者的總體生存情況較差，預(yù)后不良[17-19]。

3.2 GGT對肝癌患者的臨床意義

GGT主要來自肝臟，存在于肝細胞和肝內(nèi)膽管上皮細胞中，是肝臟疾病常用的檢測指標，如病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌等。實驗數(shù)據(jù)表明，GGT是保持還原型谷胱甘肽、保護細胞免受由于氧化和自由基損傷的細胞內(nèi)水平的關(guān)鍵。因此，GGT是氧化應(yīng)激、腫瘤進展的關(guān)鍵因素和可靠的標志[20-23]。

3.3 GGT對肝癌患者的預(yù)后意義

GGT作為腫瘤標志物，血清GGT診斷HCC的特異性較低，但是GGT作為一種預(yù)后標志物、評估病情及指導治療方案的選擇具有重要的臨床意義，其對于肝癌的臨床意義似乎已被臨床上忽略。已有文獻報道GGT是肝細胞癌術(shù)后復發(fā)及長期生存的影響因素，血清GGT水平與腫瘤大小、ALT水平、肝硬化和Child分級密切相關(guān)[24-25]。同時GGT還是獨立預(yù)測HCC肝動脈灌注化療后的預(yù)后指標[26]。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清GGT升高是影響青年HCC患者TACE術(shù)后生存的獨立危險因素，在TACE術(shù)前血清GGT水平越高，生存時間越短，預(yù)后越差。

最近的臨床研究采用TACE治療中期HCC患者的單因素預(yù)后分析，結(jié)果顯示，血清GGT水平、血清白蛋白水平、血清AFP水平及有無腹水是中期肝癌的不良預(yù)后因素，但與腫瘤大小及腫瘤數(shù)目無關(guān)；多因素分析結(jié)果顯示：腫瘤大小、GGT水平及有無腹水有關(guān)，P值分別為0.001、0.009、0.006[23]。正常GGT組的1、2、3、5年總體生存率分別為：71.6%、59.6%、38.5%和21.4%；高GGT組的1、2、3、5年總體生存率分別為48.8%、26.8%、16.9%和9.5%，差異有高度統(tǒng)計學意義（P = 0.002）。Guiu 等[27]分析了TACE治療88例HCC患者血清GGT水平的最佳閾值，分析結(jié)果顯示GGT的最佳閾值為165 U/L，多因素預(yù)后分析顯示：ECOG評分、血清GGT水平、血清AFP水平及腫瘤大小有關(guān)，P值分別為< 0.01、0.029、0.01、0.013。

本研究兩組生存率分析結(jié)果顯示：高GGT組青年肝癌患者的1、2、3年生存率分別為48.7%、35.9%、20.5%；正常GGT組肝癌患者的1、2、3年生存率分別為63.2%、47.2%、30.6%。兩組患者中位生存時間分別為20.3、31.3個月，經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異有高度統(tǒng)計學意義（P = 0.001）。Cox多元回歸分析顯示：術(shù)前GGT水平、腫瘤數(shù)目、血清AFP水平及腫瘤大小是青年HCC患者生存的獨立危險因素。本研究的生存結(jié)果較差，與上述研究結(jié)果不相符，考慮其原因可能與上述研究的病例選擇為中期HCC患者，而本研究的病例包含了BCLC B期及C期HCC患者，其預(yù)后相對較差有關(guān)。

3.4 BCLC分期系統(tǒng)對肝癌的指導作用

BCLC分期是評估肝癌預(yù)后的重要分期系統(tǒng)，其主要依據(jù)患者的健康狀況、腫瘤特征（包括腫瘤分期與Okuda分期）及肝功能進行劃分。具有詢證醫(yī)學高級別證據(jù)的支持，臨床上根據(jù)HCC患者的BCLC 分期來決定治療方案，已被國際上所公認的肝癌分期系統(tǒng)之一，目前BCLC分期系統(tǒng)已被廣泛用于預(yù)測HCC的預(yù)后及治療方案的選擇[28-29]。BCLC分期系統(tǒng)雖然包括了腫瘤大小、肝功能儲備狀態(tài)、Child-Pugh分級情況和一般體能狀態(tài)，但未能考慮到肝臟常用的生化指標，如GGT等對HCC預(yù)后的影響，血清GGT水平的高低可能有助于肝癌患者的臨床管理和補償BCLC分期的弊端。

總之，血清GGT水平升高是一種可行的TACE治療青年HCC患者的預(yù)后因素。其具體機制需要進一步研究，可能有助于開發(fā)一種新的治療策略，優(yōu)化治療方案，以進一步提高TACE治療青年HCC患者的療效。

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（收稿日期：2014-10-07 本文編輯：衛(wèi) 軻）