陳　碩，馬建偉，徐麗梅，孟慶揚，韓　琦

·論著·

微生態(tài)制劑治療2型糖尿病臨床隨機對照研究的meta分析及系統(tǒng)評價

陳碩，馬建偉，徐麗梅，孟慶揚，韓琦

[摘要]目的應用meta分析系統(tǒng)評價微生態(tài)制劑對2型糖尿病(diabetes mellitus， DM)患者糖化血紅蛋白、空腹血糖、空腹胰島素水平、氧化應激指標及炎性指標的影響。方法計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBASE、Wiley、SCI、CNKI、VIP、CBM數(shù)據(jù)庫，按照Cochrane系統(tǒng)評價方法查找微生態(tài)制劑治療2型DM的所有隨機對照試驗(RCT)文獻，對符合納入標準的文獻進行數(shù)據(jù)提取和質量評價后，采用Rev-Man 5.0軟件進行meta分析。結果最終共納入7篇RCT，研究質量相對較高，偏倚風險較低。meta分析結果顯示：①微生態(tài)制劑療程≥8周可有效降低2型DM患者糖化血紅蛋白水平[SMD=-0.60，95%CI(-1.05，-0.15)]；微生態(tài)制劑能有效降低2型DM患者空腹血糖[SMD=-0.46，95%CI(-0.86，-0.05)]及空腹胰島素水平[SMD=-1.01，95%CI(-2.00，-0.02)]。②微生態(tài)制劑可提高2型DM患者谷胱甘肽過氧化物酶水平[SMD=2.77，95%CI(0.05，5.48)]、降低超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平[SMD=-2.89，95%CI(-5.04，-0.74)]。6篇RCT研究均報道微生態(tài)制劑治療期間無不良反應事件發(fā)生，1篇無描述。結論現(xiàn)有證據(jù)支持微生態(tài)制劑作為輔助治療可在一定程度上有效控制2型DM患者血糖，改善機體的氧化應激狀態(tài)，降低全身低度炎性反應，且安全性較好，但其遠期療效及安全性有待開展更多高質量、大樣本、長期隨訪的RCT研究加以驗證。

[關鍵詞]微生態(tài)制劑；糖尿病,2型；Meta分析；系統(tǒng)評價；隨機對照試驗

[DOI]10.3969/j.issn.2095-140X.2015.08.009

糖尿病(diabetes mellitus， DM)的發(fā)病率急劇增加，我國2010年DM橫斷面調(diào)查顯示≥18歲居民DM患病率高達9.65%，較1980年增加了10倍[1]。DM防治已成為我國最主要的公共衛(wèi)生問題之一。雖然目前有大量治療DM的藥物，但長期血糖控制仍不理想，導致大量DM并發(fā)癥發(fā)生，嚴重影響人們的生活質量[2]。近年來關于腸道微生態(tài)失衡學說作為2型DM發(fā)生發(fā)展的可能機制引起了人們的廣泛重視。研究發(fā)現(xiàn)，DM患者和健康人的腸道菌群在種類和數(shù)量上都存在顯著的差異[3]。在2型DM患者中腸道細菌與維生素和輔因子合成相關的菌群，產(chǎn)生丁酸、硫酸還原以及黏液素降解相關的菌群均發(fā)生了顯著變化，使得宿主的異生物質代謝和氧化應激發(fā)生改變[4]。此外，腸道細菌通過激活脂多糖，導致代謝性內(nèi)毒素血癥，形成全身低度炎性狀態(tài)[5-8]，引起2型DM的發(fā)生。因此，腸道微生態(tài)治療策略作為2型DM控制和預防的新方法引起了人們的廣泛關注。微生態(tài)制劑又稱為微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，是利用對宿主有益無害的正常菌群或促進物質制成的制劑，具有調(diào)整微生態(tài)失調(diào)、促進腸道有益菌群的增長、調(diào)節(jié)腸道菌群活性及組成、保持微生態(tài)平衡的作用，包括益生菌、益生元和合生元[9]。雖然國外關于微生態(tài)制劑對血糖、血脂等代謝性指標影響的臨床試驗已經(jīng)展開(國內(nèi)暫無相關臨床研究)，但現(xiàn)有研究結果不盡相同，且目前針對此類研究的循證醫(yī)學評價國內(nèi)外鮮有報道。鑒于此，本研究旨在采用meta分析的方法對微生態(tài)制劑治療2型DM的有效性和安全性進行系統(tǒng)評價，以期為臨床用藥提供依據(jù)，以及更好地指導臨床研究。

1資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準：①隨機對照試驗，盲法采用雙盲或三盲，文種限于中文或英文。②18歲以上2型DM患者，DM診斷標準符合WHO或美國糖尿病協(xié)會(ADA)標準，患者種族、性別及DM病程不限。③試驗組給予微生態(tài)制劑治療(可以是單一制劑或復合制劑，試驗菌株、合并用藥、給藥時間、劑量均不限，療程≥4周)；對照組給予安慰劑或單純常規(guī)治療。④主要結局指標為糖化血紅蛋白水平、空腹血糖水平，次要結局指標為空腹胰島素水平、氧化應激及炎性反應指標。

1.1.2排除標準：①描述性研究、重復發(fā)表、未獲得全文的文獻；②文獻重要資料不全，排除有嚴重心、肺、肝、腎等臟器功能不全以及妊娠糖尿病患者，且聯(lián)系作者未回復者；③動物實驗及非原始文獻。

1.2文獻檢索計算機檢索Cochrane圖書館(2015年第2期)、PubMed(1978年1月—2015年5月)、EMBASE(1974年1月—2015年5月)、Wiley(1807年1月—2015年5月)、SCI(1961年1月—2015年5月)、CNKI(1978年1月—2015年5月)、VIP(1989年1月—2015年5月)、CBM(1978年1月—2015年5月)。英文檢索詞：“probiotics”、“prebiotics”、“synbiotics”、“l(fā)actobacillus”、“bifidobacterium”、“clostridium butyricum”、“streptococcus thermopbilus”、“fermented”、“sour milk”、“inulin” 、“FOS”，以上檢索詞以OR相連，再以AND與檢索詞“diabetes”、“glucose”(以上4個檢索詞以OR相連)相連，最后以AND與檢索詞“randomized controlled trial”、“random”相連；中文檢索詞：“益生菌”、“益生元”、“合生元”、“乳酸菌”、“雙歧桿菌”、“乳酸菌”、“酪酸菌屬”、“丁酸梭菌”、“嗜熱鏈球菌”等，以上檢索詞為“或”、“或含”關系，再以“與”、“和”關系與檢索詞“糖尿病”相連，最后以“與”、“和”的關系與檢索詞“治療”以及“隨機對照”相連，采用自由詞檢索。同時手工檢索綜述或納入研究的參考文獻，以期減少漏檢。

1.3數(shù)據(jù)提取與方法學質量評價由2名評價員獨立進行文獻篩選、數(shù)據(jù)提取和質量評價。首先各自獨立閱讀文獻題目及摘要，若是隨機對照試驗(RCT)并出現(xiàn)微生態(tài)制劑治療字樣的文獻則閱讀全文，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、干預措施、療程及反映臨床療效的相應指標等，而后交叉核對，必要時聯(lián)系原文作者確定試驗的實施過程，如有分歧討論解決或由第三者判定。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊(5.1.0版)中RCT的偏倚風險評價標準評價納入研究的方法學質量，具體內(nèi)容包括：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③盲法；④結局數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。針對上述6項采用“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)的評價。

1.4統(tǒng)計學方法meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man 5.0軟件進行分析。對于二分類變量使用相對危險度(relative risk,RR)，連續(xù)性變量中采用相同標準計算的結局變量應用均差(mean difference,MD)和均差標準誤(standard error of mean difference,SEMD)對結局變量進行比較，對連續(xù)性變量中采用不同標準進行計算的結局變量采用標準均差(standard mean difference,SMD)進行比較，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間(CI)。采用χ2檢驗分析其統(tǒng)計學異質性，若P>0.10，可認為多個同類研究具有同質性，采用固定效應模型計算合并統(tǒng)計量，反之采用隨機效應模型，并盡量分析異質性的來源及原因，再進行亞組分析和敏感性分析。如果納入研究數(shù)量≥9個，采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2結果

2.1文獻檢索結果數(shù)據(jù)庫檢索及手工檢索共獲得556篇文獻，剔除重復發(fā)表、不符合要求的文獻，最終納入7篇RCT[10-16]。文獻篩選流程及結果見圖1，納入研究文獻的基本特征見表1。

圖1微生態(tài)制劑治療2型糖尿病納入文獻篩選流程及結果

表1　微生態(tài)制劑治療2型糖尿病納入研究文獻基本特征

注：T為試驗組，C為對照組；X：Lactobacillus acidophilus (2×109CFU), L. casei (7×109CFU), L. rhamnosus (1.5×109CFU), L. bul-garicus (2×108CFU), Bifidobacterium breve (2×1010CFU),B. longum (7×109CFU), Streptococcus thermophilus (1.5×109CFU), and 100 mg fructo-oligosaccharide；Y與X同等劑量，但不含益生菌。

2.2方法學質量評價7篇納入研究文獻的質量相對較高，均采用隨機方法，盲法采用雙盲或三盲，其中1篇[12]研究分配隱藏方案未做具體描述。所有納入研究綜合評價，偏倚風險較低。見表2。

2.3meta分析結果

2.3.1微生態(tài)制劑對2型DM糖化血紅蛋白、空腹血糖及胰島素水平的影響：

2.3.1.1糖化血紅蛋白：本研究納入的7篇RCT中5篇[10-13,16]觀察了微生態(tài)制劑干預前后患者糖化血紅蛋白變化情況，3篇文獻[10-12]認為微生態(tài)制劑可明顯降低2型DM患者糖化血紅蛋白水平，與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2篇文獻[13,16]認為該類制劑對2型DM患者糖化血紅蛋白無明顯降低作用。1篇RCT[16]存在明顯的發(fā)表偏倚，故4篇[10-13]RCT納入meta分析，共189例患者，試驗組94例，對照組95例，4篇研究間存在異質性(P=0.08，I2=55%)，采用隨機效應模型合并統(tǒng)計量，meta分析顯示微生態(tài)類制劑對2型DM患者糖化血紅蛋白無明顯降低作用[SMD=-0.18，95%CI(-0.59，0.22)]。而根據(jù)療程進行亞組分析顯示，療程≥8周亞組給予微生態(tài)制劑可降低2型DM患者糖化血紅蛋白水平[SMD=-0.60，95%CI(-1.05，-0.15)]；療程<8周亞組給予微生態(tài)制劑對2型DM患者糖化血紅蛋白的影響與對照組相比無顯著性差異[SMD=0.11，95%CI(-0.21，0.42)]。見圖2。

表2　納入研究方法學/偏倚評價±s)

注：T為試驗組，C為對照組；ITT分析為意向性分析

圖2　4篇納入文獻微生態(tài)制劑對2型糖尿病糖化血紅蛋白水平影響的meta分析

2.3.1.2空腹血糖：本研究納入的7篇RCT[10-16]均報道了微生態(tài)制劑干預前后空腹血糖水平，其中5篇RCT[10-12,15-16]認為微生態(tài)制劑可明顯降低2型DM患者空腹血糖，與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。7篇RCT[10-16]均納入meta分析，共387例患者，其中試驗組193例，對照組194例。各研究間存在異質性(P=0.002,I2=72%)，采用隨機效應模型合并統(tǒng)計量，meta分析顯示微生態(tài)制劑可有效降低2型DM患者空腹血糖水平，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-0.46，95%CI(-0.86，-0.05)]。見圖3。

圖3　7篇納入文獻微生態(tài)制劑對2型糖尿病空腹血糖水平影響的meta分析

2.3.1.3空腹胰島素：本研究納入文獻中5篇[10-11,13-14,16]觀察了微生態(tài)制劑干預前后空腹胰島素水平變化情況，僅有1篇文獻[14]認為微生態(tài)制劑可明顯降低2型DM患者空腹胰島素水平(P<0.05)。此5篇文獻[10-11,13-14,16]均行meta分析，共307例患者，試驗組153例，對照組154例，各研究間存在明顯異質性(P<0.01，I2=93%)，采用隨機效應模型合并統(tǒng)計量，meta分析結果顯示微生態(tài)制劑能有效降低2型DM患者空腹胰島素水平[SMD=-1.01，95%CI(-2.00，-0.02)]。見圖4。

圖4　5篇納入文獻微生態(tài)制劑對2型糖尿病空腹胰島素水平影響的meta分析

2.3.2微生態(tài)制劑對2型DM患者氧化應激指標超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醇(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、總抗氧化能力(TAS)及超敏C反應蛋白(hs-CRP)的影響：

2.3.2.1SOD、MDA水平：本研究納入文獻中2篇[10-11]報道了對SOD、MDA的影響，均認為微生態(tài)制劑可明顯提高2型DM患者的SOD水平、降低MDA水平(P<0.05)。而meta分析結果顯示：目前證據(jù)不支持微生態(tài)制劑可提高2型DM患者SOD水平[MD=38.11，95%CI(-26.60，102.81)]，降低MDA水平[MD=-0.74，95%CI(-2.29，0.80)]。見圖5、圖6。

圖5　2篇納入文獻微生態(tài)制劑對2型糖尿病超氧化物歧化酶水平影響的meta分析

圖6　2篇納入文獻微生態(tài)制劑對2型糖尿病丙二醇水平影響的meta分析

2.3.2.2GSH-Px水平：本研究納入文獻中4篇[10-11,14,16]報道了對GSH-Px的影響，其中3篇[10,14,16]認為微生態(tài)制劑可升高2型DM患者GSH-Px水平(P<0.05)，1篇[11]認為該類制劑對2型DM患者GSH-Px無顯著升高作用(P>0.05)。各研究間存在明顯異質性(P<0.01，I2=98%)，采用隨機效應模型合并統(tǒng)計量，meta分析結果顯示微生態(tài)制劑可以有效提高2型DM患者GSH-Px水平[SMD=2.77，95%CI(0.05，5.48)]。見圖7。

2.3.2.3TAS水平：本研究納入文獻中4篇[10-11,14,16]報道了對TAS的影響，2篇[10-11]認為微生態(tài)制劑可明顯提高2型DM患者TAS(P<0.05)，2篇[14,16]認為該類制劑較對照組相比對TAS無明顯提升作用(P>0.05)。各研究間存在明顯異質性(P=0.002，I2=85%)，采用隨機效應模型合并統(tǒng)計量，meta分析結果顯示：目前證據(jù)不足以證明微生態(tài)制劑可提高2型DM患者TAS水平[SMD=0.56，95%CI(-0.08，1.19)]。見圖8。

圖7　4篇納入文獻微生態(tài)制劑對2型糖尿病谷胱甘肽過氧化物酶水平影響的meta分析

圖8　4篇納入文獻微生態(tài)制劑對2型糖尿病總抗氧化能力水平影響的meta分析

2.3.2.4hs-CRP水平：本研究納入文獻中2篇[14,16]報道了對hs-CRP的影響，均認為微生態(tài)制劑可明顯降低2型DM患者hs-CRP水平(P<0.05)。研究間存在明顯異質性(P<0.01，I2=96%)，采用隨機效應模型合并統(tǒng)計量，meta分析結果顯示：微生態(tài)制劑可以有效降低2型DM患者hs-CRP水平[SMD=-2.89，95%CI(-5.04，-0.74)]。見圖9。

圖9　2篇納入文獻微生態(tài)制劑對2型糖尿病超敏C反應蛋白水平影響的meta分析

2.3安全性分析本研究納入文獻中6篇[10-14,16]報道了試驗組和對照組不良反應的發(fā)生情況，在應用微生態(tài)制劑治療過程中均無不良反應發(fā)生，認為微生態(tài)制劑有較好的安全性；1篇[15]對不良反應的發(fā)生與否未做報道。

3討論

本文系統(tǒng)評價了微生態(tài)制劑對2型DM患者糖化血紅蛋白、空腹血糖、空腹胰島素水平及氧化應激、炎性指標的影響，結果顯示，目前證據(jù)支持微生態(tài)制劑可降低2型DM患者的血糖水平，改善胰島素抵抗及氧化應激狀態(tài)，并具有較好的安全性。

2型DM的發(fā)生、發(fā)展與體內(nèi)能量代謝異常密切相關。失衡的腸道菌群通過促進短鏈脂肪酸(SCFAs)的生成[17]、分泌腸衍生肽[18]、減少禁食脂肪誘導因子(Fiaf)表達及增加脂蛋白酶活性[19]共同影響糖、脂代謝，使機體能量攝入增加，導致肥胖和胰島素抵抗。此外，失衡的腸道菌群使血液內(nèi)毒素水平升高，通過激活TLR4路徑形成低度炎性反應[5-6]，從而導致系統(tǒng)形成顯著的氧化應激狀態(tài)[4，20]。氧化應激通過破壞細胞的線粒體結構、誘導細胞凋亡、激活核轉錄因子κB (nuclear transcription factor κB, NF-κB)信號通路、引起細胞炎性反應、抑制胰十二指腸同源盒因子1 (pancreatic and duodenal homeobox 1, PDX-1)的核質易位等多種途徑，導致β細胞功能衰退[21-23]，通過干擾胰島素信號傳遞通路的多個元件，引起胰島素抵抗[24-25]，最終共同促使2型DM的發(fā)生、發(fā)展。

微生態(tài)制劑與2型DM相關的作用機制主要包括改善腸道菌群、調(diào)節(jié)代謝[26]、改善腸道屏障[27]以及調(diào)節(jié)免疫炎性反應等[28-29]，各作用機制之間相互關聯(lián)，從而改善機體的代謝紊亂狀態(tài)。國外一項meta分析評價了微生態(tài)制劑對肥胖患者血糖、胰島素及血脂的影響，結果顯示微生態(tài)制劑可降低患者總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、空腹血糖及胰島素水平，提高高密度脂蛋白水平，改善糖、脂代謝[30-31]。本系統(tǒng)評價研究發(fā)現(xiàn)微生態(tài)制劑可降低2型DM患者空腹血糖及胰島素水平，對糖化血紅蛋白水平的影響經(jīng)亞組分析顯示，微生態(tài)制劑治療療程≥8周，可降低2型DM患者的糖化血紅蛋白水平，與對照組相比差異顯著，與上述研究結果基本一致。目前，國外多項實驗研究認為，微生態(tài)制劑具有調(diào)節(jié)人體氧化應激水平的潛能。D'Souza等[32]發(fā)現(xiàn)微生態(tài)制劑能調(diào)節(jié)SOD、GSH-Px等氧化應激調(diào)節(jié)因子的基因信使RNA表達水平，提高機體的抗氧化應激能力。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，本系統(tǒng)評價認為微生態(tài)制劑可改善2型DM患者氧化應激及低度炎性反應狀態(tài)。

盡管本系統(tǒng)評價納入的7篇研究均為隨機、對照、雙盲或三盲試驗，研究質量相對較高，所得結論較可靠。但在研究設計上存在以下局限性：微生態(tài)制劑種類的多樣性，有益生菌[10,12]，益生元[11,13]及二者的混和制劑合生元[14-16]，且菌株種類、用藥劑量、用藥時機及組合方式上均缺乏統(tǒng)一規(guī)范；部分RCT觀察療程不足[10,13,15]。本系統(tǒng)評價因原始研究的數(shù)量、設計及報告等原因，尚存在一些缺陷：未能對微生態(tài)制劑的治療進行亞組分析，例如微生態(tài)制劑的給予方式、益生菌組成成分的差異等；檢索文種僅為中文和英文，可能存在發(fā)表偏倚；本次研究納入文獻樣本量較小，降低了檢驗效能；因原始研究發(fā)表數(shù)量的局限，未做發(fā)表偏倚分析。

綜上所述，目前證據(jù)支持微生態(tài)制劑能一定程度降低2型DM患者血糖水平、改善胰島素抵抗及氧化應激狀態(tài)，且安全性較好。應用于我國2型DM患者的輔助治療，對糖尿病患者可能帶來潛在的益處。但因此次研究納入文獻數(shù)量有限，研究設計質量的局限性，研究人群的異質性，干預措施中各種微生態(tài)制劑種類、形式和數(shù)量的不同，以及試驗持續(xù)時間的長短差異均增加了本研究的難度，使證據(jù)強度級別受限。

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(收稿時間：2015-07-06修回時間：2015-07-25)

A Meta-analysis and System Assessment of Micro-ecologic Agents in Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus Patients by Randomised Control Trial

CHEN Shuo, MA Jian-wei, XU Li-mei, MENG Qing-yang, HAN Qi

(Department of Traditional Chinese Medicine, General Hospital of Air Force, Beijing 100142, China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the effects of micro-ecologic agents on levels of glycated hemoglobin (HbA1c), fasting plasma glucose (FPG) and fasting serum insulin, and oxidative stress and inflammatory indexes in patients with type 2 diabetes mellitus (DM) using meta-analysis. MethodsThe papers of randomized controlled trials (RCT) were searched from Cochrane Library, PubMed, EMbase, Wiley, SCI, CNKI, VIP and CBM databases. The data extraction and quality evaluation were performed for the selected papers, and then meta-analysis was performed using Rev-Man 5.0 software. ResultsA total of 7 RCTs were included in this study with good study quality and little misregistration risk. The results of meta-analyses，showed that the HbA1c levels of patients with type 2 DM significantly decreased when the therapeutic time was equal or more than 8 weeks [SMD=-0.60， 95%CI(-1.05 to -0.15)], and levels of FPG [SMD=-0.46， 95%CI(-0.86 to -0.05)] and fasting serum insulin [SMD=-1.01， 95%CI(-2.00 to -0.02)] could be also effectively decreased after treatment of micro-ecologic agents. The levels of glutathion peroxidase [SMD=2.77，95%CI(0.05 to 5.48)] of patients with type 2 DM effectively increased, and hs-CRP levels [SMD=-2.89， 95%CI(-5.04 to -0.74)] were effectively decreased after treatment of micro-ecologic agents. There was no adverse events in 6 RCTs during the treatment, and there was no report about adverse events in 1 RCT. ConclusionThe adjunctive therapy with micro-ecologic agents may effectively control blood glucose, improve the oxidative stress state and decrease the systemic low-grade inflammatory reaction in a certain extent with good safety for patients with type 2 DM, but long-term efficacy and safety need to be verified by more RCTs with better quality, larger samples and long-term follow-up.

[Key words]Micro-ecologic agents; Diabetes mellitus, type 2; Meta-analysis; System assessment; Randomized controlled trial

[文獻標志碼][中國圖書資料分類號]R587.1A

[文章編號]2095-140X(2015)08-0039-08

[通訊作者]馬建偉，E-mail：mjw8166@163.com

[基金項目]首都醫(yī)學發(fā)展基金(SF-2009-I-13)；首都臨床特色應用研究課題(Z121107001012011)
[作者單位]100142 北京，空軍總醫(yī)院中醫(yī)科