魏 婷，張 欣，許俊羽，盛曉燕，鐘旭輝，周 穎，崔一民（北京大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，北京 100034）

環(huán)孢素A為鈣神經(jīng)蛋白細(xì)胞免疫抑制劑，常用于兒童腎臟疾病的治療，能特異性地抑制輔助T淋巴細(xì)胞的活性。有研究發(fā)現(xiàn)，該藥可直接作用于足細(xì)胞，抑制由于鈣神經(jīng)蛋白過度活化而介導(dǎo)的足細(xì)胞骨架分子蛋白的去磷酸化，穩(wěn)定細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，促進(jìn)足細(xì)胞的修復(fù)[1]。由于兒童服用藥物劑量較少（1 ml），臨床常采用注射器給藥，但由于注射器內(nèi)有殘留量，使患兒實(shí)際服用藥物的劑量低于1 ml，從而影響了療效。為此，筆者對(duì)注射器內(nèi)環(huán)孢素A口服溶液的殘留量進(jìn)行了測(cè)定，以為患兒服用藥物劑量提供校正參考，確保患兒用藥的安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 材料

一次性無菌注射器（山東威高集團(tuán)醫(yī)用高分子制品股份有限公司，規(guī)格：1 ml，收集自我院小兒腎內(nèi)科病房，共40支）；FA2004電子天平（上海恒平科學(xué)儀器有限公司）。

環(huán)孢素口服溶液（杭州中美華東制藥有限公司，批號(hào)：130201，規(guī)格：50 ml∶5 g）；0.9%氯化鈉注射液（華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：A201311012）。

1.2 分組

將40支一次性無菌注射器均分為0.9%氯化鈉注射液組和環(huán)孢素A口服溶液組；兩組又分別均分為0.1、0.2、0.5、0.8 ml 4個(gè)亞組，每個(gè)亞組5支無菌注射器。

1.3 0.9%氯化鈉注射液組溶液殘留量的測(cè)定

分別精密稱定一次性無菌注射器（空）（棄置針頭，因臨床日常給予環(huán)孢素A口服溶液時(shí)均將針頭棄置以保證安全性）的質(zhì)量A0和注射器抽取相應(yīng)體積0.9%氯化鈉注射液后的質(zhì)量A1，相應(yīng)試驗(yàn)體積的0.9%氯化鈉注射液的質(zhì)量＝A1－A0；將注射器中0.9%氯化鈉注射液排出后再次測(cè)定注射器的質(zhì)量A2，0.9%氯化鈉注射液殘留量的質(zhì)量＝A2－A0，殘留百分比＝（A2－A0）/（A1－A0）×100%。

1.4 環(huán)孢素A口服溶液組溶液殘留量的測(cè)定

分別精密稱定一次性無菌注射器（空）（棄置針頭）的質(zhì)量B0和注射器抽取相應(yīng)體積環(huán)孢素A口服溶液后的質(zhì)量B1，相應(yīng)試驗(yàn)體積的環(huán)孢素A口服溶液的質(zhì)量＝B1－B0；將注射器中環(huán)孢素A口服溶液排出后再次測(cè)定注射器的質(zhì)量B2，環(huán)孢素A口服溶液殘留量的質(zhì)量＝B2－B0，殘留百分比＝（B2－B0）/（B1－B0）×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析兩組間殘留量的差異，采用單因素方差分析統(tǒng)計(jì)環(huán)孢素A口服溶液各亞組間殘留量的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組溶液殘留量比較

環(huán)孢素A口服溶液組各亞組的一次性無菌注射器內(nèi)殘留量百分比均顯著高于0.9%氯化鈉注射液組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明注射器抽取藥物的體積越小，注射器內(nèi)藥物的殘留量百分比越大，詳見表1。

表1 兩組溶液殘留量比較（）Tab 1 Comparison of residues between 2 groups（）

表1 兩組溶液殘留量比較（）Tab 1 Comparison of residues between 2 groups（）

注：與0.9%氯化鈉注射液組比較，＊P＜0.05Note：vs.0.9%sodium chloride injection group，＊P＜0.05

2.2 環(huán)孢素A口服溶液組各亞組間殘留量比較

環(huán)孢素A口服溶液各亞組間除0.5 ml組與0.8 ml組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）外，其他各組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且環(huán)孢素A口服溶液劑量在0.1 ml時(shí)，注射器內(nèi)藥物的殘留量百分比最高，詳見表2。

表2 環(huán)孢素A口服溶液組各亞組間殘留量比較（）Tab 2 Comparison of residues among subgroups in cyclosporine A oral solution group（）

表2 環(huán)孢素A口服溶液組各亞組間殘留量比較（）Tab 2 Comparison of residues among subgroups in cyclosporine A oral solution group（）

注：與0.1 ml組比較，＊P＜0.05；與0.2 ml組比較，#P＜0.05Note：vs.0.1 ml group，＊P＜0.05；vs.0.2 ml group，#P＜0.05

3 討論

兒童應(yīng)用環(huán)孢素A治療腎病綜合征的常用劑量為3～7 mg/（kg·d）[2]，臨床給藥通常從小劑量開始，很大一部分患兒口服環(huán)孢素A用藥劑量為0.1～0.5 ml。環(huán)孢素A口服溶液具有脂溶性及油質(zhì)性，易黏附于注射器中，因此注射器內(nèi)殘留量百分比較高。環(huán)孢素A口服溶液抽取劑量越小，殘留量百分比越大，當(dāng)抽取0.5 ml以下時(shí)，殘留量百分比顯著增大，從而影響了藥物的療效，因此需要通過校正藥物劑量來保證兒童用藥的安全性和有效性。

注射器由于構(gòu)造和使用特點(diǎn)，不能將藥物全部推出，常常會(huì)有少量的藥物殘留[3]。采用新三指法抽取藥物并標(biāo)準(zhǔn)操作可有效提高劑量的準(zhǔn)確性。有研究者指出，針對(duì)小劑量且貴重的藥品可通過改進(jìn)抽吸方法以減少注射器中的殘留量[4-5]。通過改進(jìn)排氣方法可將注射器內(nèi)的藥物盡可能完全地排出。

環(huán)孢素A藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大，血藥濃度易受生理、病理、食物、合并用藥等多種因素的影響，與療效及毒性密切相關(guān)。環(huán)孢素A血藥濃度過高可引起肝、腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)損害，過低可影響療效和誘發(fā)自身免疫性疾病，且其腎臟毒性反應(yīng)與患兒本身疾病反應(yīng)難以區(qū)別，故監(jiān)測(cè)環(huán)孢素A的血藥濃度對(duì)于指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要的意義[6]。通常情況下，采用動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)治療過程中環(huán)孢素A的血藥濃度谷值來指導(dǎo)臨床用藥，維持谷濃度100～200 μg/L[7]。但國(guó)外研究表明，服藥后2 h的血藥濃度峰值對(duì)藥物劑量的調(diào)整臨床意義也很大[8-10]。由于環(huán)孢素A的不良反應(yīng)有一定的濃度依賴性，若血藥濃度峰值過高會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而兒童有其特殊的生理代謝規(guī)律，往往在環(huán)孢素A谷濃度未達(dá)到100 μg/L時(shí)，峰濃度就已較高，因此為減少環(huán)孢素A的不良反應(yīng)、保持其血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定，臨床應(yīng)在監(jiān)測(cè)環(huán)孢素A谷濃度的同時(shí)也參考給藥后2 h的血藥濃度，綜合分析以確定劑量調(diào)整方案。目前，國(guó)內(nèi)兒童專用的環(huán)孢素A制劑非常少。因兒童應(yīng)用劑量很小，要求準(zhǔn)確度較高，需用一次性無菌注射器抽取藥液喂服，但注射器內(nèi)殘留的藥物可影響用藥劑量的準(zhǔn)確性。

本研究結(jié)果顯示，環(huán)孢素A口服溶液組各亞組的一次性無菌注射器內(nèi)殘留量百分比均顯著高于0.9%氯化鈉注射液組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。環(huán)孢素A口服溶液各亞組間除0.5 ml組與0.8 ml組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其他各亞組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，兒童采用一次性無菌注射器口服給予環(huán)孢素A后，環(huán)孢素A溶液抽取的劑量越小，注射器內(nèi)藥物的殘留量百分比越大；當(dāng)注射器抽取環(huán)孢素A溶液劑量在0.1 ml時(shí)，注射器內(nèi)藥物的殘留量百分比最高。建議臨床應(yīng)綜合分析實(shí)際情況來調(diào)整藥物劑量，并可通過改善藥液抽吸方法、監(jiān)測(cè)環(huán)孢素A血藥濃度及使用兒童專用制劑來提高藥物劑量的準(zhǔn)確性。

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