袁 鵬，畢 齊，劉水平（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100029）

抗凝治療自20世紀(jì)30年代之后被廣泛應(yīng)用于存在栓塞風(fēng)險的患者。心臟機械瓣膜置換術(shù)后、肺栓塞患者及部分房顫患者等均需長期甚至終身服用抗凝劑。多項研究結(jié)果表明，華法林可有效預(yù)防患者發(fā)生心源性卒中，使患者每年的卒中發(fā)生率自4.5%降至1.4%。2014年，美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）指南提出，如果無明確的禁忌證，患者應(yīng)服用抗凝劑進行心源性腦栓塞一級及二級預(yù)防[1]。在獲益的同時，抗凝治療也存在多種出血風(fēng)險：最常見的出血部位是皮膚、黏膜、胃腸道及泌尿生殖道，最嚴(yán)重的為顱內(nèi)出血（ICH）。對于華法林相關(guān)性ICH的危險因素以及相關(guān)的預(yù)防、治療等都需要進一步闡明。本研究擬比較華法林相關(guān)性ICH與高血壓相關(guān)性ICH的臨床特點，以為其預(yù)防和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2010年1月－2014年10月我院神經(jīng)內(nèi)科急診接診的ICH患者，華法林所致急性ICH患者入選華法林相關(guān)性ICH組（簡稱華法林組），其中分兩個亞組：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≤3的患者為低強度抗凝組（簡稱華法林低強度組），INR＞3的患者為高強度抗凝組（簡稱華法林高強度組）；同期高血壓所致ICH患者入選高血壓相關(guān)性ICH組（簡稱高血壓組）。兩組患者均經(jīng)頭部CT/MRI證實。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非首次ICH患者；（2）有頭部外傷及手術(shù)史者；（3）既往有嚴(yán)重肝、腎功能不全或惡性腫瘤者；（4）血液病患者；（5）合并用其他抗凝藥者。

1.2 研究方法

收集上述患者的臨床資料，包括性別、年齡、實驗室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。腦實質(zhì)出血量＝長×寬×層數(shù)×π/6。研究終點為患者出院或死亡。比較華法林組與高血壓組在性別、年齡、出血量、出血部位以及院內(nèi)死亡率等方面的差異；并進一步比較華法林低強度組與高強度組在發(fā)病率、出血量及院內(nèi)死亡率方面的差異。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗；計量資料以表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

華法林組共計58例（男性31例、女性27例），均為腦實質(zhì)出血，其中腦葉出血29例、基底節(jié)出血16例、丘腦出血2例、小腦出血6例、腦干出血2例、多部位出血3例；平均年齡（67.5±19.4）歲，最小39歲，最大86歲；華法林高強度組42例，低強度組16例。

高血壓組共計264例（男性181例、女性83例），其中腦葉出血31例、基底節(jié)出血143例、丘腦出血39例、小腦出血33例、腦干出血9例、多部位出血6例、原發(fā)腦室出血3例；平均年齡（61.9±15.8）歲，最小35歲，最大89歲。

2.2 華法林組與高血壓組患者相關(guān)情況比較

華法林組的男性患者較高血壓組少（53.4% vs.64.7%，P＜0.05），患者年齡較高血壓組大[（67.5±19.4）歲vs.（61.9±15.8）歲，P＜0.05]；華法林組患者腦葉出血較高血壓組多（50.0% vs.11.7%，P＜0.05），基底節(jié)出血較高血壓組少（25.9% vs.54.2%，P＜0.05），而其余部位出血的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；華法林組患者平均出血量較高血壓組多[（55±24）ml vs.（26±19）ml，P＜0.05]；華法林組患者院內(nèi)死亡率較高血壓組高（48.3%vs.13.6%，P＜0.05），詳見表1。

2.3 華法林不同強度組及高血壓組患者相關(guān)情況比較

華法林高強度組患者相比低強度組發(fā)病率（72.4% vs.27.6%，P＜0.05）、平均出血量[（59±29）ml vs.（32±13）ml，P＜0.05]及院內(nèi)死亡率（59.5% vs.18.8%，P＜0.05）均顯著增加；相比高血壓組患者，華法林高強度組和低強度組患者的平均出血量和院內(nèi)死亡率均顯著增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表1 華法林組與高血壓組患者相關(guān)情況比較[例（%）]Tab 1 Comparison of patients’relevant information between warfarin group and hypertension group[case（%）]

表2 華法林不同強度組及高血壓組患者相關(guān)情況比較[例（%）]Tab 2 Comparison of patients’relevant information among warfarin groups with different intensity and hypertension group[case（%）]

3 討論

華法林作為最常用的口服抗凝劑，在臨床上應(yīng)用廣泛。其屬于雙香豆素類抗凝劑，作用機制主要是抑制還原型二硫蘇糖醇與氧化型二硫蘇糖醇的相互轉(zhuǎn)化，以阻礙維生素K依賴性凝血因子對維生素K的利用，從而抑制凝血因子Ⅷ、Ⅷ、Ⅷ、Ⅷ的生物合成，進而發(fā)揮抗凝作用。據(jù)報道，口服抗凝劑引起ICH的年發(fā)生率為9%～13%，與不用抗凝劑比較出血危險性增加6.7～11倍，死亡率超過50%；流行病學(xué)資料顯示，ICH患者中有12%～14%與口服抗凝劑相關(guān)[2]。Towfighi A等[3]指出，抗凝劑的使用已成為繼高血壓、淀粉樣血管病之后引發(fā)ICH的第三大病因。另有研究發(fā)現(xiàn)，華法林不僅會增加ICH的風(fēng)險，還會導(dǎo)致血腫增加、病情惡化、病死率增加。

3.1 性別因素

高血壓組的男性患者比例較華法林組更高，這是因為高血壓男性患病率較女性明顯高，而高血壓男性治療率又低于女性。另外，服用華法林患者的原患疾病如肺栓塞、瓣膜性心臟病、房顫等發(fā)病率男性高于女性，但女性服用華法林后出現(xiàn)ICH的風(fēng)險更高[4]。

3.2 年齡因素

華法林組患者年齡較高血壓組更大。隨著患者年齡的增加，抗凝治療的患者并發(fā)ICH的風(fēng)險及出血量隨之增加，這是因為老年患者血清白蛋白逐漸減少，游離華法林的血藥濃度逐漸升高，出血風(fēng)險增加，即使控制了抗凝強度也易發(fā)生出血。另外，Naka H等[5]研究認為，腦微出血（Cerebral microbleeds，CMBs）的存在增加了抗凝劑相關(guān)性ICH的發(fā)生風(fēng)險，87%的華法林相關(guān)性ICH患者可檢測到CMBs；而隨年齡增大，腦淀粉樣變性及CMBs均增多，服用華法林后更易出現(xiàn)ICH。Fang MC等[4]報道，患者年齡大于80歲時，服用華法林后ICH風(fēng)險可以升高1.8倍。

3.3 出血部位的差別

華法林組患者出血部位主要為腦葉，其次為基底節(jié)；高血壓組的出血部位主要為基底節(jié)，其次為后循環(huán)及丘腦。出血部位存在差異的主要原因為兩種ICH的發(fā)病機制不同。華法林相關(guān)性ICH的原因多為CMBs及腦動脈硬化，CMBs主要分布在皮質(zhì)、皮質(zhì)下區(qū)域、基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干、小腦等小血管分布豐富的區(qū)域，其高發(fā)部位是皮質(zhì)下，尤其是皮質(zhì)-髓質(zhì)交界區(qū)；基底節(jié)區(qū)的高發(fā)部位正是大腦中動脈的穿通支動脈終末分布區(qū)。高血壓相關(guān)性ICH的主要發(fā)病機制為高血壓引起腦動脈透明變性、纖維素樣壞死及微動脈瘤形成，多見于腦實質(zhì)內(nèi)的深穿通支動脈，如基底節(jié)豆紋動脈、腦橋正中動脈等。

3.4 ICH出血量及預(yù)后

本研究中華法林組患者發(fā)病時出血量較高血壓組明顯增多，且由于凝血功能障礙、凝血時間延長，還有可能造成出血量的繼續(xù)增多。另有研究發(fā)現(xiàn)，抗凝相關(guān)性ICH出血持續(xù)增加的患者比例可達56%，而血腫體積每增加10%，死亡風(fēng)險比就增加1.05。同時，因手術(shù)機會較少、手術(shù)風(fēng)險更大、發(fā)生嚴(yán)重消化道出血的幾率更高等因素，使得華法林組患者死亡率也顯著高于高血壓組。

3.5 華法林的抗凝強度與ICH

由于華法林的相對安全范圍較小，對于服用華法林后能兼顧安全性及有效性的理想抗凝強度在國內(nèi)外一直未達成共識。由于地域、種族和飲食差異，國外采用的INR值抗凝標(biāo)準(zhǔn)遠遠高于國內(nèi)。本研究證實，高抗凝狀態(tài)（尤其是當(dāng)INR＞3時）患者較低抗凝狀態(tài)患者出血量及死亡率均明顯增加，與Flaherty ML等[6]的研究類似。Fang MC等[4]的研究指出，華法林相關(guān)性ICH的風(fēng)險和出血量與治療的強度密切相關(guān)。INR值升高到2～3就可能使ICH的風(fēng)險增加，升高到3.5～4.5則會使ICH的風(fēng)險明顯增加，超過4.5則每升高0.5就會使ICH的風(fēng)險加倍，而且INR值升高的程度也與血腫擴張及預(yù)后密切相關(guān)。Oden A等[7]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)INR＞2.5時，INR值每增加1，死于ICH的風(fēng)險就增加約1倍。因此，準(zhǔn)確、個性化的華法林使用劑量以維持患者相關(guān)指標(biāo)在合理范圍十分重要。新近研究表明，患者種族、年齡、身高、體質(zhì)量、遺傳因素、肝腎功能和藥物相互作用等都對華法林抗凝療效及使用劑量有影響。其中，最受關(guān)注的是細胞色素P4502C9（CYP2C9）及維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1（VKORC1）的基因多態(tài)性。這兩者分別是華法林藥動學(xué)和藥效學(xué)途徑的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?？紤]到遺傳因素對華法林劑量的顯著影響，目前已有部分醫(yī)院對使用華法林的患者采用常規(guī)基因分型指導(dǎo)華法林的治療。并且，臨床醫(yī)師應(yīng)對患者進行積極宣教：（1）指導(dǎo)患者定期檢測凝血指標(biāo)。（2）告知患者謹(jǐn)慎服用多種易影響華法林凝血功能的藥物，如阿司匹林和低分子肝素鈣對華法林抗凝作用具有協(xié)同效應(yīng)；阿托伐他汀鈣可競爭華法林酶結(jié)合位點，使華法林代謝減弱；多種抗生素可抑制腸道細菌合成維生素K，使維生素K依賴性凝血因子合成減少，增強華法林抗凝作用。（3）華法林主要經(jīng)過肝臟代謝，并通過腎臟排出體外，故肝腎功能不全患者應(yīng)減少華法林用量，服用華法林后必須定期檢測肝腎功能。

3.6 華法林相關(guān)性ICH的治療

華法林相關(guān)性ICH患者死亡和致殘率可高達67%。約半數(shù)的死亡事件發(fā)生在ICH后24 h內(nèi)；另有超過1/3的患者出現(xiàn)血腫擴大，體積增加可達20.0%～72.9%。因此，胡佳等[8]建議，在出血后首個24 h內(nèi)服用華法林的患者應(yīng)停用抗凝治療，并給予維生素K1、新鮮冰凍血漿或Ⅶ因子制劑。維生素K作為羧化酶的輔酶參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，從而發(fā)揮凝血作用。所有華法林相關(guān)性ICH均應(yīng)靜脈使用維生素K治療，常規(guī)劑量為5～10 mg。但是維生素K起效時間較長，需要約6 h才能達到治療目標(biāo)，且需要與快速起效的止血劑聯(lián)合使用。新鮮凍干血漿含有凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，起效快，可以快速有效糾正INR增高，也是常用的藥物。

關(guān)于出血后再次使用華法林的問題：對于是否恢復(fù)及何時給予抗凝藥物治療，目前國內(nèi)外尚缺乏公認的標(biāo)準(zhǔn)。長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，長期服用華法林導(dǎo)致的出血風(fēng)險要低于不服用華法林而發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險，而且不服用華法林組的平均存活時間顯著縮短。歐洲中風(fēng)協(xié)會認為，對于存在高血栓栓塞風(fēng)險的患者，在ICH后10～14 d后可以應(yīng)用華法林；而AHA則認為7～10 d即可應(yīng)用[9]。但對于高齡、有淀粉樣變性及顱內(nèi)微出血等不可控高風(fēng)險因素的患者，須反復(fù)權(quán)衡患者停用藥物所帶來的血栓栓塞風(fēng)險和恢復(fù)抗凝治療可能導(dǎo)致的出血風(fēng)險，綜合評價其風(fēng)險-效益比，制訂個體化治療方案。

選擇性抑制凝血酶或凝血因子的新型抗凝藥如達比加群、阿哌沙班等無需監(jiān)測凝血指標(biāo)，抗凝效果不劣于華法林，可顯著降低ICH的發(fā)生率。如一項納入18 113例合并有1項卒中危險因素的非瓣膜性心房顫動患者進行長期抗凝治療的研究提示，達比加群相關(guān)性ICH風(fēng)險僅為華法林的2/3[10]。故筆者認為，將來新型抗凝藥物可能逐步取代華法林在臨床的應(yīng)用。

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