楊建海，吳 峰，李 輝，岳 悅

應(yīng)激性高血糖(stress hyperglycemia，SHG)是指在嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、心腦血管意外、大手術(shù)、休克等應(yīng)激狀態(tài)下既往有糖尿病病史的患者出現(xiàn)血糖急劇升高和無糖尿病史的患者出現(xiàn)的高血糖狀態(tài)。急危重癥患者SHG發(fā)生率為50%［1］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，SHG是心血管疾病發(fā)生的獨立危險因素［2］。Umpierrez等［3］研究認(rèn)為，入院時的高血糖狀態(tài)可顯著影響心血管疾病患者的預(yù)后，且新發(fā)生高血糖組較已知的高血糖組病死率明顯升高。危重癥患者持續(xù)高血糖水平與危重癥病情嚴(yán)重程度及預(yù)后呈正相關(guān)［1］，血糖變化程度能夠體現(xiàn)機體應(yīng)激反應(yīng)的強弱。本研究觀察了SHG對ICU危重癥患者心功能的影響及給予強化胰島素治療后心功能改善情況，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年12月—2014年9月入住我院重癥醫(yī)學(xué)科(ICU)既往無糖尿病病史的危重癥患者80例，急性生理學(xué)和慢性健康狀況評估(APACHEⅡ)評分為13～21分，診斷為:急性心功能不全22例，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)18例，感染性休克11例，腦血管意外19例，心肺腦復(fù)蘇術(shù)后10例。血糖監(jiān)測為入院24 h內(nèi)，預(yù)后觀察終點為入ICU后28 d。根據(jù)入院時監(jiān)測的血糖值分為血糖正常組24例和SHG組56例。SHG均符合McCowen等［4］報道的診斷標(biāo)準(zhǔn)。將SHG組隨機分為常規(guī)治療組和強化胰島素治療組(強化組)，每組28例。血糖正常組男12例，女12例，年齡(63．2±10．9)歲，APACHEⅡ評分(20．0 ±4．2)分;常規(guī)治療組男15 例，女13 例，年齡(65．7 ±9．5)歲，APACHEⅡ評分(21．2 ±4．8)分;強化組男16 例，女12 例，年齡(64．5 ±10．1)歲，APACHEⅡ評分(21．5 ±4．5)分。3組性別、年齡、APACHE評分等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或其家屬均知情同意。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn):接診時查血糖升高;既往無糖尿病、胰島B細(xì)胞瘤及糖代謝障礙疾病;入院后查糖化血紅蛋白正常，提示發(fā)病前血糖正常，排除糖尿病;首次血糖升高的患者;血糖正常的危重癥患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):急性心肌梗死患者;既往已經(jīng)確診為糖尿病者;糖尿病酮癥酸中毒或高滲性非酮癥糖尿病昏迷;肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害者;嚴(yán)重心律失常者;活動性風(fēng)濕性心臟病;心臟各瓣膜存在嚴(yán)重狹窄或關(guān)閉不全者;嚴(yán)重的肺動脈畸形或肺動脈高壓;植入心臟起搏器者。

1.3 治療方法 患者入組后立即于床邊心電監(jiān)護下經(jīng)頸內(nèi)靜脈或鎖骨下靜脈行Swan-Ganz導(dǎo)管置入，備好復(fù)蘇搶救設(shè)備(如除顫儀、氣管插管、呼吸機等)及急救藥物(鹽酸利多卡因、多巴胺、腎上腺素等)。3組均給予基礎(chǔ)治療，如控制原發(fā)病、抗感染、防治并發(fā)癥、保護臟器功能、糾正水電解質(zhì)酸堿失衡、加強營養(yǎng)支持等。常規(guī)治療組給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，如禁食或進食后血糖＞15 mmol/L則予門冬胰島素30早餐前和晚餐前皮下注射，總量按0．4～0．6 U/(kg·d);強化組應(yīng)用胰島素強化治療控制血糖，強化治療方案為普通胰島素40 U+生理鹽水39 ml配成1 U/ml用注射泵先按0．1 U/(kg·h)速度泵入，定期檢測血糖，根據(jù)血糖調(diào)整胰島素輸注速度。

1.4 觀察指標(biāo) 測定所有患者入院時右房壓(RAP)、肺動脈壓(PAP)、肺動脈楔壓(PAWP)、心排血量(CO)、心臟指數(shù)(CI)、腦利鈉肽(BNP)、氧分壓(PaO2)和二氧化碳分壓(PaCO2)。比較SHG組和血糖正常組的心功能、ICU住院時間、應(yīng)用呼吸機人數(shù)和機械通氣時間和病死率，并觀察常規(guī)治療組和強化組治療前后上述心功能指標(biāo)的變化情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13．0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗，α=0．05為檢驗水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 心功能及相關(guān)指標(biāo) SHG組 RAP、PAP、PAWP、BNP 高于血糖正常組，CO、CI、PaO2和PaCO2低于血糖正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組重癥患者心功能相關(guān)指標(biāo)比較(x±s)

2.2 強化組與常規(guī)治療組心功能及相關(guān)指標(biāo) 常規(guī)治療組和強化組治療前心功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。常規(guī)治療組治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。強化組治療后RAP、PAP、PAWP、BNP 低于治療前和對照組，CO、CI、PaO2、PaCO2高于治療前和對照組，見表2。

2.3 住院情況及預(yù)后 常規(guī)治療組和強化組ICU住院天數(shù)、呼吸機使用率、機械通氣時間、病死率與血糖正常組比較均增加，但強化組均低于常規(guī)治療組(P ＜0.05)，見表3。

表2 強化組與常規(guī)治療組重癥患者治療前后心功能及相關(guān)指標(biāo)(x±s)

表3 3組重癥患者住院情況及預(yù)后比較

3 討論

ICU收治的危重癥患者發(fā)生糖代謝紊亂的情況普遍存在，機體在應(yīng)激狀態(tài)下血糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)［4-5］，發(fā)生SHG的主要原因是糖生成率超過糖清除率。其主要原因有［6］:①應(yīng)激激素調(diào)節(jié)失衡:機體在感染、創(chuàng)傷、休克、手術(shù)、低氧血癥及水電解質(zhì)酸堿失衡、急性心肌梗死、心力衰竭、慢性臟器功能不全急性加重、高齡等因素刺激下，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被激活，使下丘腦－垂體－腎上腺軸(HPA)過度興奮，引起機體內(nèi)如胰高血糖素、兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素、生長激素等應(yīng)激激素分泌增多［7-10］，從而導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，使機體出現(xiàn)相對胰島素分泌不足，亦即胰島素/胰高血糖素比例失調(diào)，從而刺激體內(nèi)糖原分解，并產(chǎn)生拮抗胰島素的作用，出現(xiàn)胰島素抵抗(IR);②細(xì)胞因子的不恰當(dāng)分泌:在應(yīng)激狀態(tài)下，可刺激來自單核細(xì)胞和不同組織的細(xì)胞大量分泌多種細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1、IL-6等，均可影響胰島素的信號傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致高血糖發(fā)生。多種炎性細(xì)胞因子大量釋放和IR都是造成 SHG 的重要因素［8，11-15］。與糖尿病不同，SHG有以下特點［16］:①為急性、短時間內(nèi)血糖升高，多數(shù)患者隨著應(yīng)激原發(fā)病好轉(zhuǎn)血糖恢復(fù)正常;②多數(shù)SHG血清胰島素、C-肽升高;③以外周IR為突出表現(xiàn);④伴隨著高代謝，以糖原異生為主。盡管SHG和糖尿病引發(fā)高血糖的機制并不完全相同，但兩者的危害性是明確的。無論糖尿病還是SHG的患者，機體的免疫力均降低，感染性并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險顯著增加;危重癥患者血糖變化情況可以反映機體對應(yīng)激反應(yīng)的強弱程度，故危重癥患者血糖變化與病情輕重相關(guān)，持續(xù)高水平血糖與危重病患者病情呈正相關(guān)［1］。

SHG可使原發(fā)疾病的病理生理效應(yīng)惡化，從而使疾病康復(fù)延緩，導(dǎo)致危重患者發(fā)生多種嚴(yán)重并發(fā)癥［17］，甚至死亡，如嚴(yán)重感染、多器官衰竭［18］等。同時SHG能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cell，VEC)活化，使血管內(nèi)皮受損產(chǎn)生內(nèi)皮素(endothelin，ET)，主要是 ET21，而 ET21有持久而強烈的縮血管作用，可致微血管收縮，造成組織缺血缺氧，損害臟器功能。而器官功能障礙和感染又可使血糖進一步升高，從而使SHG加重，形成惡性循環(huán)。新近研究發(fā)現(xiàn)，SHG的發(fā)生與創(chuàng)傷、感染等打擊后體內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的激素、各類細(xì)胞因子等共同參與了全身炎性反應(yīng)，形成全身炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，故危重患者血糖變化水平能反映機體應(yīng)激反應(yīng)的強度［19］;高血糖使內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和炎性反應(yīng)進一步加劇，導(dǎo)致血漿中的TNF-α、IL-6、C反應(yīng)蛋白、生長激素及糖皮質(zhì)激素水平升高，致病情加重，病死率增加［20］。

很多研究表明，SHG可作為一個獨立的因素影響危重癥患者的預(yù)后［21-22］。血糖升高導(dǎo)致胰島素分泌相對不足，血漿中游離脂肪酸升高，其對心肌具有毒性作用，使心肌膜受損，導(dǎo)致鈣超載，增加心肌耗氧，降低心肌收縮力，而導(dǎo)致泵衰竭，并可以促發(fā)心律失常［23］;同時高血糖會導(dǎo)致滲透壓改變而影響組織細(xì)胞形態(tài)和功能［24］，并通過抑制免疫、上調(diào)促炎因子、損害線粒體功能、增加氧自由基生成而損害機體組織器官［25］;高血糖產(chǎn)生滲透性利尿作用，左心室舒張末壓代償性升高，加重心臟負(fù)荷。高血糖對危重狀態(tài)下缺血缺氧的心肌細(xì)胞具有直接毒性作用，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞利用葡萄糖能力下降，導(dǎo)致無氧酵解增加，乳酸堆積，細(xì)胞內(nèi)酸中毒，誘生自由基增多，促進脂質(zhì)過氧化，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。與此同時，高血糖的發(fā)生可能還與外周合成代謝低下、利用胰島素能力不足有關(guān)，由此引起循環(huán)血內(nèi)游離脂肪酸升高，從而使心肌缺血區(qū)域的細(xì)胞損傷加重［26］。急性心力衰竭時由于左心功能不全，肺靜脈靜水壓升高，導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管壁加厚，引起肺氣體交換不足，導(dǎo)致患者的活動能力受限，糖尿病亦可損傷肺泡的換氣功能，使心力衰竭患者肺泡彌散功能下降［27］，加重心肌缺氧，導(dǎo)致心功能下降。

SHG是危重癥患者病情急性期機體為了度過危機調(diào)動各系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)而表現(xiàn)出來的一種短期血糖急劇升高的現(xiàn)象，主要通過影響機體免疫功能、代謝狀況，而對患者的預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響。重癥患者血糖調(diào)控的關(guān)鍵是胰島素的應(yīng)用，胰島素的最佳給藥方法為采用胰島素靜脈泵入［28］。美國重癥醫(yī)學(xué)會(SCCM)于2012年12月發(fā)布了《胰島素輸注治療重癥患者高血糖指南》，建議對于絕大多數(shù)ICU患者在血糖＞150 mg/dl時開始胰島素治療，將血糖維持在150 mg/dl以下(絕對要控制在180 mg/dl以下)，并盡量避免低血糖［29］，中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南建議血糖上限目標(biāo)應(yīng)≤10 mmol/L(180 mg/dl)［30］。短期強化胰島素治療是指應(yīng)用靜脈泵迅速持續(xù)泵入短效胰島素，使血糖盡快達到或接近正常水平，而迅速有效的控制高血糖狀態(tài)，可以減輕葡萄糖對胰島B細(xì)胞的早期毒性作用和脂毒性作用［31］;同時能減少感染的發(fā)生率，降低病死率，改善危重癥患者預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)，SHG 患者 RAP、PAP、PAWP、BNP明顯高于血糖正?；颊?，而CO、CI、PaO2和PaCO2低于血糖正常患者，提示SHG患者心功能較血糖正?；颊卟?。而SHG患者ICU住院天數(shù)、呼吸機使用率、機械通氣時間、病死率較血糖正?；颊呙黠@增加，提示SHG嚴(yán)重影響危重癥患者的預(yù)后。SHG患者經(jīng)胰島素強化治療后心功能指標(biāo)較常規(guī)治療組明顯改善，提示胰島素強化治療能保護SHG危重癥患者的心功能，為臨床對SHG進行胰島素強化治療、提高治療效果提供了較好的依據(jù)。但同時需警惕低血糖的發(fā)生，因為低血糖可誘使原有的心、腦缺血狀態(tài)進一步加重，甚至低血糖昏迷或死亡，所以應(yīng)根據(jù)危重癥患者實際病情變化，結(jié)合嚴(yán)密血糖監(jiān)測進行降糖治療，降低不良事件發(fā)生率，但降糖的目標(biāo)值有待進一步研究。

另外，本研究結(jié)果顯示SHG患者較血糖正常組PaCO2、PaO2均低，提示SHG本身亦參與機體酸堿平衡調(diào)節(jié)，并損傷肺泡換氣功能，肺彌散功能障礙，使血氧分壓下降，加重心肌缺氧，導(dǎo)致心功能下降。SHG組PaCO2較血糖正常組低，可能為機體在缺氧、心功能下降時通過自身代償機制使呼吸加快，二氧化碳排出過多所致。有研究顯示胰島素強化治療有明顯改善心力衰竭高血糖患者的肺功能，升高患者的PaO2，改善組織內(nèi)氧代謝，糾正酸堿失衡的作用［32-33］。提示胰島素強化治療為SHG提供了很好的治療方法，并且能帶來良好的治療效果。

綜上所述，SHG對危重癥患者的心功能有明顯影響，導(dǎo)致病情加重，預(yù)后差;急性期血糖值可作為評估病情嚴(yán)重程度、預(yù)后優(yōu)劣的重要參數(shù)之一;SHG通過多種環(huán)節(jié)影響心臟的泵功能，嚴(yán)重者可引起急性左心功能不全，建議對SHG危重癥患者采取胰島素強化治療，積極控制血糖，保護心功能，但應(yīng)該密切監(jiān)測血糖，防止發(fā)生低血糖［34］。針對SHG對各重要臟器的影響，胰島素強化治療已引起了臨床醫(yī)師的高度關(guān)注，而降糖的目標(biāo)值也成為當(dāng)今重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域臨床研究的主要方向之一。

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