張懿行，徐 飚，王偉炳，沈 鑫，李 朋，王 沛，李小攀

肺結(jié)核是嚴(yán)重威脅人類健康的主要慢性呼吸道傳染病，我國結(jié)核病發(fā)病人數(shù)居全球第二位［1-5］。隨著現(xiàn)代結(jié)核病控制策略的推進(jìn)，我國肺結(jié)核發(fā)病率和病死率較20年前有所下降。但由于耐多藥結(jié)核病的流行、城市人口老齡化及流動人口增多等問題的出現(xiàn)，我國結(jié)核病防治工作又面臨著新的挑戰(zhàn)［6-7］。據(jù)報(bào)道，上海市肺結(jié)核患者在治療期間的病死率高于全國平均水平［6］。為了解浦東新區(qū)居民肺結(jié)核患者的死亡情況，本研究通過對收集到的2004年1月—2008年12月發(fā)病的上海市浦東新區(qū)肺結(jié)核患者資料進(jìn)行分析，探討年齡、性別、發(fā)病類型、登記分類、首次痰涂片結(jié)果、合并疾病、病變范圍、耐藥史等與肺結(jié)核死亡的關(guān)系，旨在發(fā)現(xiàn)與肺結(jié)核患者死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素，為制定降低肺結(jié)核患者病死率的防治策略提供參考依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對象 以2004年1月1日—2008年12月31日確診的上海市浦東新區(qū)戶籍的結(jié)核病患者為研究對象，排除誤診或外地的患者，共有1570例納入研究?；颊甙l(fā)病數(shù)據(jù)來自中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病信息管理系統(tǒng)，死亡資料來自上海市浦東新區(qū)疾病預(yù)防控制中心生命統(tǒng)計(jì)死因年報(bào)表。

1.2 調(diào)查方法 結(jié)核病患者生存資料收集通過專家咨詢法建立調(diào)查問卷，問卷內(nèi)容包括被調(diào)查患者的基本信息，如性別、年齡、住址等;以及發(fā)病類型、首次痰涂片結(jié)果、合并疾病、首次癥狀出現(xiàn)日期、首次就診日期、確診日期、治療日期、結(jié)局出現(xiàn)日期、病變范圍、耐藥史等信息。調(diào)查問卷由經(jīng)過培訓(xùn)的社區(qū)結(jié)核病防治醫(yī)生采用入戶調(diào)查或電話隨訪等方式進(jìn)行。本次研究以患者確診時(shí)間作為觀察起點(diǎn)，以患者因肺結(jié)核死亡時(shí)間作為觀察終點(diǎn)，生存時(shí)間的計(jì)算截止到2013年11月30日，在該時(shí)間段內(nèi)存活和因其他原因死亡的患者均視為截尾數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 16．0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Kaplan-Meier法對可能引起肺結(jié)核患者死亡的各相關(guān)因素進(jìn)行單因素分析，并進(jìn)行Logrank檢驗(yàn)。多因素分析采用Cox多元回歸模型，根據(jù)文獻(xiàn)及單因素分析結(jié)果將年齡、性別、治療、首次痰涂片結(jié)果、病變范圍、就診延誤、診斷延誤、是否耐多藥和是否合并其他疾病等因素納入分析，資料不全導(dǎo)致進(jìn)入回歸模型的樣本過少的因素如確切死因(如大咯血、重癥肺部感染、呼吸衰竭、嚴(yán)重不良反應(yīng)等)、治療情況、復(fù)發(fā)情況等此次研究暫不納入分析。所有的統(tǒng)計(jì)分析均為雙側(cè)檢驗(yàn)，α=0．05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。肺結(jié)核死亡的可能危險(xiǎn)因素賦值見表1。

1.4 質(zhì)量控制 在課題設(shè)計(jì)階段，請有關(guān)專家對調(diào)查表進(jìn)行評議和修改，調(diào)查方法、調(diào)查內(nèi)容經(jīng)過專家組嚴(yán)格論證，保證研究工作科學(xué)性、可行性。本研究經(jīng)倫理委員會審核通過，對納入的研究對象均行使知情告知義務(wù)，征得同意后進(jìn)行調(diào)查。調(diào)查前，對所有調(diào)查人員進(jìn)行培訓(xùn)，明確調(diào)查目的、意義和內(nèi)容，強(qiáng)調(diào)加強(qiáng)調(diào)查技巧，認(rèn)真仔細(xì)調(diào)查并填寫各項(xiàng)信息。為確保調(diào)查信息的真實(shí)性，現(xiàn)場抽查5%的調(diào)查患者進(jìn)行核查。調(diào)查資料使用Epidata 3．1軟件進(jìn)行雙次錄入，并進(jìn)行二次數(shù)據(jù)錄入自動比對，發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤后核查原始調(diào)查表并進(jìn)行修改，以確認(rèn)數(shù)據(jù)庫錄入的準(zhǔn)確性，直到數(shù)據(jù)庫達(dá)到一致，鎖定數(shù)據(jù)庫。通過現(xiàn)場督導(dǎo)和數(shù)據(jù)錄入，確保本次調(diào)查的分析數(shù)據(jù)均真實(shí)可靠。

表1 肺結(jié)核死亡的可能危險(xiǎn)因素與賦值

2 結(jié)果

2.1 基本情況 1570例活動性肺結(jié)核患者中，＜40歲 333例 (21．21%)，40～59歲 586例(37.32%)，≥60歲 651例(41．46%)。男性 1151例(73．31%)，女性 419 例(26．69%)。初治肺結(jié)核1319例(84．01%)，復(fù)治肺結(jié)核 251 例(15．99%)。首次痰涂片陽性692例(44．08%)，涂片陰性或未查痰878例(55．92%)。病變≥3個(gè)肺野607例(38．66%)。就診延誤 602 例(38．34%)，診斷延誤528例(33．63%)。在耐藥情況調(diào)查中發(fā)現(xiàn)有結(jié)核分枝桿菌藥敏記錄的271例，其中耐多藥11例(4.06%);530例有合并癥，其中合并糖尿病218例(41．13%)、慢性支氣管炎伴感染 86 例(16．23%)、心血管疾病63例(11．89%)，合并其他疾病163例(30．75%)。

2.2 死亡情況 經(jīng)隨訪觀察，1570例調(diào)查對象中死亡307例，其中因肺結(jié)核及其并發(fā)癥死亡160例、因腫瘤死亡57例、因心腦血管疾病死亡30例、因肺部其他疾病死亡21例、因其他原因死亡39例。因結(jié)核死亡 1～5年生存率為 93．54%、92．47%、91.25%、90．50%和89．7%。經(jīng)單因素分析，結(jié)核病病死率年齡≥60歲明顯高于年齡＜60歲，男性明顯高于女性，復(fù)治患者明顯高于初治患者，首次痰涂片結(jié)果陽性患者明顯高于首次痰涂片陰性患者，病變≥3個(gè)肺野者明顯高于病變＜3個(gè)肺野者，有診斷延誤患者高于無診斷延誤患者，耐多藥患者高于非耐多藥患者，有合并癥患者明顯高于無合并癥患者(P＜0.05，P＜0.01);就診是否延誤結(jié)核病病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。見表2。

表2 上海市浦東新區(qū)1570例肺結(jié)核患者因結(jié)核死亡危險(xiǎn)因素分析

2.3 Cox回歸模型分析 年齡、性別、首次痰涂片結(jié)果、治療分類、病變范圍、合并癥情況是肺結(jié)核患者死亡的相關(guān)危險(xiǎn)因素，見表3。

3 討論

3.1 結(jié)核病死亡概況 根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報(bào)告，全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家的結(jié)核病病死率為1．2% ～10%［3］。上海市近年新登記的結(jié)核病患者在結(jié)核病治療期間的病死率為5．5%［6］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核及其并發(fā)癥是浦東新區(qū)肺結(jié)核患者的主要死因，其次為腫瘤。因此，通過較長時(shí)間的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核病死情況遠(yuǎn)比短程治療期間更為嚴(yán)重，提示浦東新區(qū)肺結(jié)核防治工作亟待加強(qiáng)，區(qū)域內(nèi)影響患者死亡的危險(xiǎn)因素研究勢在必行。本次研究結(jié)果表明，因結(jié)核死亡的患者中有50.63%在第一年即死亡，與近期國內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果相符合［7］，提示應(yīng)重視肺結(jié)核患者在確診后1年內(nèi)的治療，尤其對病情較重患者加強(qiáng)治療管理。此時(shí)間段內(nèi)大部分患者處于抗結(jié)核治療期，應(yīng)注意避免因治療過程中出現(xiàn)不合理方案和不規(guī)則治療而導(dǎo)致治療失敗。

3.2 年齡對結(jié)核病死亡的影響 本研究結(jié)果顯示，年齡是影響肺結(jié)核患者死亡的危險(xiǎn)因素，這一結(jié)果也與國內(nèi)外許多研究結(jié)果相符［8-10］。居民老齡化程度較高，老年人是肺結(jié)核高發(fā)人群，由于隨年齡的增高全身免疫功能逐漸減退，各臟器功能低下，存在較嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，各種并發(fā)癥發(fā)生增加等因素，導(dǎo)致發(fā)生死亡的危險(xiǎn)遠(yuǎn)高于青壯年。此外，由于老年患者記憶力、聽力、理解力等生理功能明顯下降，文化水平低、化療毒性反應(yīng)大、合并癥多、病程長、經(jīng)濟(jì)水平低，導(dǎo)致老年肺結(jié)核患者服藥依從性差［11］。有研究發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核治療方案對肺結(jié)核患者的累積好轉(zhuǎn)率有影響［12］。因此，在老年患者的治療方面，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況采用合理的抗結(jié)核方案，避免使用不良反應(yīng)較大的抗結(jié)核藥物，由于在研究中還發(fā)現(xiàn)具有合并癥也是肺結(jié)核患者死亡的危險(xiǎn)因素，故還應(yīng)積極處理糖尿病、慢性支氣管肺炎繼發(fā)感染等老年患者常見的合并癥，以提高肺結(jié)核患者的治愈率。同時(shí)，結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)必須建立健全完備的化療管理制度，加強(qiáng)老年患者尤其是不規(guī)則治療者的隨訪宣教及隨訪工作，以降低肺結(jié)核的病死率。

表3 上海市浦東新區(qū)1570例肺結(jié)核患者多變量Cox回歸分析

3.3 性別對結(jié)核病死亡的影響 本研究結(jié)果顯示，男性死亡危險(xiǎn)性比女性高2倍，造成這一結(jié)果的原因可能是女性肺結(jié)核患者的健康保護(hù)意識比較強(qiáng)，依從性明顯比男性好，規(guī)則治療率高［13］，而男性患者常伴有吸煙、酗酒等不良嗜好、對疾病的重視程度低和治療依從性差，因而男性患者更容易因?yàn)椴灰?guī)則治療失敗進(jìn)而增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 痰涂片結(jié)果對結(jié)核病死亡的影響 本研究Cox回歸模型結(jié)果提示，痰涂片陽性患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是陰性患者的1．84倍，提示痰涂片陽性對于肺結(jié)核死亡的影響作用較大。痰涂片陽性患者不僅排菌量大、傳染性較強(qiáng)，其病情嚴(yán)重程度也較痰涂片陰性患者重，因此病死率也較高［14-15］。

3.5 復(fù)治對結(jié)核病死亡的影響 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，復(fù)治患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較初治患者高。其原因可能是由于復(fù)治肺結(jié)核患者病程長、病情和治療復(fù)雜，其生理功能減退、心理功能障礙、社會接觸減少、業(yè)余活動減少、經(jīng)濟(jì)壓力大，從而導(dǎo)致生存質(zhì)量的總體評分下降［16］。建議將心理支持納入到結(jié)核病患者管理工作中，針對復(fù)治和耐多藥肺結(jié)核患者的社會支持現(xiàn)狀，為他們提供疾病知識和心理支持，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，鼓勵(lì)患者堅(jiān)持治療，進(jìn)一步提高治療的依從性，讓他們在社會成員的關(guān)愛中恢復(fù)健康。

3.6 診斷延誤對結(jié)核病死亡的影響 有研究報(bào)道診斷延誤是導(dǎo)致患者病死率升高的因素［17-18］。在本研究單因素分析中發(fā)現(xiàn)診斷延誤對結(jié)核病患者的生存有影響，由于診斷延誤是根據(jù)初診至確診的時(shí)間進(jìn)行計(jì)算而得，其過程中可能存在轉(zhuǎn)診、追蹤及患者自身不重視而未及時(shí)去結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院就診等諸多問題，因此也不能完全歸因于綜合性醫(yī)院的診斷不及時(shí)。然而Cox回歸模型結(jié)果尚未發(fā)現(xiàn)延誤診斷對肺結(jié)核患者的生存有影響，這可能是因?yàn)樯虾Ｊ械尼t(yī)療水平相對較高，診斷延誤因素未對肺結(jié)核病死率造成根本性的影響。

3.7 病變范圍對結(jié)核病死亡的影響 病變肺野數(shù)情況直接反映患者的病灶范圍大小，開始治療時(shí)肺部病灶的范圍越大，細(xì)菌負(fù)荷量越大，受累的肺野數(shù)目越多，病情越重，導(dǎo)致化療失敗的可能性越大［19］。調(diào)查顯示，病變肺野≥3個(gè)是肺結(jié)核患者死亡的高風(fēng)險(xiǎn)因素，結(jié)核病患者如果在病變早期及時(shí)進(jìn)行抗結(jié)核規(guī)范治療，預(yù)后較好且復(fù)發(fā)率也比較低。

3.8 耐藥情況對結(jié)核病死亡的影響 2000年全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，同時(shí)對異煙肼和利福平耐藥的耐多藥率為10．7%［20］。而2010年全國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示我國耐多藥率稍有下降，為6．8%［21］。本調(diào)查共收集到271例藥敏記錄，發(fā)現(xiàn)耐多藥率為4．06%。本研究單因素分析結(jié)果顯示，耐多藥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高于非耐多藥患者，而Cox回歸模型結(jié)果顯示耐藥情況對肺結(jié)核死亡情況無明顯影響，原因可能是本次調(diào)查患者中藥敏數(shù)據(jù)不全對耐多藥結(jié)果的分析造成一定影響。國內(nèi)外也有研究表明，耐多藥與肺結(jié)核死亡之間并無聯(lián)系［6，22］。但由于這兩項(xiàng)研究均是肺結(jié)核患者治療期間的死亡分析，其存活狀況應(yīng)需要更長的時(shí)間來觀察分析。孫燕妮等［23］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，耐多藥肺結(jié)核患者9年后的病死率是非耐多藥肺結(jié)核患者的2倍，說明耐多藥死亡患者在治療期間病死率雖不明顯，但最終預(yù)后不佳，其存活時(shí)間較長也增加了耐多藥結(jié)核分枝桿菌在人群中的傳播危險(xiǎn)。

由于本研究為回顧性調(diào)查分析，患者的確切死因如大咯血、重癥肺部感染、嚴(yán)重不良反應(yīng)、治療效果和再次發(fā)病情況等資料收集不全，尚未能納入本次分析，有待今后進(jìn)一步研究。另外，2004—2008年期間浦東新區(qū)肺結(jié)核患者中還未常規(guī)進(jìn)行HIV篩查，發(fā)現(xiàn)HIV/AIDS和肺結(jié)核雙重感染患者較少，本次調(diào)查中僅有2例，其中1例死于其他疾病，1例存活。因此也無法對合并HIV/AIDS因素進(jìn)行肺結(jié)核生存分析。

綜上所述，上海市浦東新區(qū)肺結(jié)核患者病死率高于全國水平，掌握區(qū)域內(nèi)肺結(jié)核患者死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素有助于降低肺結(jié)核患者病死率，特別是從年齡、男性、首次痰涂片結(jié)果、治療方式、病變范圍、合并癥等方面出發(fā)，關(guān)注肺結(jié)核相關(guān)死亡高危人群并進(jìn)行有效干預(yù)，將有利于提高浦東新區(qū)肺結(jié)核的防治水平。

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