張　杰, 朱善香, 高　苓, 張明明, 王　菲

(解放軍第八十八醫(yī)院 心內(nèi)科, 山東 泰安, 271000)

替格瑞洛在急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)中的應(yīng)用時機(jī)及安全性評價

張杰, 朱善香, 高苓, 張明明, 王菲

(解放軍第八十八醫(yī)院 心內(nèi)科, 山東 泰安, 271000)

摘要:目的探討替格瑞洛在急性冠脈綜合征(ACS)患者經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)中的用藥時機(jī)及安全性。方法PCI術(shù)前應(yīng)用替格瑞洛的ACS患者120例為術(shù)前組，PCI術(shù)后應(yīng)用的ACS患者120例為術(shù)后組，術(shù)前術(shù)后均應(yīng)用氯吡格雷的ACS患者120例為對照組。觀察PCI術(shù)后6個月心臟血流，術(shù)后1、3、6月心功能改善情況，PCI術(shù)后90 d主要及次要不良事件發(fā)生率，以及3組患者PCI術(shù)前、術(shù)后24 h肝腎功能、心肌酶譜等生化指標(biāo)。結(jié)果PCI術(shù)后6個月3組心臟血流均有所改善，術(shù)前組、術(shù)后組改善程度均優(yōu)于對照組，術(shù)前組優(yōu)于術(shù)后組(P<0.05或P<0.01); 術(shù)后1、3、6個月時，術(shù)前組及術(shù)后組心臟功能顯著優(yōu)于對照組，術(shù)前組優(yōu)于術(shù)后組(P<0.05或P<0.01)。90 d內(nèi)，術(shù)前組、術(shù)后組主要不良事件發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)。3組術(shù)后24 h術(shù)前組、術(shù)后組肝腎功能、心肌酶受影響程度低于對照組(P<0.01)，且術(shù)前組影響程度顯著術(shù)后組(P<0.05或P<0.01)。結(jié)論ACS患者PCI術(shù)前應(yīng)用替格瑞洛具有良好的臨床療效及安全性。

關(guān)鍵詞:替格瑞洛; 用藥時機(jī); 急性冠脈綜合征; 經(jīng)皮冠狀動脈介入; 安全性

Evaluation in clinical administration time

急性冠脈綜合征(ACS)包括不穩(wěn)定性心絞痛及心肌梗死[1]，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)是高危ACS患者快速且有效的治療方法。ACS患者往往以粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定為主要表現(xiàn)，PCI機(jī)械損傷會加重斑塊不穩(wěn)定，繼而導(dǎo)致斑塊破潰、血小板活化，增加患者血栓發(fā)生風(fēng)險[2], 故PCI治療需加強(qiáng)抗血小板和抗凝治療。替格瑞洛為環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物，可選擇性作用于P2Y12二磷酸腺苷(ADP)受體，具有起效快、個體療效差異小等特點，是一種新型血小板聚集抑制劑。目前，在中國關(guān)于其臨床應(yīng)用時機(jī)的報道較少[3]。本研究對120例接受PCI治療的ACS患者的臨床資料進(jìn)行了分析，探討替格瑞洛在ACS患者PCI術(shù)中的用藥時機(jī)及安全性，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

收集2012年12月—2014年8月中國人民解放軍第八十八醫(yī)院心內(nèi)科行PCI治療的ACS患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡≥18歲; ② 經(jīng)影像學(xué)檢查及實驗室檢查確診為ACS[4]：出現(xiàn)反復(fù)胸痛，心電圖ST-T段改變，肌鈣蛋白(cTnI)>0.3 μg/L; ③ 出現(xiàn)急性心肌梗死癥狀，30 min≤持續(xù)30 min以上且不足6 h; ④ 擬行PCI; ⑤ 病例資料及隨訪資料均保存完整。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 發(fā)病至行PCI治療時間>2 h; ② 擬行外科手術(shù); ③ 合并凝血功能障礙、血小板減少或貧血; ④ 合并肝、腎等其他臟器官疾患，或需接受透析治療; ⑤ 合并病態(tài)竇房結(jié)綜合征、Ⅱ/Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯或心動過緩; ⑥ 合并難以控制的高血壓：舒張壓持續(xù)>110 mmHg或收縮壓持續(xù)>180 mmHg。PCI術(shù)前應(yīng)用替格瑞洛治療的ACS患者120例為術(shù)前組，術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛的ACS患者120例為術(shù)后組，同時選取應(yīng)用氯吡格雷的ACS患者120例為對照組。3組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病程、發(fā)病至入院時間、性別比例、梗死部位、用藥史、血常規(guī)指標(biāo)、血脂水平等指標(biāo)間均無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

1.2　治療方法

各組患者PCI術(shù)前均嚼服負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg, 同時皮下注射低分子肝素5 000 U/12 h。術(shù)前組：患者PCI術(shù)前口服負(fù)荷劑量替格瑞洛180 mg, 術(shù)后口服替格瑞洛標(biāo)準(zhǔn)劑量90 mg, 2次/d。術(shù)后組：患者PCI術(shù)前口服負(fù)荷劑量氯吡格雷600 mg, 術(shù)后口服替格瑞洛標(biāo)準(zhǔn)劑量90 mg，2次/d, 服用6個月。對照組：患者PCI術(shù)前口服負(fù)荷劑量氯吡格雷600 mg, 術(shù)后口服標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷75 mg，1次/d[5], 服用6個月。

各組患者均行股動脈或橈動脈通道冠脈造影及PCI+血栓抽吸術(shù)治療，冠脈血流建立后給予10 μg/kg替羅非班，不少于3 min靜脈注射完畢；后以0.15 μg/(kg·min)持續(xù)給藥，依據(jù)患者情況維持24 h～36 h。術(shù)后均口服標(biāo)準(zhǔn)劑量阿司匹林75 mg，1次/d[6]。

1.3　觀察指標(biāo)

觀察各組臨床療效，包括PCI術(shù)后6個月心臟血流，包括心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流分級、心肌灌注(TMP)分級、校正的TIMI幀數(shù)(CTFC)，以及PCI術(shù)后1個月、3個月、6個月心臟功能，包括左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。

觀察各組患者PCI術(shù)后90 d主要及次要不良事件發(fā)生情況[7]。同時觀察各組患者PCI術(shù)前、PCI術(shù)后24 h肝腎功能、心肌酶譜等生化指標(biāo)。包括血漿谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血漿肌酐(Cr)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白(cTnI)、血小板P2Y12反應(yīng)單位(PRU)水平。

1.4　統(tǒng)計分析方法

數(shù)據(jù)SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以(%)表示，進(jìn)行χ2檢查或F檢驗，計量資料以(±s)表示，進(jìn)行t檢驗，檢驗水準(zhǔn)設(shè)定為α=0.05。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1　3組術(shù)后6個月心臟血流比較

PCI術(shù)后6個月時，術(shù)前組、術(shù)后組的TIMI高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01), 術(shù)前組TIMI高于術(shù)后組, TMP顯著低于對照組, CTFC顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1　3組患者PCI術(shù)后6月臨床療效指標(biāo)比較(±s)

表1　3組患者PCI術(shù)后6月臨床療效指標(biāo)比較(±s)

指標(biāo)術(shù)前組(n=120)術(shù)后組(n=120)對照組(n=120)TIMI2.91±0.30**#2.83±0.29**2.70±0.35TMP2.86±0.41**2.80±0.382.72±0.39CTFC21.26±9.14**23.81±9.5224.96±9.33

與對照組比較， **P<0.01; 與術(shù)后組比較, #P<0.05。

2.2　術(shù)后1、3、6個月時心臟功能比較

術(shù)后1、3、6個月時，術(shù)前組及術(shù)后組LVEF顯著高于對照組，術(shù)前組LVEF顯著高于術(shù)后組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01); 術(shù)后3、6個月，術(shù)前組LVEDD低于對照組、術(shù)后組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01), 術(shù)后組LVEDD低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　3組患者PCI術(shù)后1、3、6個月時心臟功能比較(±s)

表2　3組患者PCI術(shù)后1、3、6個月時心臟功能比較(±s)

指標(biāo)PCI術(shù)后/月術(shù)前組(n=120)術(shù)后組(n=120)對照組(n=120)LVEF/%153.39±3.87**##50.91±3.95**47.53±4.49360.39±5.48**##55.31±5.52**51.96±4.76670.31±6.68**##65.33±6.39**58.30±7.26LVEDD/mm150.31±6.2749.48±7.0350.16±6.30345.31±6.39**46.92±6.70*49.01±6.28641.08±7.03**##43.99±6.54**46.52±6.37

與對照組比較，*P<0.05, **P<0.01; 與術(shù)后組比較, ##P<0.01。

表3　3組患者PCI術(shù)后90 d不良事件比較[n(%)]

2.3　3組不良事件發(fā)生率比較

90 d內(nèi)，術(shù)前組、術(shù)后組主要不良事件發(fā)生率分別為11.67%(14/120)、11.67%(14/120)，組間比較無顯著差異(P>0.05); 2組均低于對照組的21.67%(26/120)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。3組次要不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.67%(8/120)、5.0%(6/120)、5.0%, 組間比較無顯著差異(P>0.05)。患者不良事件均為一過性或經(jīng)對癥處理后緩解。見表3。

2.4　3組生化指標(biāo)比較

3組患者術(shù)前血漿ALT、血漿Cr、CK-MB、cTnI、PRU水平無顯著差異(P>0.05)。術(shù)后24 h術(shù)前組、術(shù)后組血漿Cr顯著升高，升高程度低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。術(shù)前組、術(shù)后組CK-MB、cTnI、PRU均顯著降低，其降低程度顯著低于對照組，且術(shù)前組降低程度顯著低于對照組及術(shù)后組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表4。

表4　3組患者PCI術(shù)前、術(shù)后生化指標(biāo)比較(±s)

表4　3組患者PCI術(shù)前、術(shù)后生化指標(biāo)比較(±s)

指標(biāo)時期術(shù)前組術(shù)后組對照組血漿ALT(IU/L)PCI術(shù)前24.91±5.3324.85±5.7124.68±5.39PCI術(shù)后24.85±5.5924.90±5.3824.76±5.42血漿Cr(μmol/L)PCI術(shù)前95.83±6.6996.14±5.2895.91±6.30PCI術(shù)后109.26±8.53**##107.40±8.86**##129.38±7.91**CK-MB(IU/L)PCI術(shù)前38.81±4.0239.50±4.3738.96±4.19PCI術(shù)后13.07±2.64**##△△14.93±3.07**##16.59±4.26**cTnI(ng/L)PCI術(shù)前0.058±0.0070.060±0.0090.059±0.006PCI術(shù)后0.013±0.004**##△△0.018±0.002**#0.019±0.004**PRUPCI術(shù)前286.31±16.47285.59±15.83287.70±16.29PCI術(shù)后176.28±14.25**##△△190.26±15.94**##212.96±15.58**

與PCI術(shù)前比較，**P<0.01; 與對照組比較，#P<0.05，##P<0.01; 與術(shù)后組比較, △△P<0.01。

3討論

PCI在ACS的治療中發(fā)揮了顯著的療效，在改善患者預(yù)后及生存質(zhì)量方面均表現(xiàn)出了一定的臨床價值[8]。但ACS患者往往具有病灶內(nèi)皮完整性下降、局部血流平衡失調(diào)、組織因子暴露等狀態(tài)，觸發(fā)血管內(nèi)凝血形成血栓。同時，PCI手術(shù)對血管內(nèi)皮的損傷加劇了斑塊破裂和血栓形成風(fēng)險[9]。因此，抗血小板聚集在PCI手術(shù)中極為重要。

2012年歐洲心臟病學(xué)會指出[10]，行PCI患者應(yīng)盡早接受阿司匹林聯(lián)合ADP受體抑制劑雙聯(lián)抗血小板治療。氯吡格雷是一種ADP受體阻滯劑，在ACS的治療中一直處于不可替代的地位。然而，研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用氯吡格雷會嚴(yán)重?fù)p傷患者血小板功能，導(dǎo)致血栓再形成[11]。且亞洲人群易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗(CPGR)，這對長期治療的安全性及有效性均帶來了不利影響。在本次研究中，對照組患者不僅術(shù)后24 h PRU高于術(shù)前組、術(shù)后組，且PCI術(shù)后90 d內(nèi)不良事件發(fā)生率高于后者，印證了上述結(jié)論。

替格瑞洛是一種可逆性ADP受體抑制劑，其自身活性形態(tài)無需借助肝臟的生物轉(zhuǎn)化，不僅有助于降低患者出血風(fēng)險，還具有更佳的安全性[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，無論是術(shù)前還是術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛均取得了較氯吡格雷更為優(yōu)異的心功能改善效果，降低了主要心血管不良事件發(fā)生率，且對腎功能的影響較小。可以認(rèn)為，替格瑞洛在強(qiáng)效抑制血小板、顯著降低PRU的同時，對血管內(nèi)皮和心肌細(xì)胞均有一定的保護(hù)作用，對心肌損傷的修復(fù)具有積極意義，且具有良好的安全性。另外，術(shù)前組患者取得了更為優(yōu)異的心功能及血管內(nèi)皮改善，說明術(shù)前應(yīng)用替格瑞洛有助于減輕PCI術(shù)中心肌缺血缺氧損傷[14]。同時，術(shù)前應(yīng)用替格瑞洛對腎臟功能的影響顯著小于術(shù)后，而術(shù)前組及術(shù)后組患者不良事件發(fā)生率無顯著差異。該結(jié)果表明，PCI術(shù)前應(yīng)用替格瑞洛，對患者心功能的改善及血小板聚集的抑制較術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛或氯吡格雷的效果更好，與國外研究[15]一致。

綜上所述，本研究證實ACS患者PCI術(shù)前應(yīng)用替格瑞洛具有良好的臨床療效及安全性，為我國替格瑞洛的臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。而本研究對患者各類指標(biāo)的觀察僅6個月，未系統(tǒng)探討替格瑞洛的中遠(yuǎn)期療效及安全性，尚需更多研究，以遠(yuǎn)期療效評價作為分析重點。

參考文獻(xiàn)

[1]Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. Comparison of prasugrel and ticagrelor loading doses in ST-segment elevation myocardial infarction patients: RAPID (Rapid Activity of Platelet Inhibitor Drugs) primary PCI study[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 61(15): 1601.

[2]譚曉暉, 梁轉(zhuǎn)合, 劉杰強(qiáng),等. 普拉格雷和替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的Meta分析[J]. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志, 2014, (7): 849.

[3]Parodi G, Bellandi B, Valenti R, et al. Comparison of double (360 mg) ticagrelor loading dose with standard (60 mg) prasugrel loading dose in ST-elevation myocardial infarction patients: The Rapid Activity of Platelet Inhibitor Drugs (RAPID) primary PCI 2 study[J]. Am Heart J, 2014, 167(6): 909.

[4]朱永宏, 賈國良, 周妙, 等. 替格瑞洛治療 41 例急性冠狀動脈綜合征患者的臨床療效[J]. 中國介入心臟病學(xué)雜志, 2013, 21(6): 374.

[5]O'Connor S, Martin R, Kerneis M, et al. TCT-164 Assessment of the efficacy of ex vivo platelet transfusion in the restoration of platelet function in acute coronary syndrome and PCI presenters treated with clopidogrel, prasugrel or ticagrelor-The APTITUDE study[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(18 S1): B53.

[6]Alexopoulos D, Gkizas V, Patsilinakos S, et al. Double versus standard loading dose of ticagrelor: onset of antiplatelet action in patients with STEMI undergoing primary PCI[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(10): 940.

[7]李江, 劉文嫻, 趙一楠, 等. 替格瑞洛在治療氯吡格雷抵抗患者時血小板聚集率分析[J]. 中國全科醫(yī)學(xué), 2014, 17(19): 2231.

[8]Parodi G, Alexopoulos D, Montalescot G, et al. Prehospital Ticagrelor in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction[J]. N Engl J Med, 2014, 371(24): 2337.

[9]張勇, 王軍, 董志軍, 等. 新型抗栓藥替格瑞洛對急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的近期療效及安全性評價[J]. 中國心血管病研究雜志, 2014, 12(6): 543.

[10]Laine M, Frere C, Toesca R, et al. Ticagrelor versus prasugrel in diabetic patients with an acute coronary syndrome[J]. Thromb Haemost, 2014, 111(2): 273.

[11]楊德輝, 許曉瓊, 王湘川,等. 氯吡格雷不同給藥方案預(yù)防經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后心血管事件療效觀察[J]. 中國動脈硬化雜志, 2008, 16(8): 636.

[12]Chong A Y, So D Y. Ticagrelor for the treatment of peripheral arterial disease.[J]. Expert Opin Investig Drugs, 2014, 23(12): 1737.

[13]章霞, 柯永勝. 新型P2Y12 受體抑制劑替格瑞洛臨床研究進(jìn)展[J]. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2014, 19(4): 459.

[14]Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et al. Randomized assessment of ticagrelor versus prasugrel antiplatelet effects in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction[J]. Circ Cardiovasc Interv, 2012, 5(6): 797.

[15]Hibbert B M, Maze R, Pourdjabbar A, et al. TICAGRELOR VERSUS TICAGRELOR AND CLOPIDOGREL IN PATIENTS UNDERGOING PRIMARY PCI: A PLATELET REACTIVITY PHARMACODYNAMICS STUDY[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 61(10): E105.

and safety of ticagrelor in treatment of

acute coronary syndrome patients with

percutaneous coronary intervention

ZHANG Jie, ZHU Shanxiang, GAO Ling, ZHANG Mingming, WANG Fei

(DepartmentofCardiology,The88thHospitalofPeople′sLiberationArmy,Taian,Shandong, 271000)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the administration time and safety of ticagrelor in treatment of acute coronary syndrome (ACS) patients with percutaneous coronary intervention (PCI). MethodsA total of 120 ACS patients treated with ticagrelor before PCI were served as preoperation group, while another 120 ACS patients treated with ticagrelor after PCI were served as postoperation group. In addition, another 120 ACS patients treated with clopidogrel before and after PCI were selected as control group. Cardiac blood flow in 6 months after operation, improvement of cardiac function in 1, 3 and 6 months after operation, primary and secondary adverse events in 90 days after PCI, and biochemical indexes like hepatorenal function and myocardial enzymes before PCI and 24 hours after PCI were observed in all groups. Results6 month after PCI, cardiac blood flow improved in all groups, which was the best in the preoperation group and the worst in the control group, and differences were significant (P<0.05 orP<0.01). 1, 3 and 6 months after operation, cardiac function was markedly better in the preoperation and postoperation groups than in the control group, and was significantly better in the preoperation group than in the postoperation group (P<0.05 orP<0.01). Within 90 days after PCI, both preoperation and postoperation groups were prominently lower than the control group in the rate of adverse events (P<0.05). 24 hours after PCI, both the preoperation and postoperation groups were prominently lower than control group in the influence severity of the drugs on patients′ hepatorenal function and myocardial enzymes (P<0.01), and preoperation group was evidently higher than the postoperation group

(P<0.05 orP<0.01). ConclusionPreoperative application of ticagrelor is favorable in clinical efficacy and safety in the treatment of ACS patients with PCI.

KEYWORDS:ticagrelor; drug administration time; acute coronary syndrome; percutaneous coronary intervention; safety

基金項目:中國高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項資金(11523100)

收稿日期:2015-03-23

中圖分類號:R 543.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)19-005-04

DOI:10.7619/jcmp.201519002