龔志敏, 徐細明, 朱言亮

(1. 武漢大學(xué)人民醫(yī)院 腫瘤中心, 湖北 武漢, 430060;

2. 湖北省襄陽市中心醫(yī)院 腫瘤科, 湖北 襄陽, 441021)

雷替曲塞聯(lián)合紫杉醇二線治療晚期胃癌的臨床研究

龔志敏1, 徐細明1, 朱言亮2

(1. 武漢大學(xué)人民醫(yī)院 腫瘤中心, 湖北 武漢, 430060;

2. 湖北省襄陽市中心醫(yī)院 腫瘤科, 湖北 襄陽, 441021)

摘要:目的評價雷替曲塞聯(lián)合紫杉醇二線治療晚期胃癌的近期療效和不良反應(yīng)。 方法選擇一線化療治療失敗或緩解后再進展的晚期胃癌患者80例，隨機分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組采用雷替曲塞聯(lián)合紫杉醇方案化療，對照組采用氟尿嘧啶聯(lián)合紫杉醇方案化療，觀察2組患者臨床療效、腫瘤標(biāo)記物水平、癥狀緩解情況及不良反應(yīng)。 結(jié)果觀察組和對照組總有效率(ORR)分別為45.0%(18/40)和40.0%(16/40)(P>0.05); 2組患者治療后癌胚抗原(CEA)和糖類抗原(CA72-4、CA199)水平較治療前均下降(P<0.05)。治療后癥狀評分均較治療前下降，且觀察組均優(yōu)于對照組(P<0.05)。觀察組中性粒細胞減少、惡心嘔吐、乏力及谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高的發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。 結(jié)論雷替曲塞聯(lián)合紫杉醇方案二線治療晚期胃癌療效好，不良反應(yīng)輕。

關(guān)鍵詞:晚期胃癌; 雷替曲塞; 紫杉醇; 5-氟尿嘧啶

胃癌是臨床常見的一種惡性腫瘤，手術(shù)聯(lián)合化療是胃癌的主要治療手段[1]。但由于早期胃癌臨床癥狀較不明顯，多數(shù)患者就診時已屬晚期，因此藥物聯(lián)合化療仍是目前治療晚期胃癌的主要方案[2]。有研究[3]報道，對于晚期胃癌，聯(lián)合化療較最佳治療能延長患者3～9個月生存時間，同時可提高生活質(zhì)量。目前，一線化療常選用紫杉類、鉑類、氟尿嘧啶(5-FU)或者蒽環(huán)類的聯(lián)合方案[4]，但客觀緩解率較低，大部分晚期胃癌患者在一線化療后不久病情即出現(xiàn)進展。因此，能提高化療有效率且減少不良反應(yīng)的二線化療方案是臨床關(guān)注的焦點。本研究觀察雷替曲塞聯(lián)合紫杉醇二線治療晚期胃癌患者的化療有效率、癥狀緩解情況以及不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2013年6月—2014年12月武漢大學(xué)人民醫(yī)院收治的已接受過一線化療方案且治療失敗或緩解后再進展的晚期胃癌患者80例，其中男44例，女36例；年齡30～70歲，中位年齡48歲。隨機分為觀察組和對照組，各40例。入選標(biāo)準(zhǔn): ① 全組病例均經(jīng)病理組織學(xué)確診，并有客觀可測量的指標(biāo)(B超、X線、CT、MRI); ② 預(yù)計生存期在3個月以上; ③ 無明顯化療禁忌證; ④ 卡氏(KPS)評分≥70分; ⑤ 化療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常。病理類型：腺癌60例(75%)，印戒細胞癌8例(10%)，黏液細胞癌12例(15%)。肝轉(zhuǎn)移24例，腹腔轉(zhuǎn)移20例，肺轉(zhuǎn)移12例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，其中16例患者有2處以上病灶轉(zhuǎn)移。

1.2　方法

觀察組采用雷替曲塞聯(lián)合紫杉醇方：雷替曲塞2 mg/m2，靜脈滴注30 min，第1天，紫杉醇135 mg/m2, 靜脈滴注60 min，, 21天為1周期。對照組采用5-氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合紫杉醇方案: 5-Fu 500 mg/m2, 第1～5天，聯(lián)合紫杉醇135 mg/m2，靜脈滴注60 min, 第1、8、15天, 21 d為1周期。應(yīng)用紫杉醇化療前1 d、當(dāng)天及第2天予以地塞米松4 mg，口服，2次/d。每次化療前30 min行常規(guī)止吐處理，至少2個周期，化療結(jié)束后評價療效，如果病灶縮小或穩(wěn)定則繼續(xù)化療，直到病情進展或患者不耐受終止化療。

1.3　觀察指標(biāo)

觀察治療前后CEA、CA72-4及CA199水平動態(tài)變化，治療前后癥狀緩解情況，并評價不良反應(yīng)。癥狀緩解情況包括腹脹、上腹疼痛、食欲低下及體質(zhì)量變化。不良反應(yīng)包括中性粒細胞減少、惡心嘔吐、乏力、水鈉潴留及谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高。每2周期評價一次，觀察至化療結(jié)束后2個月。

1.4　評價標(biāo)準(zhǔn)

按照WHO[5]療效評價標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，總有效率(ORR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%; 癥狀緩解情況采用數(shù)字0～10分評分，得分越高，表明疼痛越難以忍受。化療不良反應(yīng)按WHO抗腫瘤藥物急性和亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0(無)、Ⅰ(輕度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威脅生命)級進行評價。

1.5　統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 11.0軟件，計數(shù)資料以百分比表示，比較用χ2檢驗。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，2組間比較采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1　臨床近期療效比較

2組患者治療過程中均未出現(xiàn)死亡病例。化療6周后，觀察組CR 0例，PR 10例，SD 8例，PD 22例；對照組CR 0例，PR 9例，SD 7例，PD 24例，總有效率分別為45%(18/40)和40%(16/40)(P>0.05)。

2.2　腫瘤標(biāo)志物水平

2組患者治療6周期腫瘤標(biāo)志物水平明顯下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中CA72-4和CA199在4周期就出現(xiàn)了明顯下降(P<0.05)，而觀察組中CEA指標(biāo)在2周期即出現(xiàn)明顯下降(P<0.05)。觀察組及對照組的CEA、CA72-4及CA199水平在各觀察點無明顯差別(P>0.05)，見表1。

2.3　癥狀緩解評價

2組患者在治療6周期，觀察組腹脹和上腹疼痛癥狀評分明顯下降(P<0.05), 對照組僅腹脹癥狀評分明顯下降。2組間以及各觀察點無明顯差別(P>0.05)，見表2。

表1　2組CEA、CA72-4及CA199水平的動態(tài)變化(±s)

表1　2組CEA、CA72-4及CA199水平的動態(tài)變化(±s)

組別指標(biāo)治療前2周期4周期6周期觀察組(n=40)CEA(ng/mL)58.42±15.2149.63±12.62*36.79±10.73*30.26±9.62*CA199/(U/mL)72.45±19.7866.48±18.6663.26±13.18*55.45±16.49*CA72-4/(U/mL)13.05±7.0612.48±5.6211.62±5.258.86±5.68*對照組(n=40)CEA/(ng/mL)55.76±18.6251.25±10.4838.88±12.28*32.72±7.62*CA199/(U/mL)75.16±15.1674.88±21.3366.24±13.45*58.74±17.05*CA72-4/(U/mL)12.22±5.6611.34±4.2811.06±6.788.52±5.54*

與治療前比較，*P<0.05。

表2　2組癥狀緩解情況(±s)　分

表2　2組癥狀緩解情況(±s)　分

組別指標(biāo)治療前2周期4周期6周期觀察組(n=40)腹脹8.78±3.447.83±4.057.79±3.545.28±3.77*上腹疼痛5.72±4.085.44±3.534.88±3.712.55±3.12*食欲低下7.86±4.187.42±4.047.07±4.276.46±3.88體重/kg59.26±1.0659.55±1.0160.26±0.8961.23±1.14對照組(n=40)腹脹8.55±4.088.62±4.247.75±3.786.74±3.5*上腹疼痛5.46±3.715.15±3.595.04±3.654.28±3.23食欲低下7.92±4.277.84±4.117.76±4.067.62±4.18體重/kg59.58±1.1559.52±0.9559.15±1.0659.26±1.12

與治療前相比，*P<0.05。

2.4　不良反應(yīng)

2組患者在治療6周期后，觀察組中性粒細胞減少、惡心嘔吐、乏力及ALT升高(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率均明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療后不良反應(yīng)情況[n(%)]

3討論

晚期胃癌是指不可切除和術(shù)后復(fù)發(fā)的胃癌，其化療始于20世紀(jì)60年代，單藥有效的藥物包括5-FU、順鉑、表柔比星、奧沙利鉑、絲裂霉素C和依托泊苷等。但是這些藥物的單藥有效率低，晚期胃癌姑息化療時，為提高晚期胃癌患者的化療療效，臨床上多采用藥物聯(lián)合的化療方案。

據(jù)報道中國僅有5%～10%的胃癌患者可被早期診斷[6], 50%胃癌患者在診斷時因出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移或者局部晚期而失去根治性手術(shù)的機會。即使接受根治術(shù)的患者，術(shù)后也有將近50%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[7]。對于不能手術(shù)或復(fù)發(fā)的胃癌患者而言，化療仍然是改善患者的生存質(zhì)量的主要治療手段[3]。當(dāng)前不斷有新的5-FU類似藥物出現(xiàn)，雷替曲塞就是其中一種直接抑制胸苷合酶的新型抗腫瘤藥物，相比之下，具有較好的治療效果和較輕的不良反應(yīng)[8]。它是一種抗代謝類葉酸類似物[9]。該藥被細胞主動攝取后，經(jīng)過葉酸基聚合谷氨酸合成酶代謝為一系列聚谷氨酸來抑制胸腺合成酶[10]，抑制細胞DNA的合成，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用[11]，并能潴留在細胞內(nèi)，長時間發(fā)揮抑制作用[12]。紫杉醇聯(lián)合雷替曲塞治療晚期胃癌在臨床上取得了的較好效果，不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者易于接受[13]。

本研究結(jié)果顯示雷替曲塞聯(lián)合紫杉醇二線治療晚期胃癌的有效率為45.0%, 與5-FU聯(lián)合紫杉醇方案化療相比，總有效率相似，表明紫杉醇聯(lián)合雷替曲塞方案二線治療晚期胃癌的臨床療效不劣于紫杉醇聯(lián)合5-FU治療晚期胃癌[14]。臨床上通過CEA、CA199、CA72-4來輔助診斷晚期胃癌[15-16]，董冬梅等[17]報道中表明觀察晚期胃癌患者血清標(biāo)志物的含量變化，對于晚期胃癌的輔助診斷和療效評估有臨床價值。治療后觀察組腹脹和上腹疼痛癥狀緩解情況均優(yōu)于對照組，且對照組上腹疼痛緩解不明顯，觀察組的耐受性好，尤其對于一線化療方案治療失敗或緩解后再進展的晚期胃癌患者而言，是值得推薦的方案。2組患者治療期間主要的不良反應(yīng)觀察組均低于對照組，其中觀察組和對照組在中性粒細胞減少、惡心嘔吐、乏力和ALT增高的不良反應(yīng)方面Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率明顯低高于對照組(P<0.05)表明紫杉

醇聯(lián)合雷替曲塞二線治療晚期胃癌不良反應(yīng)較輕，耐受更好。

參考文獻

[1]Kang H J, Chang H M, Kim T W, et al. A phase II study of paclitaxel and capecitabine as a first-line combination chemotherapy for advanced gastric cancer[J]. Br J cancer, 2008, 98(2): 316.

[2]曾湖, 蔡茂德, 鐘亮. 周劑量多西紫杉醇聯(lián)合順鉑及氟尿嘧啶治療晚期胃癌的療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報, 2012, 9(2): 89.

[3]Ajani JA. Recent developments in cytotoxic therapy for advanced gastric or gastroesophageal carcinoma: the Phase Ⅲ trials[J]. Gastrointest Cancer Res, 2007, 1(2 Suppl): S16.

[4]Van Cutsem E. The treatment of advanced gastric cancer: new findings on the activity of the taxanes[J]. Oncologist, 2004, 9 (Suppl 2):9.

[5]付文現(xiàn), 劉俊葉, 李永峰, 等. FOLFOX4方案治療晚期胃癌65例[J]. 腫瘤研究與臨床, 2008, 20(7):486.

[6]Lee J, Park C K, Park J O, et al. Impact of E2F-1 expression on clinical outcome of gastric adenocarcinoma patients with adjuvant chemoradiation therapy[J]. Clin Cancer Res, 2008, 14(1): 82.

[7]Van Van Cutsem E. The treatment of advanced gastric cancer: new findings on the activity of the taxanes[J]. Oncologist, 2004, 9(Suppl 2): 9.

[8]高立冬, 吳紅衛(wèi). 雷替曲塞聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期胃癌的臨床觀察[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2013, 22(18): 2013.

[9]岳順, 張大紅, 周磊磊. 雷替曲塞聯(lián)合多西他賽治療晚期胃癌的臨床療效[J]. 腫瘤防治研究, 2014, 41(2): 160.

[10]Louvet C, Andre T, Tigaud J M, et a1. Phase II study of oxaliplatin, fluorouracil and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients[J]. J Clin Oncol, 2002, 20(23): 4543.

[11]Waldman B C, Wang Y, Kilaru K, et al. Induction of intrachromosomal homologous recombination in human cells by raltitrexed, an inhibitor of thymidylate synthase[J]. DNA repair (Amst), 2008, 7(10): 1624.

[12]Wilson K S, Malfair Taylor S C. Raltitrexed: optimism and reality[J]. Expert Opin Drug Metab Toxic, 2009, 5(11): 1447.

[13]張貢獻, 楊洋. 多西紫杉醇聯(lián)合雷替曲塞在晚期胃癌中的療效觀察[J]. 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2013 (19): 2842.

[14]楊寧蓉, 秦叔逵, 錢軍, 等. 紫杉醇聯(lián)合低劑量5-FU持續(xù)靜脈滴入治療晚期胃癌臨床觀察[J]. 中華腫瘤防治雜志, 2006, 13(1): 61.

[15]彭莉, 朱傳金, 劉玉紅, 等. 血清CEA, CA199, CA242聯(lián)檢在大腸癌診斷及隨訪中的臨床應(yīng)用[J]. 放射免疫學(xué)雜志, 2006, 19(3): 239.

[16] Engaras B. Individual cutoff levels of carcinoembryonic antigen and CA 242 indicate recurrence of colorectal cancer with high sensitivity[J]. Dis Colon Rectum, 2003, 46(3): 313.

[17]董冬梅, 田艷平, 王延春. CEA, CA19-9和CA72-4的檢測對胃腸道腫瘤的診斷價值[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2006, 14(2): 185.

Clinical research on raltitrexed combined

with paclitaxel as second-line treatment

for advanced gastric cancer

GONG Zhimin1, XU Ximing1, ZHU Yanliang2

(1.CancerCenter,ThePeople′sHospitalofWuhanUniversity,Wuhan,Hubei, 430060;

2.DepartmentofCancer,XiangyangCentralHospital,Xiangyang,Hubei, 441021)

ABSTRACT:ObjectiveTo evaluate the short-term clinical efficacy and adverse reactions of raltitrexed combined with paclitaxel as a second-line treatment for patients with advanced gastric cancer. MethodsA total of 80 patients with failure of first-line treatment or re-progression after remission were selected and randomly divided into observation group and control group, 40 cases in each group. The observation group was treated with raltitrexed combined with paclitaxel chemotherapy, while the control group was treated with 5-fluorouracil combined with paclitaxel chemotherapy. Clinical efficacy, tumor marker levels, symptom remission condition and adverse reactions were compared between two groups. ResultsThe overall response rates (ORR) in the observation group and the control group were 45.0% (18/40) and 40.0% (16/40) respectively(P>0.05). Carcinoembryonic antigen (CEA) and carbohydrate antigen (CA72-4 and CA199) levels in both groups decreased markedly after treatment (P<0.05). Symptom score decreased notably after treatment than treatment before, and it was obviously better in the observation group than in the control group (P<0.05). The incidence of neutropenia, nausea, vomiting, fatigue and alanine aminotransferase elevation in the observation group was significantly lower than that in the control group (P<0.05). ConclusionRaltitrexed combined with paclitaxel as a second-line chemotherapy for advanced gastric cancer shows a favorable clinic effect, and its adverse reactions are slight.

KEYWORDS:advanced gastric cancer; raltitrexed; paclitaxel; 5-fluorouracil

通信作者:徐細明, E-mail: doctorxu@aliyun.com

基金項目:中國高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項資金(11522668)

收稿日期:2015-03-16

中圖分類號:R 735.2

文獻標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)19-019-03

DOI:10.7619/jcmp.201519006