張朝貴, 張春林, 曹良海

(四川省宜賓市第二人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科, 四川 宜賓, 644000)

烏司他丁聯(lián)合大劑量氨溴索對(duì)急性呼吸窘迫綜合征患者細(xì)胞因子的影響

張朝貴, 張春林, 曹良海

(四川省宜賓市第二人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科, 四川 宜賓, 644000)

摘要:目的觀察烏司他丁聯(lián)合大劑量氨溴索對(duì)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者細(xì)胞因子的影響。方法將173例入住重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)的ARDS患者隨機(jī)分成4組：A組43例，采用常規(guī)綜合治療和機(jī)械通氣治療；B組43例，在A組基礎(chǔ)上加用大劑量氨溴索治療；C組42例，在A組基礎(chǔ)上加用烏司他丁治療；D組45例，在A組基礎(chǔ)上加用烏司他丁和大劑量氨溴索治療，共7 d。觀察4組患者治療前后腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平的變化，記錄28 d病死率。結(jié)果C、D 2組治療后48 h以及治療后7 d的TNF-α、IL-6、IL-8水平顯著低于A組(P<0.01), 而IL-10水平只在治療后48 h顯著低于A組(P<0.01); B、C、D組28 d病死率低于A組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論烏司他丁聯(lián)合大劑量氨溴索治療能降低ARDS患者的TNF-α、IL-6、IL-8水平，對(duì)ARDS患者有較好的治療作用。

關(guān)鍵詞:急性呼吸窘迫綜合征; 烏司他丁; 氨溴索; 細(xì)胞因子

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是指由心源性以外的各種肺內(nèi)外致病因素所導(dǎo)致的以進(jìn)行性低氧血癥、呼吸窘迫為特征的臨床綜合征[1-2]。近年來(lái)的研究[3-4]顯示, ARDS發(fā)病率明顯增高，約為每年59/10萬(wàn)，而病死率雖有所下降，卻仍在30%左右。本科從2008年8月—2013年4月使用烏司他丁和大劑量氨溴索聯(lián)合肺保護(hù)及肺開放通氣策略對(duì)入住ICU的ARDS患者進(jìn)行治療，取得較好的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2008年8月—2013年4月入住宜賓市第二人民醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)的ARDS患者。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 急性起病，具有ARDS誘發(fā)因素; ② 臨床有難以糾正的嚴(yán)重低氧血癥，氧合指數(shù)p(O2)/FiO2≤200 mmHg; ③ X線胸片示雙側(cè)肺斑片狀陰影; ④ 肺動(dòng)脈嵌頓壓≤18 mmHg, 或無(wú)心源性肺水腫的臨床證據(jù)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：器官功能衰竭≥3個(gè)者。共納入患者173例，其中男性91例，女性82例；年齡18～65歲; ARDS病因：肺部感染48例，嚴(yán)重創(chuàng)傷39例，重癥胰腺炎32例，感染性休克54例。將患者隨機(jī)分為A組(n=43)、B組(n=43)、C組(n=42)和D組(n=45)，4組在性別、年齡、病因等一般資料方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2　方法

A組采用常規(guī)治療，包括原發(fā)病治療(積極的液體復(fù)蘇循環(huán)支持、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、抗感染以及營(yíng)養(yǎng)支持等措施)和肺保護(hù)與肺開放通氣策略(采用BIPAP通氣模式)[5]。肺復(fù)張：同時(shí)提高氣道高壓和呼氣末正壓(PEEP)水平，高壓為35～40 cmH2O, PEEP為16～20 cmH2O, 維持40 s～1 min, 然后調(diào)整到常規(guī)通氣，肺復(fù)張的前提是在血壓相對(duì)穩(wěn)定時(shí)進(jìn)行，血壓≥90/60 mmHg。常規(guī)通氣時(shí)氣道平臺(tái)壓限制在30 cmH2O以下，PEEP為6～16 cmH2O，根據(jù)血?dú)夥治?、氧飽和?目標(biāo)值大于90%)來(lái)調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)。B組在A組基礎(chǔ)上加用大劑量氨溴索15 mg/(kg·d)，分3次靜脈給藥。C組在A組基礎(chǔ)上加用烏司他丁20萬(wàn)單位每12 h，靜脈滴注。D組在A組治療基礎(chǔ)上加用烏司他丁聯(lián)合大劑量氨溴索治療。

所有患者入ICU后常規(guī)監(jiān)測(cè)生命體征，即刻進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)夥治觯B續(xù)觀察7 d。記錄4組患者28 d病死率。入ICU即刻、治療后48 h和治療后7 d抽血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)和白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)分析軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩兩比較使用t檢驗(yàn)，多個(gè)樣本比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以率或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0 .05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1　4組病死率比較

A、B、C、D 4組28 d病死率分別為30.23%(13/43)、23.3%(10/43)、23.8%(10/42)、22.2%(10/45)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1　4組患者細(xì)胞因子水平比較(±s)　ng/L

表1　4組患者細(xì)胞因子水平比較(±s)　ng/L

細(xì)胞因子組別入ICU時(shí)治療48h治療7dTNF-αA組(n=43)75.4±17.7122.7±19.9##89.8±18.4##B組(n=43)76.3±16.9125.6±18.6##90.1±18.7##C組(n=42)75.1±15.888.2±18.3**##62.3±17.5**##D組(n=45)76.5±16.289.1±19.1**##63.5±15.9**##IL-6A組(n=43)92.8±20.4183.1±22.1##137.4±21.5##B組(n=43)93.6±21.2185.2±21.6##138.8±21.9##C組(n=42)95.1±20.5112.5±22.3**##91.7±18.3**D組(n=45)93.2±21.5110.6±21.8**##90.5±17.8**IL-8A組(n=43)128.7±26.9165.8±30.1##131.6±26.2B組(n=43)131.4±25.5168.7±32.3##135.1±25.7C組(n=42)129.3±23.6141.5±30.1**##117.1±22.3**#D組(n=45)128.9±24.1140.7±31.2**##116.5±23.8**#IL-10A組(n=43)65.9±15.188.4±16.6##69.2±15.6B組(n=43)63.6±16.386.3±15.9##68.9±16.1C組(n=42)64.7±15.675.3±15.9**##66.8±17.3D組(n=45)65.8±16.474.9±16.3**##67.5±16.9

與A組比較，**P<0.01; 與入ICU時(shí)比較，#P<0.05, ##P<0.01。

2.2　4組各時(shí)間點(diǎn)TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10水平比較

與入ICU時(shí)相比，治療48 h后，4組各指標(biāo)均顯著升高(P<0.01); 治療7 d后，各組TNF-α水平，A、B組IL-6水平及C、D組IL-8水平仍顯著高于入ICU時(shí)(P<0.05或P<0.01)。組間比較，4組患者入ICU時(shí)TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); B組TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10各時(shí)點(diǎn)水平與A組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); C、D 2組治療后48 h、治療后7 d的TNF-α、IL-6 、IL-8水平比A組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 而IL-10水平只在治療后48 h比A組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

3討論

重癥胰腺炎、嚴(yán)重感染以及創(chuàng)傷后的全身炎癥反應(yīng)失控是導(dǎo)致ARDS的根本原因[6]。目前ARDS的治療主要從4個(gè)方面進(jìn)行: ① 原發(fā)病治療。及時(shí)去除或控制致病因素是ARDS治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括充分控制原發(fā)灶、清除感染源、有效清創(chuàng)和合理使用抗生素等; ② 呼吸支持治療。機(jī)械通氣是ARDS呼吸支持治療的主要方法，也是目前發(fā)展較為迅速的領(lǐng)域; ③ 肺外器官功能支持治療。肺外器官功能支持、全身營(yíng)養(yǎng)支持和限制性液體管理都是非常重要的; ④ 針對(duì)ARDS的藥物治療。包括腎上腺皮質(zhì)激素、降低肺血管阻力的藥物等。

ARDS患者體內(nèi)肺泡表面活性物質(zhì)嚴(yán)重不足，需要補(bǔ)充，但外源性肺泡表面活性物質(zhì)價(jià)格昂貴、制備困難，難以在臨床上廣泛應(yīng)用。目前大部分傾向于使用氨溴索一類藥物刺激內(nèi)源性肺泡表面活性物質(zhì)生成[7-8]。氨溴索是一種較新的黏液溶解劑，可以刺激內(nèi)源性肺泡表面活性物質(zhì)的合成和釋放。近年來(lái)研究[9-11]表明，大劑量氨溴索能改善ARDS患者的呼吸功能。此外，ARDS的主要病理特征為肺微血管通透性增高從而導(dǎo)致肺泡滲出液中富含蛋白質(zhì)的肺水腫及透明膜形成，且伴有肺間質(zhì)纖維化。由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等肺內(nèi)炎癥細(xì)胞為主導(dǎo)的肺內(nèi)炎癥反應(yīng)失控導(dǎo)致的肺泡毛細(xì)血管膜損傷是形成肺毛細(xì)血管通透性增高的病理基礎(chǔ)。氨溴索具有恢復(fù)纖毛的活性空間及物理支持，增強(qiáng)纖毛運(yùn)輸能力，調(diào)節(jié)黏液性分泌，使痰液黏性正?；?，緩解氣道平滑肌的痙攣，抑制氣道平滑肌收縮，減少炎性介質(zhì)釋放，減輕氣道慢性炎癥作用，清除氧自由基的作用[12]。特別是它還能明顯提高抗菌藥物在痰液中的濃度，從而增加氣道中抗菌藥物的活性，增強(qiáng)抗菌治療效果。

嚴(yán)重感染或創(chuàng)傷等ARDS的高危因素均可激活巨噬細(xì)胞，釋放大量TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步激活中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管內(nèi)皮通透性，加重肺損傷。烏司他丁是從人尿液中分離純化得到的一種糖蛋白，是一種廣譜水解酶抑制劑，它具有抑制炎癥細(xì)胞的遷移與聚集、減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生及清除氧自由基的作用。據(jù)報(bào)道[13-15], 烏司他丁具有抑制中性粒細(xì)胞趨化和血小板聚集、穩(wěn)定溶酶體膜的作用，能減少各種原因造成肺損傷后IL-6、IL-8的釋放，減少炎性反應(yīng)，減輕由細(xì)胞炎癥因子介導(dǎo)的急性肺損傷。另外，烏司他丁可能上調(diào)抗炎因子IL-10, 促進(jìn)內(nèi)源性抗炎介質(zhì)的釋放，起免疫調(diào)理作用。

本研究結(jié)果顯示，大劑量氨溴索治療后與常規(guī)治療比較，病死率及TNF-a、IL-6、IL-8、IL-10各時(shí)點(diǎn)水平，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明大劑量氨溴索治療不是通過(guò)細(xì)胞因子的變化來(lái)改善臨床和預(yù)后。烏司他丁和烏司他丁聯(lián)合大劑量氨溴索治療后48 h、治療后7 d，TNF-α、IL-6、IL-8水平均顯著低于常規(guī)治療，提示烏司他丁能夠降低細(xì)胞因子水平。烏司他丁聯(lián)合大劑量氨溴索治療后病死率低于常規(guī)治療，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量不足有關(guān)。

參考文獻(xiàn)

[1]穆恩, 馬曉春. 抗凝治療-急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征治療的新思路[J]. 中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué), 2011, 23(1): 55.

[2]李有香. 成人急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征患者的無(wú)創(chuàng)和有創(chuàng)通氣治療新進(jìn)展[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志, 2013, 33(14): 3531.

[3]Del Sorbo L, Slutsky A S. Ventilatory support for acute respiratory failure: new and ongoing pathophysiological, diagnostic and therapeutic developments[J]. Curr Opin Crit Care, 2010, 16(1): 1.

[4]Grasso S, Stripoli T, De Michele M, et al. ARDSnet ventilatory protocol and alveolar hyperinflation: role of positive end-expiratory pressure[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 176(8): 761.

[5]朱然. BIPAP通氣模式在ARDS中的應(yīng)用價(jià)值[J]. 臨床肺科雜志, 2013, 18(4): 614.

[6]田雨, 李楊. ARDS患者全身炎癥反應(yīng)及其治療研究進(jìn)展[J]. 臨床肺科雜志, 2014, 19(2): 340.

[7]馬秀娥, 許貴書, 許賢書, 等. 鼻塞式持續(xù)氣道正壓通氣聯(lián)合大劑量氨溴索治療新生兒呼吸窘迫綜合征45例[J]. 臨床薈萃, 2013, 28(9): 1026.

[8]朱偉東, 陳儉. 大劑量氨溴索對(duì)急性呼吸窘迫綜合征患者呼吸力學(xué)和氧化應(yīng)激的影響[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 27(5): 868.

[9]Baranwal A K, Murthy A S, Singhi S C. High-dose Oral Ambroxol for Early Treatment of Pulmonary Acute Respiratory Distress Syndrome: an Exploratory, Randomized, Controlled Pilot Trial[J]. J Trop Pediatr, 2015, pii: fmv033.

[10]張朝貴, 張春林, 曹良海. 大劑量氨溴索對(duì)ARDS患者氧合指數(shù)和病死率的影響[J]. 四川醫(yī)學(xué), 2011, 32(9): 1378.

[11]孫杰, 張小坤, 謝蘭蘭. 不同途徑給予氨溴索對(duì)急性呼吸窘迫綜合征患者呼吸功能的影響[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 29(22): 3700.

[12]Wu X, Li S, Zhang J, et al. Meta-analysis of high doses of ambroxol treatment for acute lung injury/acute respiratory distress syndrome based on randomized controlled trials[J]. J Clin Pharmacol, 2014, 54(11): 1199.

[13]Leng Y X, Yang S G, Song Y H, et al. Ulinastatin for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: A systematic review and meta-analysis[J]. World J Crit Care Med, 2014, 3(1): 34.

[14]Li G, Li T, Li Y, et al. Ulinastatin inhibits oxidant-induced endothelial hyperpermeability and apoptotic signaling[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7(11): 7342.

Influence of ulinastatin combined with large-dose

ambroxol on the cytokines in patients with

acute respiratory distress syndrome

ZHANG Chaogui, ZHANG Chunlin, CAO Lianghai

(IntensiveCareUnit,YibinSecondPeople′sHospital,Yibin,Sichuan, 644000)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe the influence of ulinastatin combined with large-dose ambroxol on the cytokines in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS). MethodsA total of 173 patients with ARDS admitted into Intensive Care Unit (ICU) were randomly divided into 4 groups. Group A (n=43) was treated with comprehensive therapy and mechanical ventilation. On this basis, group B (n=43), group C (n=42) and group D (n=45) were added large-dose ambroxol, ulinastatin as well as ulinastatin combined with large-dose ambroxol respectively. The changes of tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), IL-8 and IL-10 levels were observed among 4 groups before and after treatment, and 28-days mortality was also recorded. ResultsThe levels of TNF-α, IL-6 and IL-8 in the groups C and the group D were significantly lower than those in 48 hours and 7 days after treatment in the group A (P<0.01), while IL-10 was markedly lower than the group A in 48 hours after treatment (P<0.01). The 28-days mortality of group B, group C and group D were all lower than that of group A (P>0.05). ConclusionUlinastatin combined with large-dose ambroxol can decrease the levels of TNF-α, IL-6 and IL-8 in the patients with ARDS, so it has a better therapeutic effect in the treatment of ARDS.

KEYWORDS:acute respiratory distress syndrome; ulinastatin; ambroxol; cytokines

基金項(xiàng)目:四川省宜賓市科研基金課題(200903005)

收稿日期:2015-03-13

中圖分類號(hào):R 441.8

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)19-009-04

DOI:10.7619/jcmp.201519003