袁樂(lè)宏綜述，王元星審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院心胸血管外科，湖南衡陽(yáng)421001）

遠(yuǎn)端肢體缺血后處理對(duì)心肌保護(hù)作用的研究及進(jìn)展

袁樂(lè)宏綜述，王元星審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院心胸血管外科，湖南衡陽(yáng)421001）

四肢/血液供給； 缺血； 心?。?再灌注損傷； 遠(yuǎn)端肢體缺血后處理； 心肌保護(hù)； 綜述

冠脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦悄壳耙鹑祟?lèi)死亡的主要原因之一，其可導(dǎo)致患者心功能衰竭、生活質(zhì)量惡化和衛(wèi)生資源巨大支出等一系列問(wèn)題。恢復(fù)缺血區(qū)心肌血流灌注仍然是改善缺血性心臟病患者臨床預(yù)后和縮小心肌梗死面積最有效的治療方法，主要手段包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等，但缺血心肌血流恢復(fù)灌注后卻可以導(dǎo)致缺血再灌注損傷（I/R）。心肌I/R嚴(yán)重影響缺血后心臟功能的恢復(fù)，甚至危及生命。有效防治心肌I/R是冠心病患者治療后心肌恢復(fù)及臨床效果成功的關(guān)鍵原因。遠(yuǎn)端肢體缺血后處理（RLIPOC）為冠心病患者的心肌I/R提供了有力的保護(hù)，因其具有非侵入性、操作簡(jiǎn)單、費(fèi)用低廉、臨床應(yīng)用基礎(chǔ)堅(jiān)實(shí)等諸多優(yōu)勢(shì)，已成為近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)課題。本文就RLIPOC的心肌保護(hù)作用及臨床研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

1 RLIPOC的概念提出

心肌缺血是指冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流灌注量減少的過(guò)程。發(fā)生急性心肌梗死時(shí)，氧供的持續(xù)不足將直接導(dǎo)致心臟發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷，甚至出現(xiàn)梗死灶。冠狀動(dòng)脈的閉塞、中斷氧氣和養(yǎng)分的代謝物是損害心肌的主要原因，其損傷的嚴(yán)重程度取決于缺血規(guī)模和持續(xù)時(shí)間。因此，恢復(fù)心肌灌注是最有效的策略，可減少梗死面積，改善臨床預(yù)后。然而，心肌缺血再灌注后往往會(huì)誘發(fā)氧自由基大量釋放，將導(dǎo)致更為嚴(yán)重的心肌損害。研究發(fā)現(xiàn)，缺血預(yù)處理（IPC）和缺血后處理（IPOC）2種方式能夠有效減少缺血再灌注引起的損傷。1986年Murry等[1]首先提出IPC能減少心肌梗死面積和再灌注心律失常等的發(fā)生，起到有效心肌保護(hù)作用。由于這種預(yù)處理需在缺血前實(shí)施，而在臨床實(shí)際工作中常常很難預(yù)測(cè)急性缺血事件的發(fā)生，因此IPC在急性心肌梗死的臨床救治預(yù)處理中受到限制。2003年由Zhao等[2]第一次提出IPOC的概念。IPOC是指在心臟等器官長(zhǎng)時(shí)間缺血后再灌注前進(jìn)行的反復(fù)短暫缺血再灌注處理，可調(diào)動(dòng)機(jī)體的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，明顯減輕再灌注損傷。最現(xiàn)代的方法也都集中在藥物或IPOC的應(yīng)用上，以減少I(mǎi)/R[3-4]的致命結(jié)果。到目前為止，IPOC的心肌保護(hù)作用已經(jīng)在不同動(dòng)物模型及離體心上得到證實(shí)[5-6]。雖然IPOC已被證明是一種針對(duì)心臟的有效干預(yù)，但因其有創(chuàng)的局限性在臨床實(shí)踐中難以實(shí)現(xiàn)廣泛使用。2005年一項(xiàng)研究表明，心肌再灌注前給予5 min腎缺血再灌注，能減低心肌再灌注損傷后梗死范圍，減少再灌注末心肌組織肌酸激酶含量[7]，此研究提出了RIPOC的概念。隨著研究者的研究，通過(guò)對(duì)機(jī)體相對(duì)不重要的器官或組織進(jìn)行缺血處理來(lái)減輕機(jī)體重要器官的缺血。因其對(duì)小腸、腎等器官進(jìn)行缺血處理均需手術(shù)干預(yù)，人們逐漸地對(duì)遠(yuǎn)端肢體骨骼肌有了較多關(guān)注。2007年Andreka等[8]在豬心肌缺血再灌注模型中通過(guò)血壓袖帶在下肢充氣45 min后放氣，發(fā)現(xiàn)灌注后心肌梗死面積及肌酸激酶同工酶（CK-MB）明顯下降；隨后2009年在Gritsopoulos[9]的兔子等動(dòng)物模型中也得到證實(shí)，而且他發(fā)現(xiàn)RLIPOC比IPOC更為有效，與遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理（RIPC）作用效果相似。有實(shí)驗(yàn)證明，重復(fù)RIPOC，不僅減少梗死面積，而且進(jìn)一步降低左室不良重構(gòu)后的生存率[10]。在臨床上人們只需通過(guò)血壓計(jì)袖帶捆綁充氣加壓造成遠(yuǎn)端肢體缺血，就可獲得有利的心肌保護(hù)作用。RLIPOC具有非侵入性，避免組織造成損傷，而且操作容易，可行性強(qiáng)，被認(rèn)為是近年來(lái)有較好利用價(jià)值和前景的心肌保護(hù)方法，在臨床應(yīng)用上將有廣闊的前景。

2 RIPOC的作用機(jī)制

目前，已經(jīng)了解的RLIPOC作用機(jī)制理論包括體液及神經(jīng)理論，其二者共同涉及因素包括三大方面：（1）起始因子，包括腺苷、阿片肽、炎癥因子、活性氧、緩激肽、乙酰膽堿、內(nèi)源性一氧化氮、組織因子等。（2）調(diào)節(jié)通路，包括環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cGMP）/蛋白激酶G（PKG）、磷脂肌醇信號(hào)途徑（PKC通路）、PI3K/Akt信號(hào)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs），JAK/STAT通路、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載等。（3）效應(yīng)因子，包括線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）、線(xiàn)粒體ATP敏感性鉀離子通道等。

2.1 起始因子

2.1.1 腺苷 腺苷是由腺嘌呤的N-9與D-核糖的C-1通過(guò)P糖苷鍵連接而成的化合物，腺苷的受體廣泛存在于心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中。RLIPOC能夠通過(guò)增加血管內(nèi)皮的腺苷釋放，延長(zhǎng)腺苷結(jié)合腺苷受體的時(shí)間，從而起到保護(hù)作用。Kerendi等[7]報(bào)道，在RLIPOC大鼠的心肌I/R模型中，心肌再灌注前給予5 min腎缺血再灌注，能減低心肌再灌注損傷后梗死范圍，減少3 h再灌注末心肌組織肌酸激酶含量，其中涉及的機(jī)制就是內(nèi)源性腺苷受體的激活。因此，腺苷被認(rèn)為在RLIPOC的心肌保護(hù)中發(fā)揮了重要作用。有研究表明，腺苷是由局部缺血組織釋放，經(jīng)過(guò)血液循環(huán)，與遠(yuǎn)端器官相應(yīng)的腺苷受體結(jié)合后，抑制局部性及全身性炎癥反應(yīng)來(lái)介導(dǎo)保護(hù)作用，其中局部缺血組織也可釋放神經(jīng)激活信號(hào)，從而介導(dǎo)神經(jīng)通路來(lái)保護(hù)遠(yuǎn)端器官[11]。

2.1.2 阿片肽 阿片肽受體是一種7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體，分布在心臟的主要是μ受體和σ受體。骨骼肌缺血后已證實(shí)能夠釋放的阿片類(lèi)藥物[12]。遠(yuǎn)端肢體缺血后，可釋放內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)，通過(guò)體液及神經(jīng)通路，與心臟的μ受體和σ受體結(jié)合，激活PI3K/Akt和ERK信號(hào)途徑來(lái)誘導(dǎo)的心肌保護(hù)。實(shí)驗(yàn)表明，σ阿片類(lèi)受體拮抗劑強(qiáng)啡肽進(jìn)行的研究中，使用受體拮抗劑加重了心肌缺血再灌注過(guò)程中的損傷，該研究說(shuō)明阿片類(lèi)受體在RLIPOC對(duì)缺血器官再灌注損傷中起了十分關(guān)鍵的作用[13]。

2.1.3 活性氧 活性氧是指氧的某些代謝產(chǎn)物和一些反應(yīng)的含氧產(chǎn)物，主要有O2-、H2O2等。活性氧中有些自由基若不配對(duì)電位與氧則稱(chēng)為氧自由基。從化學(xué)的活性來(lái)說(shuō)，二者同義。心肌I/R有活性氧的細(xì)胞毒性作用參與其中，RLIPOC的心肌保護(hù)作用可能是活性氧自由基的生成減少，提高了組織的抗氧化能力。最近研究表明，RLIPOC可通過(guò)減少活性氧的產(chǎn)生和衰減氧化劑來(lái)實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù)[14]，實(shí)現(xiàn)與RIPC相似的心肌保護(hù)作用。氧自由基可以介導(dǎo)炎性反應(yīng)，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB的釋放，刺激的冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮黏附分子的表達(dá)。一項(xiàng)研究表明，予以一側(cè)股動(dòng)脈缺血5 min后再灌注同時(shí)恢復(fù)缺血冠狀動(dòng)脈灌注，發(fā)現(xiàn)RLIPOC的心肌保護(hù)作用與丙二醛反應(yīng)產(chǎn)物水平降低相關(guān)[15]。這一結(jié)論表明，RLIPOC的心肌保護(hù)作用是通過(guò)在心肌的梗死區(qū)域中衰減脂質(zhì)過(guò)氧化來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而這個(gè)機(jī)制也被認(rèn)為是RLIPOC心肌保護(hù)的重要組成部分。盡管大量實(shí)驗(yàn)研究RLIPOC對(duì)缺血器官再灌注損傷的保護(hù)作用主要是通過(guò)阻止了氧自由基的釋放，但還需要進(jìn)一步研究氧化劑的來(lái)源和證實(shí)RLIPOC衰減自由基的物種。

2.1.4 炎癥因子 心肌I/R后發(fā)生的炎性反應(yīng)是缺血性心臟病病理生理過(guò)程中十分重要的部分，缺血再灌注的整個(gè)過(guò)程導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的募集、遷徙，趨化因子、細(xì)胞因子及黏附分子等炎癥介質(zhì)表達(dá)上調(diào)。有研究已經(jīng)表明，心肌I/R后在心肌梗死區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)了嗜中性粒細(xì)胞的遷移和積聚，嗜中性粒細(xì)胞積累的過(guò)程開(kāi)始于再灌注早期，并持續(xù)24 h[16]。此外，有研究表明，中性粒細(xì)胞的活性以及在梗死區(qū)域的積累，與梗死面積直接有關(guān)[17]。RLIPOC可減少中性粒細(xì)胞在梗死區(qū)域聚集的風(fēng)險(xiǎn)[18]。RLIPOC調(diào)節(jié)循環(huán)單核細(xì)胞，下調(diào)白細(xì)胞促炎通路，減少中性粒細(xì)胞黏附，降低細(xì)胞吞噬功能和促炎細(xì)胞因子的反應(yīng)。并降低了核轉(zhuǎn)錄因子-kappa B（NF-κB）的磷酸化，減少炎癥細(xì)胞遷移到梗死區(qū)域，減少局部炎性細(xì)胞因子信號(hào)，減少組織單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的表達(dá)，降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-1（IL-1）等炎癥因子的水平，從而減少心肌I/R[10]。在最近的研究中，在發(fā)生心肌缺血后，每天通過(guò)肢體缺血重復(fù)處理可見(jiàn)嗜中性粒細(xì)胞的活化程度和促炎性反應(yīng)明顯下調(diào)[19]。

2.1.5 內(nèi)源性NO NO是作為一種新型生物信使分子，廣泛分布于生物體內(nèi)各個(gè)組織器官中。NO是一種極不穩(wěn)定的生物自由基，結(jié)構(gòu)單一，分子量小，常溫下為氣體，具有脂溶性，能夠迅速通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)行擴(kuò)散。已經(jīng)報(bào)道過(guò)在心肌I/R小鼠模型中，心肌缺血再灌注前5 min吸入NO，可減少心肌I/R的心肌梗死面積。NO的作用機(jī)制主要是其抗炎作用，通過(guò)增強(qiáng)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶和ADP-核糖聚合酶活性來(lái)抑制血小板和中性粒細(xì)胞活化，減少炎癥因子的聚集，減少心肌的梗死面積，促進(jìn)心肌收縮力的恢復(fù)[20]。

另外均有相關(guān)報(bào)道表明，乙酰膽堿[21]、緩激肽[22]在心肌I/R中的保護(hù)作用，但與其相關(guān)聯(lián)的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。

2.2 調(diào)節(jié)通路 雖然目前RLIPOC對(duì)心肌缺血再灌注的確切機(jī)制目前尚不確定，但現(xiàn)在已知有多個(gè)信號(hào)通路在I/R的細(xì)胞死亡和存活之間存在動(dòng)態(tài)平衡，其中研究較多的通路cGMP/PKG、PKC通路、PI3K/Akt信號(hào)、ERK1/2通路、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載等。在心肌I/R大鼠模型中，RIPOC引起的心肌cGMP含量升高，cGMP含量在后處理的心臟比非預(yù)處理心臟高，可見(jiàn)I/R與升高的心肌cGMP的含量相關(guān)聯(lián)。PKG于cGMP結(jié)合可導(dǎo)致PKG磷酸化，抑制MPTP及ATP敏感鉀通道（mKATP）的開(kāi)放，減少細(xì)胞凋亡[18]。PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被認(rèn)為是參與控制細(xì)胞生存的最重要的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。Akt作為PI3K的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，可轉(zhuǎn)導(dǎo)心肌細(xì)胞的抗凋亡信號(hào)，通過(guò)激活的Akt可在心肌I/R中抑制心肌細(xì)胞凋亡，上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）蛋白的表達(dá)和下調(diào)促凋亡基因Bax表達(dá)，抑制天門(mén)冬半胱氨酸和半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-3（caspase-3）的表達(dá)，從而減少梗死面積，起到心臟保護(hù)作用[23]。Darling等[24]發(fā)現(xiàn)，使用ERK1/2信號(hào)通路的抑制劑PD98059能夠阻斷IPOC對(duì)缺血器官再灌注損傷的保護(hù)作用，證實(shí)ERK1/2信號(hào)通路確實(shí)參與了IPOC對(duì)缺血器官再灌注損傷的保護(hù)作用。RLIPOC確切的通路機(jī)制及其下游靶點(diǎn)目前仍不清楚，有待學(xué)者的進(jìn)一步探索研究。

2.3 效應(yīng)因子

2.3.1 MPTP 心肌I/R觸發(fā)許多促死亡信號(hào)通路上關(guān)鍵在于線(xiàn)粒體[25]。因此，心肌缺血再灌注后導(dǎo)致的線(xiàn)粒體功能障礙被認(rèn)為是細(xì)胞死亡的主要機(jī)制之一。心肌I/R后復(fù)氧的心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體基質(zhì)中出現(xiàn)了多余的鈣離子和活性氧自由基的積累，進(jìn)一步觸發(fā)MPTP的開(kāi)放。MPTP的開(kāi)放導(dǎo)致水和鈣離子持續(xù)流入線(xiàn)粒體，線(xiàn)粒體膜電位失衡，同時(shí)解偶聯(lián)氧化磷酸化作用，最終導(dǎo)致線(xiàn)粒體膜破裂，從而激活壞死信號(hào)的聯(lián)級(jí)反應(yīng)。因此，MPTP已被確立為I/R后細(xì)胞壞死的重要介質(zhì)。一旦MPTP開(kāi)放可能導(dǎo)致心肌等不可逆的組織或器官損傷[26]。

2.3.2 線(xiàn)粒體ATP敏感性鉀離子通道 RLIPOC通過(guò)內(nèi)皮保護(hù)的關(guān)鍵是線(xiàn)粒體ATP敏感性鉀通道的激活[27]。Okorie等[28]證明，RLIPOC的血管內(nèi)皮及心肌保護(hù)是通過(guò)抑制線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔來(lái)開(kāi)放線(xiàn)粒體mKATP。其他重要機(jī)制也可能有助于這一調(diào)節(jié)過(guò)程，但是這種保護(hù)作用至少部分上調(diào)其抗細(xì)胞凋亡的能力。

3 RLPOC的臨床研究

RLIPOC對(duì)心肌的保護(hù)作用是目前國(guó)內(nèi)外臨床研究的新點(diǎn)及熱點(diǎn)。2011年Jiménez-Navarro等[29]對(duì)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的320例患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照，受試者單盲的臨床試驗(yàn)。處理組受試者在PCI后通過(guò)在上臂捆綁血壓計(jì)袖帶，加壓充氣至200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、維持5 min、放氣5 min，共計(jì)3個(gè)循環(huán)，建立RLIPOC模型；對(duì)照組捆綁不充氣。研究發(fā)現(xiàn)，RLIPOC組的患者24 h的肌鈣蛋白Ⅰ和CK-MB的含量明顯低于對(duì)照組，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)處理組的患者12個(gè)月再次因心血管不良事件的住院率較對(duì)照組低。2011年Brevoord等[30]對(duì)195例行冠脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照，研究者及試驗(yàn)患者多盲的臨床研究。RLIPOC處理方法：在主動(dòng)脈開(kāi)放灌注之前予以血壓計(jì)捆綁上臂5 min、缺血5 min、灌注的3個(gè)周期循環(huán)。RIPC處理方法：CABG術(shù)前予以血壓計(jì)捆綁上臂5 min、缺血5 min、灌注的3個(gè)周期循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)，RLIPOC的患者與RIPC的患者相似，均降低肌鈣蛋白Ⅰ的含量，減少了術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生率、重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）觀(guān)察時(shí)間以及3個(gè)月和1年后遠(yuǎn)期不良心血管事件的發(fā)生率。2013年Grimi等[31]對(duì)100例左前降支閉塞的冠心病患者（心電圖提示ST段抬高）進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)，RLIPOC+PCI組的患者較單純PCI患者的心電圖ST段明顯下降，CK-MB降低，另外3～5 d后對(duì)兩組患者行心臟磁共振提示心臟水腫體積也較單進(jìn)行PCI患者的小。2013年Zhong等[32]對(duì)35例行開(kāi)放直視下手術(shù)的先天性心臟病患兒進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的臨床研究，即受試患兒在主動(dòng)脈開(kāi)放之前通過(guò)血壓計(jì)袖帶捆綁下肢，加壓充氣至200 mm Hg、維持5 min、放氣5 min，共計(jì)3個(gè)循環(huán)。研究結(jié)果顯示，RLIPOC組患兒術(shù)后的肌鈣蛋白Ⅰ、CK-MB等血清學(xué)指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，在ICU觀(guān)察時(shí)間及術(shù)后住院時(shí)間也短于對(duì)照組。該研究也是臨床心臟外科手術(shù)首次在國(guó)內(nèi)得到應(yīng)用。從多方面研究可知，RLIPOC在臨床應(yīng)用上有3個(gè)優(yōu)勢(shì)。首先，RIPC和IPOC的心肌保護(hù)作用已經(jīng)得到實(shí)驗(yàn)證明。然而，由于RIPC需要在心肌局部缺血前進(jìn)行處理，臨床上無(wú)法判斷心肌缺血時(shí)間，其應(yīng)用受到相應(yīng)限制。但RLIPOC可以在突然發(fā)生急性心肌缺血之后進(jìn)行使用，更接近臨床發(fā)病案例。骨骼肌放置止血帶造成肢體缺血到心肌恢復(fù)灌注的時(shí)間更容易被醫(yī)生掌控，解決了臨床操作時(shí)間選擇的問(wèn)題。其次，IPOC需對(duì)缺血心肌進(jìn)行有創(chuàng)操作，其臨床應(yīng)用也受到相應(yīng)限制。RLIPOC不需要直接在心臟上進(jìn)行有創(chuàng)操作，可簡(jiǎn)單地通過(guò)充氣血壓袖帶誘導(dǎo)遠(yuǎn)端骨骼肌局部缺血，其發(fā)生醫(yī)源性血栓的形成和血管損傷的危險(xiǎn)相應(yīng)較低，避免發(fā)生冠狀動(dòng)脈破裂或粥樣斑塊脫落等并發(fā)癥。最后，RLIPOC過(guò)程成本低效益高，可以通過(guò)常規(guī)設(shè)備來(lái)實(shí)現(xiàn)，不需要獨(dú)特的設(shè)備或藥物。

4 展 望

RLIPOC作為一項(xiàng)安全、簡(jiǎn)單、有效的處理措施，已在動(dòng)物相關(guān)實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)，并逐漸應(yīng)用于肝臟、腎、腦、心臟等器官再灌注損傷的臨床保護(hù)中。但目前RLIPOC對(duì)于冠心病臨床治療的保護(hù)研究仍較少，需在以后的研究中得到更多大型、多中心的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證RLIPOC的心肌保護(hù)作用及其臨床治療效果。

綜上所述，目前已有大量研究證明RLIPOC能夠減少心肌I/R，具有明顯的心肌保護(hù)作用。為臨床上冠心病患者缺血心肌恢復(fù)灌注后損傷提供了一種新型的心肌保護(hù)手段，相比IPC和IPOC，RLIPOC具有操作簡(jiǎn)單、非侵入性、費(fèi)用低廉、時(shí)間容易掌控等優(yōu)勢(shì)，在臨床應(yīng)用上有廣闊前景。但目前RLIPOC的心肌保護(hù)機(jī)制尚未完全闡明，且RLIPOC同RIPC的信號(hào)調(diào)節(jié)通路、釋放物質(zhì)存在哪些差異及關(guān)聯(lián)；RLIPOC對(duì)結(jié)合有糖尿病等其他模型是否同樣具有心肌保護(hù)作用等，都有待進(jìn)一步更深入的研究。

[1]Murry CE，Jennings RB，Reimer KA.Preconditioning with ischemia：a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium[J].Circulation，1986，74：1124-1136.

[2]Zhao ZQ，Corvera JS，Halkos ME，et al.Inhibition of myo-cardial injury by ischemic postconditioning during reperfu-sion：comparison with ischemic preconditioning[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2003，285（2）：H579-588.

[3]Ovize M，Thibault H，Przyklenk K.Myocardial conditioning：opportunities for clinical translation[J].Circ Res，2013，113（4）：439-450.

[4]Li WN，Wu N，Shu WQ，et al.The protective effect of fasudil pretreatment combined with ischemia postconditioning on myocardial ischemia/reperfusion injury in rats[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2014，18（18）：2748-2758.

[5]De Paulis D，Chiari P，Teixeira G，et al.Cyclosporine A at reperfusion fails to reduce infarct size in the in vivo rat heart[J].Basic Res Cardiol，2013，108（5）：379.

[6]Iliodromitis EK，Georgiadis M，Cohen MV，et al.Protection from post-conditioning depends on the number of short ischemic insults in anesthetized pigs[J].Basic Res Cardiol，2006，101（6）：502-507.

[7]Kerendi F，Kin H，Halkos ME，et al.R Remote postconditioning.Brief renal ischemia and reperfusion applied before coronary artery reperfusionreduces myocardial infarct size via endogenous activation of adenosine receptors[J].Basic Res Cardiol，2005，100（5）：404-412.

[8]Andreka G，Vertesaljai M，Szantho G，et al.Remote ischaemic postconditioning protects the heart during acute myocardial infarction in pigs[J]. Heart，2007，93（6）：749-752.

[9]Gritsopoulos G，Iliodromitis EK，Zoga A，et al.Remote postconconditioning is more potent than classic postconditioning in reducing infarct size in anesthetized rabbits[J].Cardiovasc Drug Ther，2009，23（3）：193-198.

[10]Wei M，Xin P，Li S，et al.Repeated remote ischemic postconditioning protects against adverse left ventricular remodeling and improves survival in a rat model of myocardial infarction[J].Circ Res，2011，108（10）：1220-1225.

[11]Buchholz B，Donato M，D′Annunzio V，et al.Ischemic postconditioning：mechanisms，comorbidities，and clinical application[J].Mol Cell Biochem，2014，392（1/2）：1-12.

[12]Denning GM，Ackermann LW，Barna TJ，et al.Proenkephalin expression and enkephalin releaseare widely observed in non-neuronal tissue[J].Peptides，2008，29（1）：83-92.

[13]Matheny RW Jr，Adamo ML.Current perspectives on Akt Akt-ivation and Akt-ions[J].Exp Biol Med（Maywood），2009，234（11）：1264-1270.

[14]Maslov LN，Mrochek AG，Barzakh EI，et al.Trigger mechanism of adaptive phenomenon of ischemic heart postconditioning[J].Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova，2012，98（9）：1053-1069.

[15]Kin H，Zhao ZQ，Sun HY，et al.Postconditioning attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting events in the early minutes of reperfusion[J].Cardiovasc Res，2004，62（1）：74-85.

[16]Granfeldt A，Jiang R，Wang NP，et al.Neutrophil inhibition contributes to cardioprotection by postconditioning[J].Acta Anaesthesiol Scand，2012，56（1）：48-56.

[17]Cash JL，Bena S，Headland SE，et al.Chemerin15 inhibits neutrophil-mediated vascular inflammation and myocardial ischemia-reperfusion injury through ChemR23[J].EMBO Rep，2013，14（11）：999-1007.

[18]Hausenloy DJ，Yellon DM.Survival kinases in ischemic preconditioning and postconditioning[J].Cardiovasc Res，2006，70（2）：240-253.

[19]Shimizu M，Saxena P，Konstantinov IE，et al.Remote ischemic preconditioning decreases adhesion and selectively modifies functional responses of human neutrophils[J].J Surg Res，2010，158（1）：155-161.

[20]Shinbo T，Kokubo K，Sato Y，et al.Breathing nitric oxide plus hydrogen gas reduces ischemia-reperfusion injury and nitrotyrosine production in murine heart[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2013，305（4）：H542-550.

[21]Lu J，Zang WJ，Yu XJ，et al.Effects of postconditioning of adenosine and acetylcholine on the ischemic isolated rat ventricular myocytes[J].Eur J Pharmacol，2006，549（1/3）：133-139.

[22]Penna C，Mancardi D，Rastaldo R，et al.Intermittent activation of bradykinin B2 receptors and mitochondrial KATP channels trigger cardiac postconditioning through redox signaling[J].Cardiovasc Res，2007，75（1）：168-177.

[23]Yu Y，Jia XJ，Zong QF，et al.Remote ischemic postconditioning protects the heart by upregulating ALDH2 expression levels through the PI3K/Akt signaling pathway[J].Mol Med Rep，2014，10（1）：536-542.

[24]Darling CE，Jiang R，Maynard M，et al.Postconditioning via stuttering reperfusion limits myocardial infarct size in rabbit hearts：role of ERK1/2[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，289（4）：H1618-1626.

[25]Galluzzi L，Kepp O，Kroemer G.Mitochondria：master regulators of danger signalling[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2012，13（12）：780-788.

[26]Alam MR，Baetz D，Ovize M.Cyclophilin D and myocardial ischemiareperfusion injury：A fresh perspective[J].J Mol Cell Cardiol，2015，78C：80-89.

[27]Ertracht O，Malka A，Atar S，et al.The mitochondria as a target for cardioprotection in acute myocardial ischemia[J].Pharmacol Ther，2014，142（1）：33-40.

[28]Okorie MI，Bhavsar DD，Ridout D，et al.Post-conditioning protects against human endothelial ischaemia-reperfusion injury via subtype-specific KATP channel activation and is mimicked by inhibition of the mitochondrial permeability transition pore[J].Eur Heart J，2011，32（10）：1266-1274.

[29]Jiménez-Navarro MF，Carrasco-Chinchilla F，Mu?oz-García AJ，et al.Remote ischemic postconditioning：does it protect against ischemic damage in percutaneous coronary revascularization?justification and design of a randomized placebo-controlled clinical trial[J].Cardiology，2011，119（3）：164-169.

[30]Brevoord D，Hollmann MW，De Hert SG，et al.Effect of remote ischemic conditioning on atrial fibrillation and outcome after coronary artery bypass grafting（RICO-trail）[J].BMC Anesthesiol，2011，11：11.

[31]Grimi G，Pica S，Raineri C，et al.Remote ischemic post-conditioning of the lower limb during primary percutaneous coronary intervention safely reduces enzymatic infarct size in anterior myocardial infarction：a randomized controlled trial[J].JACC Cardiovasc Interv，2013，6（10）：1055-1063.

[32]Zhong H，Gao Z，Chen M，et al.Cardioprotective effect of remote ischemic postconditioning on children undergoing cardiac surgery：a randomized controlled trial[J].Paediatr Anaesth，2013，23（8）：726-733.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.06.017

：A

：1009-5519（2015）06-0847-04

2014-11-30）

湖南省自然科學(xué)省市聯(lián)合基金（B2013-042）。

袁樂(lè)宏（1987-），男，湖南益陽(yáng)人，碩士研究生，主要從事心肌保護(hù)方面的研究；E-mail：84954917@qq.com。