王 麗

(青海省第五人民醫(yī)院，青海 西寧 810007)

不同病程2型糖尿病患者甲狀腺功能狀態(tài)及相關因素分析

王 麗

(青海省第五人民醫(yī)院，青海 西寧 810007)

2型糖尿??；甲狀腺功能狀態(tài)；甲狀腺激素

糖尿病(Diabetes)是以血糖增高為特征的全身代謝免疫綜合征，其病因源于機體胰島素分泌絕對或相對不足以及胰島素作用缺陷。除某些特殊類型糖尿病外，國際上通用1999年WHO糖尿病專家委員會提出的病因學分類標準，將糖尿病主要分為兩型：1型糖尿病及2型糖尿病。其中1型糖尿病系指由于β細胞破壞，胰島素絕對缺乏引起的血糖增高性疾病。而2型糖尿病多發(fā)于成年人，其病因主要為機體胰島素抵抗和/或胰島素分泌不足。長期機體碳水化合物代謝紊亂可引起各組織器官出現(xiàn)慢性進行性病變，甚至導致嚴重的代謝紊亂和多系統(tǒng)損害，其中包括甲狀腺功能紊亂。1型糖尿病與甲狀腺功能紊亂同為內分泌系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機制可能在于此兩種疾病存在共同的發(fā)病機制，而2型糖尿病患者罹患甲狀腺功能紊亂概率偏高可能涉及多方面原因，本文總結國內外相關研究，將2型糖尿病與甲狀腺功能狀態(tài)之間的聯(lián)系報道如下。

1 2型糖尿病合并甲狀腺功能異常流行現(xiàn)狀

2型糖尿病患者機體代謝紊亂并發(fā)生一系列炎癥反應，對全身多系統(tǒng)臟器產生影響。其中它對甲狀腺功能的影響日益引起國內外學者的關注。國外學者Radaideh等[1]在其2004年的研究中發(fā)現(xiàn)糖尿病患者罹患甲狀腺功能異常的概率為12.5%，較非糖尿病患者高6.6%。2011年Duntas等[2]在其研究中亦發(fā)現(xiàn)糖尿病患者罹患甲狀腺功能異常的概率是非糖尿病患者的2～3倍，此概率隨年齡的增加遞增，且女性罹患率高于男性。以上研究均提示糖尿病是甲狀腺功能異常的危險因素。我國學者亦對此進行了相關報道，張妮婭等[3]在對434例糖尿病住院患者甲狀腺功能狀態(tài)的分析中發(fā)現(xiàn)糖尿病患者甲狀腺功能異常的患病率為23.27%，顯著高于非糖尿病患者，且甲狀腺功能異常以甲減為主。這與國外相關研究結果相一致。

2 2型糖尿病患者甲狀腺功能異常的機制

現(xiàn)有關于2型糖尿病患者合并甲狀腺功能異常的研究較少，目前的研究主要從以下幾個方面闡明其機制：①甲狀腺結構異常因素；②免疫學因素；③下丘腦-垂體-靶細胞軸因素；④甲狀腺外周代謝因素。

2.1甲狀腺自身結構因素 2型糖尿病患者機體糖脂代謝異常致使其全身多器官結構或功能異常，甲狀腺即為受累器官之一。張宏等[4]在電鏡下觀察糖尿病大鼠甲狀腺超微結構后發(fā)現(xiàn)，其甲狀腺濾泡上皮細胞胞核較正常細胞核扁長、內陷，其粗面內質網體積增大，細胞表面絨毛大量萎縮。國外學者Müller等[5]亦發(fā)現(xiàn)糖尿病患鼠體內甲狀腺細胞增生異常。以上研究均提示甲狀腺細胞為糖尿病作用的靶細胞之一。2006年Junik等[6]通過研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者甲狀腺結構異常檢出率顯著高于血糖正常者，并在其隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，該結構異常以實質性甲狀腺腫及甲狀腺結節(jié)最為多見。究其原因，Sponziello等[7]報道，2型糖尿病中的胰島素抵抗狀態(tài)下，出現(xiàn)反饋性胰島素高水平狀態(tài)，作為生長因子其將刺激甲狀腺細胞生長，異常刺激致使甲狀腺結構異常，甲狀腺功能遭受影響。

2.2免疫學因素 2型糖尿病患者體內TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6等細胞因子高于正常水平，干擾甲狀腺激素的合成，從而影響糖尿病患者甲狀腺功能。Mora等[8]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者體內TNF-α、IL-1、IL-6等細胞因子顯著高于非糖尿病患者，提示2型糖尿病是一種非特異性炎癥疾病。而Lu等[9]通過研究發(fā)現(xiàn)，相較于健康者，炎癥狀態(tài)人群5-單脫碘酶mRNA的轉錄及甲狀腺濾泡上皮細胞三碘甲狀腺原氨酸受體的表達均顯著降低，得出相關炎癥因子可影響甲狀腺功能的結論。同時，TNF-α、IL-1等炎癥因子亦可抑制甲狀腺球蛋白及甲狀腺結合蛋白的合成與分泌[10]，甲狀腺激素合成受阻。甲狀腺濾泡上皮細胞內質網增生亦將致使IFN-γ、IL-1合成增加，進一步影響甲狀腺激素水平。

2.3下丘腦-垂體-靶細胞軸因素 2型糖尿病的主要特征為血葡萄糖含量增高。糖脂代謝異?？梢l(fā)機體一系列應激反應，從下丘腦-垂體-靶細胞軸各個水平影響甲狀腺功能。Lambadiari等[11]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者皮質醇含量高于體檢無糖尿病的健康者(P<0.05)，而TRH含量較健康者顯著偏低(P<0.05)，提示2型糖尿病糖脂代謝異常應激性引起皮質醇分泌增加，從而抑制下丘腦合成TRH。Noto等[12]進一步研究發(fā)現(xiàn)，機體高皮質醇水平亦可抑制TRH靶器官的反應性，進一步降低TRH對垂體的刺激作用。 Atchison等[13]通過比較不同胰島素濃度下促甲狀腺激素(TSH)的活性，發(fā)現(xiàn)胰島素是維持TSH活性的重要因子，2型糖尿病患者處于胰島素絕對或相對不足狀態(tài)，TSH難以維持正?；钚?，其對甲狀腺的作用減弱。冷松等[14]通過實驗發(fā)現(xiàn)，機體糖脂代謝紊亂，甲狀腺上皮濾泡上皮細胞的碘泵能量利用異常，這將致使甲狀腺合成異常。通過一系列應激反應，2型糖尿病患者的甲狀腺在丘腦-垂體-靶細胞軸三個水平的層層作用，其功能出現(xiàn)異常。

2.4甲狀腺外周代謝因素 有研究表明，胰島素是維持5’-脫碘酶活性的重要因子[15]，2型糖尿病患者處于胰島素絕對或相對不足，5’-脫碘酶活性不足，T4脫碘降解為T3的比例下降至6.8%～12%，而通過非脫碘形成生物活性極低的rT3的比例由23%升至47%[11]，意味著甲狀腺功能下降。

3 不同病程2型糖尿病患者甲狀腺功能異常

巫小燕等[16]在對不同病程2型糖尿病患者體內FT3、TT3水平的分析中發(fā)現(xiàn)，初診糖尿病患者體內FT3、TT3水平顯著低于正常水平，病程<5年的糖尿病患者FT3、TT3水平較初診患者有所提高但仍低于正常水平，病程>5年的糖尿病患者體內FT3、TT3水平又有所降低。顯示糖尿病患者甲狀腺功能狀況隨病程的發(fā)展而變化。

3.1初診2型糖尿病患者甲狀腺功能狀況 初診2型糖尿病患者病程短，尚未經治療，其甲狀腺功能即反應糖尿病狀態(tài)下機體代謝紊亂對甲狀腺的急性效應。趙芬[17]在對新診斷2型糖尿病患者甲狀腺功能的研究中發(fā)現(xiàn)，其隨機選取的165名初診2型糖尿病患者中，34.55%合并甲狀腺功能異常，顯著高于體檢無2型糖尿病的正常者(P<0.05)，其中12.12%患者為亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)，19.19%為低T3綜合征。在對不同病程2型糖尿病患者的研究中，巫小燕等[16]發(fā)現(xiàn)，初診2型糖尿病患者空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)均顯著高于正常值，并處于各病程研究對象的最高水平，機體處于高糖毒性，并通過上文所述途徑影響甲狀腺功能。

3.2中短病程(<5年)2型糖尿病患者甲狀腺功能狀況 病程<5年2型糖尿病患者經過規(guī)律胰島素或藥物治療，機體血糖水平得以控制，胰島素缺乏較治療前有所好轉，患者甲狀腺功能較治療前好轉。Islam等[18]通過研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者機體FPG與FT3呈負相關關系，且此關系不受其他因素干擾，提示甲狀腺功能狀況隨胰島素水平的升高而恢復。巫小燕等[16]發(fā)現(xiàn)病程<5年2型糖尿病患者FT3、TT3水平較初診患者有所提高，提示其甲狀腺功能優(yōu)于初診患者。曾榮輝等[19]亦通過隊列研究發(fā)現(xiàn)，患者機體FT3水平隨著糖尿病病情好轉逐漸上升。

3.3長病程(≥5年)2型糖尿病患者甲狀腺功能狀況 Kadiyala等[20]將2型糖尿病患者根據病程分為中短病程(<5年)組和長病程(>5年)組，通過研究發(fā)現(xiàn)長病程組患者尿中碘、蛋白質、葡萄糖等含量均顯著高于中短病程組。2型糖尿病因其糖脂代謝紊亂，各炎癥因子水平異常，具有一定腎毒性，患者腎功能隨病程進展逐漸衰弱，機體碘、蛋白質等通過腎臟漏出，機體無法正常合成甲狀腺相關蛋白，影響甲狀腺功能的發(fā)揮。同時，隨著2型糖尿病病程進展，機體長期處于高血糖狀態(tài)，炎癥因子對甲狀腺的損害逐漸累加，甲狀腺結構改變亦由初始可逆性變化漸變?yōu)椴豢赡鎿p傷，機體甲狀腺功能日益衰退。陳陵霞等[21]在對長病程的老年2型糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，其T4水平顯著低于對照組，抗甲狀腺球蛋白抗體顯著高于對照組，證明長病程2型糖尿病患者甲狀腺功能低下。

4 總 結

2型糖尿病是一種有關于胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷的臨床代謝紊亂綜合征。 甲狀腺異常在2型糖尿病患者中發(fā)病率相對較高。但是由于目前其發(fā)病機制尚不明確，有學者認為甲狀腺激素的異?？赡茏鳛椴∫騾⑴c糖尿病的發(fā)病過程。通過研究表明，糖尿病影響甲狀腺功能的途徑有很多方式，如可以通過免疫學機制、細胞因子途徑及下丘腦-垂體-甲狀腺軸調節(jié)等，引起甲狀腺激素水平的改變。在絕大多數患者中存在著以下2個嚴重的問題，即高糖毒性和高脂毒性。在高血糖和脂肪酸的刺激下，β細胞內的內質網應激可加重細胞因子白細胞介素-1β、胞內細胞因子干擾素-γ效應，從而抑制甲狀腺球蛋白、三碘甲狀腺原氨酸和甲狀腺結合球蛋白的合成與分泌，并下調5-單脫碘酶mRNA及三碘甲狀腺原氨酸核受體的表達，使三碘甲狀腺原氨酸生成率下降。其次，糖尿病患者由于急性代謝紊亂、氧化應激以及組織缺氧，可直接或間接影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸，使得甲狀腺激素的生成減少，病情嚴重時稱為非甲狀腺病態(tài)綜合征。另外，糖尿病患者處于分解代謝，使得碘泵功能障礙，甲狀腺攝碘能力下降，碘的機化受影響，甲狀腺對TSH的反應力下降，這些均影響甲狀腺激素的合成。本次研究結果中，病程≤5年組患者FT3、TT3水平較初診組時增高，可能與該組患者2型糖尿病患者糖脂代謝紊亂均得到一定控制有關。而病程>5年組患者的FT3、TT3水平較病程≤5年組水平下降，考慮其原因可能是隨著年齡的增大，病程的延長，血糖的升高，腎臟病變加重，大量的碘、血漿蛋白等有用物質從腎臟漏出，甲狀腺結合球蛋白減少，從而引起甲狀腺激素的減少。而本次研究中，3組FT4和TSH水平無明顯變化說明糖尿病隨著病情的進展，F(xiàn)T3下降主要是因為FT4外周轉化障礙，而非本身甲狀腺素的合成減少所致。2型糖尿病患者由于胰島素絕對或相對不足，可使5’-脫碘酶活性下降，若FPG越高表明胰島素絕對或相對缺乏越重，因此三碘甲狀腺原氨酸越低，越可發(fā)展成為亞臨床甚至是臨床型甲減，提示甲狀腺功能的紊亂也會催生其他甲狀腺疾病的發(fā)生。而2型糖尿病患者TT3、FT3的變化會對機體的糖、蛋白質、脂肪、水電解質等物質的代謝產生影響，加重糖尿病患者的代謝紊亂，造成血糖的進一步升高、能量利用的進一步障礙，從而形成惡性循環(huán)。曾榮輝等[19]也發(fā)現(xiàn)在血糖控制不佳的糖尿病患者中隨著糖尿病病情好轉、血糖水平下降，F(xiàn)T3水平亦逐漸上升，進一步說明FT3降低與糖尿病嚴重程度相關。Islam等[18]顯示在甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者中FPG是FT3的獨立相關因素，說明FT3下降與血糖控制不良有關。

2型糖尿病通過改變甲狀腺組織結構、調控機體免疫因子、影響下丘腦-垂體-靶細胞軸、影響甲狀腺外周代謝等途徑影響甲狀腺功能。隨著病程進展，相關治療逐漸展開，各器官損害亦日益累加，機體甲狀腺功能經歷逐漸好轉而后衰退的過程。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.31.043

R587.1

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1008-8849(2015)31-3532-03

2015-04-25