479例炎癥性腸病患者復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素臨床分析

徐曉敏*黃光明#

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心(210011)

*Email: 807553756@qq.com

背景：炎癥性腸病(IBD)是一組易反復(fù)發(fā)作的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，預(yù)后和復(fù)發(fā)預(yù)測對控制病情具有重要意義。目的：分析IBD患者的復(fù)發(fā)特征以及影響復(fù)發(fā)的臨床因素。方法：收集2004年1月-2014年6月明確診斷的住院IBD患者479例，其中潰瘍性結(jié)腸炎(UC)301例，克羅恩病(CD)178例，按是否復(fù)發(fā)分為兩組，對可能影響IBD復(fù)發(fā)的各項(xiàng)臨床特征行單因素和多因素分析。結(jié)果：UC組復(fù)發(fā)率為52.49%，CD組為77.53%。Logistic逐步回歸分析顯示，發(fā)病年齡輕(<40歲，OR=0.825, 95% CI: 0.777~0.876,P=0.000)、病程長(OR=1.186, 95% CI: 1.089~1.291,P=0.000)和廣泛結(jié)腸炎(OR=16.993, 95% CI: 2.670~108.170,P=0.003)是UC復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；發(fā)病年齡輕(<40歲，OR=0.944, 95% CI: 0.915~0.974,P=0.000)和服藥依從性差(OR=31.074, 95% CI: 10.456~92.343,P=0.000)是CD復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論：參考上述復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素對復(fù)發(fā)早期識別、早期積極干預(yù)、堅(jiān)持維持治療，同時(shí)加強(qiáng)健康宣教以改善服藥依從性，可能對降低IBD臨床復(fù)發(fā)率具有積極意義。

關(guān)鍵詞結(jié)腸炎，潰瘍性；Crohn??；復(fù)發(fā)；危險(xiǎn)因素

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)，是一組病因尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。IBD于北美和歐洲常見，我國雖尚無普通人群的流行病學(xué)資料，但近年來IBD發(fā)病率明顯增高，已成為消化系統(tǒng)常見病之一。IBD呈慢性病程，主要臨床特征為活動期與緩解期相交替，盡管大部分患者可通過藥物治療誘導(dǎo)臨床緩解，繼以維持治療維持緩解，但仍有部分患者因?qū)膊≌J(rèn)識不足或藥物不良反應(yīng)等而停藥，形成藥物依賴或藥物抵抗，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。因此，了解復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素、采取針對性的治療措施以減少復(fù)發(fā)是IBD治療的關(guān)鍵。國外研究[1]顯示UC和CD患者的1、5、7年復(fù)發(fā)率分別為51%、75%、79%和40%、63%、66%，反復(fù)發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素主要包括女性、發(fā)病年齡輕、有腸外表現(xiàn)、病程長、病變范圍廣、吸煙、服藥依從性差等[2-8]。本研究通過分析IBD患者的復(fù)發(fā)特征以及影響復(fù)發(fā)的臨床因素，旨在為IBD臨床復(fù)發(fā)的識別及其早期防治提供依據(jù)。

對象與方法

一、一般資料

收集2004年1月-2014年6月南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院明確診斷的住院IBD患者479例，其中UC 301例(男134例，女167例)，CD 178例(男112例，女66例)，按隨訪期間是否復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組，中位隨訪時(shí)間為63個(gè)月(6~120個(gè)月)。IBD的診斷參照“炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)”[9]，結(jié)合臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡和組織病理學(xué)檢查結(jié)果，并排除感染性和其他非感染性結(jié)腸炎后作出。根據(jù)蒙特利爾分型，UC病變部位分為直腸、左半結(jié)腸、廣泛結(jié)腸，CD病變部位分為回腸末端、結(jié)腸、回結(jié)腸、上消化道。參照改良Mayo評分、Harvey和Bradshow的簡化CD疾病活動指數(shù)(CDAI)，將UC、CD病情分為輕、中、重度。

臨床緩解和復(fù)發(fā)評估[9]：①臨床緩解：經(jīng)治療后臨床癥狀基本消失(排便次數(shù)<5次/d，無便血)且改良Mayo評分≤2/簡化CDAI≤4。②復(fù)發(fā)：經(jīng)藥物治療進(jìn)入緩解期后，隨訪中再次出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀(腹痛、腹瀉、便血等)且改良Mayo評分≥3/簡化CDAI≥5，內(nèi)鏡檢查提示腸黏膜血管紋理模糊、紊亂，黏膜充血水腫、多發(fā)糜爛、潰瘍等。③未復(fù)發(fā)：經(jīng)藥物治療進(jìn)入緩解期后，隨訪中未再出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀。

二、治療方案

所有患者均接受正規(guī)誘導(dǎo)緩解治療，治療后均達(dá)到臨床緩解。少數(shù)輕度患者僅采用灌腸治療，其余患者的治療藥物和方法可分為：①口服柳氮磺吡啶(SASP，上海信誼嘉華藥業(yè)有限公司)；②口服5-氨基水楊酸(5-ASA，艾迪莎?，法國Ethypharm)；③聯(lián)合治療：SASP或5-ASA聯(lián)合激素(氫化可的松注射液，西安利君制藥有限公司；醋酸潑尼松片，浙江仙琚制藥股份有限公司)或免疫抑制劑(硫唑嘌呤片，上海信誼藥廠有限公司)、英夫利西單抗(類克?，西安楊森制藥有限公司)、糞菌移植、手術(shù)等。

三、臨床特征采集

記錄入組患者的性別、年齡、病程、吸煙史、病情嚴(yán)重程度、病變部位、腸道相關(guān)表現(xiàn)和腸外表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療方案和療效、服藥依從性等指標(biāo)。所有患者均接受維持治療，達(dá)到臨床緩解后予控制發(fā)作劑量藥物治療至少1年。依從性好：患者主動遵醫(yī)囑劑量、次數(shù)和時(shí)間服藥；依從性差：未按醫(yī)囑服藥、擅自停藥、減量、換藥。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)果

一、一般情況

UC組158例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為52.49%；CD組138例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為77.53%。UC復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組間性別構(gòu)成差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，CD復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組間性別構(gòu)成則無明顯差異(P>0.05)。IBD復(fù)發(fā)組發(fā)病年齡早于未復(fù)發(fā)組，病程長于未復(fù)發(fā)組，40歲以下發(fā)病者、重度患者比率高于未復(fù)發(fā)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組間有吸煙史者比率無明顯差異(P>0.05)。UC復(fù)發(fā)組廣泛結(jié)腸炎比率高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，CD復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組間病變部位分布無明顯差異(P>0.05)(表1)。

二、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

UC復(fù)發(fā)組腹瀉、黏液膿血便、貧血、體質(zhì)量下降、腸梗阻者較多，CD復(fù)發(fā)組腹瀉、黏液膿血便、腸瘺、肛周膿腫、貧血、體質(zhì)量下降、發(fā)熱、有腸外表現(xiàn)者較多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。IBD復(fù)發(fā)組血紅蛋白、白蛋白、血糖(僅CD患者)明顯降低，血小板計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白(僅CD患者)、紅細(xì)胞沉降率(CD患者)明顯升高，糞便隱血陽性者較多，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

三、治療方案和療效

UC患者的治療以SASP或5-ASA為首選， 301例UC患者中164例(54.49%)遵醫(yī)囑維持治療，其中53例復(fù)發(fā)。CD輕度患者以5-ASA治療為主，部分聯(lián)合激素，中、重度患者予激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。178例CD患者中41例(23.03%)遵醫(yī)囑維持治療，其中15例復(fù)發(fā)。IBD復(fù)發(fā)組聯(lián)合治療者和依從性差者比率高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

四、IBD復(fù)發(fā)相關(guān)因素多因素分析

將上述單因素分析顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Logistic逐步回歸分析，結(jié)果顯示發(fā)病年齡輕(<40歲)、病程長和廣泛結(jié)腸炎是UC復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；發(fā)病年齡輕(<40歲)和服藥依從性差是CD復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

討論

IBD是一種慢性自身免疫相關(guān)性疾病，病因不明，易反復(fù)發(fā)作，控制臨床復(fù)發(fā)成為IBD治療領(lǐng)域的重要課題。本研究通過對IBD患者的臨床特征行單因素和多因素分析，發(fā)現(xiàn)40歲之前發(fā)病是IBD復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(UC: OR=0.825, 95% CI: 0.777~0.876; CD: OR=0.944, 95% CI: 0.915~0.974)，國外研究者亦發(fā)現(xiàn)與老年初發(fā)IBD患者相比，40歲以下患者的疾病活動性更強(qiáng)，臨床癥狀更嚴(yán)重，需免疫抑制劑或生物制劑治療者的比率更高，癌變風(fēng)險(xiǎn)更大，更易復(fù)發(fā)[3,10]，此現(xiàn)象可能與年輕患者自身免疫較強(qiáng)有關(guān)。因此，對于40歲以下的IBD患者， 加強(qiáng)隨訪、規(guī)律用藥、 適當(dāng)應(yīng)用免疫抑制劑是減少復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。

表1　IBD患者一般情況與復(fù)發(fā)關(guān)系的單因素分析

*本研究中CD患者上消化道病變均與其他部位病變同時(shí)存在

表2　IBD患者臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與復(fù)發(fā)關(guān)系的單因素分析

CRP：C反應(yīng)蛋白；ESR：紅細(xì)胞沉降率；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板計(jì)數(shù)；ALB：白蛋白；Glu：血糖；FOBT：糞便隱血試驗(yàn)

*腸外病變包括口腔多發(fā)潰瘍(8例)、外周關(guān)節(jié)炎(7例)、膽石癥(7例)、脂肪肝(6例)、過敏性紫癜(4例)、結(jié)節(jié)性紅斑(3例)、銀屑病(2例)、虹膜炎(1例)

#UC患者ESR數(shù)據(jù)缺失例數(shù)較多，故未納入單因素分析

表3　IBD患者治療情況與復(fù)發(fā)關(guān)系的單因素分析*n(%)

*僅接受灌腸治療者未納入分析

表4　IBD復(fù)發(fā)相關(guān)因素的多因素分析

病程與病變范圍被認(rèn)為是IBD復(fù)發(fā)最主要的兩個(gè)危險(xiǎn)因素，病程超過10年、廣泛結(jié)腸炎患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和癌變率高。Lee等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，如UC病變累及廣泛結(jié)腸、病程長，則治療藥物需更大劑量或更長療程，發(fā)生激素依賴或抵抗的可能性增加，減量或停藥后易復(fù)發(fā)，手術(shù)率更高，本研究多因素分析亦顯示病程長和廣泛結(jié)腸炎是UC復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而亦有研究結(jié)果不完全支持此觀點(diǎn)，Bresci等[11]對155例UC患者進(jìn)行了為期9年的隨訪，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)與病變部位無關(guān)，但廣泛結(jié)腸炎患者的復(fù)發(fā)時(shí)間早于直腸炎。因此，病變部位對UC復(fù)發(fā)的影響仍需進(jìn)一步研究。

IBD復(fù)發(fā)與否與是否維持治療以及服藥依從性密切相關(guān)。目前關(guān)于IBD維持治療的共識為：ASA類制劑療程為3~5年或更長，對免疫抑制劑和生物制劑(單抗類)維持治療的療程則尚未達(dá)成共識，應(yīng)視患者具體情況而定，但對反復(fù)發(fā)作型IBD主張長期用藥[9]。IBD患者的服藥依從性普遍較差，有研究[12-13]發(fā)現(xiàn)其依從率約為25%~40.9%，本研究中UC患者的依從率為54.49%，CD患者為23.03%，CD患者依從性更差，多因素分析亦提示依從性差為CD復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Robinson等[8]發(fā)現(xiàn)自行減量或停藥可使IBD復(fù)發(fā)率增高3.5倍，而改善患者的服藥依從性可使復(fù)發(fā)率降至12%~50%，并降低癌變風(fēng)險(xiǎn)[14]。服藥依從性差可能與患者對疾病認(rèn)識不足、藥物不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)狀況等因素有關(guān)，因此加強(qiáng)健康宣教、改善服藥依從性、降低患者醫(yī)療支出也是減少IBD復(fù)發(fā)的重要措施。

除臨床特征外，血清學(xué)指標(biāo)亦與IBD預(yù)后密切相關(guān)。約30%~50%的IBD患者血小板隨炎癥加重而增多、聚集，易形成靜脈血栓[15]。血管內(nèi)皮細(xì)胞通過CD40-CD40L通路激活血小板[16]，活化的血小板表面表達(dá)特異性黏附分子P選擇素[17]，促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集，誘導(dǎo)炎癥因子產(chǎn)生，加劇炎癥反應(yīng)；聚集的血小板可阻塞腸道微循環(huán)，加重腸道缺血性損傷，活化的血小板則可釋放成纖維細(xì)胞生長因子、血小板源性生長因子等，促進(jìn)腸纖維化，導(dǎo)致腸道狹窄[18]。同時(shí)，血液中的各種炎癥因子激活、誘導(dǎo)血小板表達(dá)CD40L，產(chǎn)生惡性循環(huán)，導(dǎo)致腸道炎癥持續(xù)存在、病情遷延不愈。本研究單因素分析顯示IBD復(fù)發(fā)組血小板計(jì)數(shù)顯著高于未復(fù)發(fā)組，因此聯(lián)合血小板與C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率作為IBD疾病活動性的監(jiān)測指標(biāo)，同時(shí)應(yīng)用抗血小板藥物治療以減少復(fù)發(fā)，可取得良好療效。

一些研究發(fā)現(xiàn)吸煙是UC的保護(hù)因素、CD的危險(xiǎn)因素[1]，然而Jiang等[19]對10 218例亞洲UC患者的研究卻發(fā)現(xiàn)吸煙與UC嚴(yán)重程度無關(guān)，本研究亦未發(fā)現(xiàn)IBD復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組間在吸煙史方面有顯著差異。因此，吸煙對亞洲IBD患者的作用可能不同于西方國家，其原因可能與亞洲國家吸煙率相對較低以及遺傳背景、環(huán)境因素等有關(guān)[20]。吸煙對不同種族IBD發(fā)病的作用仍需進(jìn)一步探索。

IBD受環(huán)境因素、個(gè)體基因型、腸道微生態(tài)、自身免疫等多個(gè)因素的綜合影響，預(yù)后和復(fù)發(fā)預(yù)測對控制病情具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡輕、病程長和廣泛結(jié)腸炎是UC復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，發(fā)病年齡輕和服藥依從性差是CD復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。參考上述復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素可鑒別出存在多個(gè)高危因素的IBD患者，對復(fù)發(fā)早期識別、早期積極干預(yù)、堅(jiān)持維持治療，同時(shí)加強(qiáng)健康宣教以改善服藥依從性，可能對降低IBD臨床復(fù)發(fā)率具有積極意義。

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(2014-12-31收稿；2015-03-16修回)

Risk Factors for Relapse in Patients with Inflammatory Bowel Disease: Analysis of 479 Clinical CasesXUXiaomin,HUANGGuangming.InstituteforDigestiveEndoscopy&MedicalCenterforDigestiveDisease,theSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing(210011)

Correspondence to: HUANG Guangming, Email: hgming@njmu.edu.cn

Background: Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic, non-specific, relapsing inflammatory bowel disorder. Prediction of prognosis and relapse is of great importance for disease control. Aims: To analyze the characteristics and related factors for relapse in IBD patients. Methods: Four hundred and seventy-nine hospitalized patients diagnosed as ulcerative colitis (UC,n=301) or Crohn’s disease (CD,n=178) from Jan. 2004 to Jun. 2014 were enrolled and divided into relapse group and non-relapse group. The clinical characteristics were collected and univariate and multivariate analysis were performed to identify the influencing factors for relapse. Results: The relapse rates for UC and CD were 52.49% and 77.53%, respectively. In stepwise Logistic regression analysis, younger onset age (< 40 years old, OR=0.825, 95% CI: 0.777-0.876,P=0.000), longer disease duration (OR=1.186, 95% CI: 1.089-1.291,P=0.000) and extensive colitis (OR=16.993, 95% CI: 2.670-108.170,P=0.003) were independent risk factors for relapse of UC, while younger onset age (< 40 years old, OR=0.944, 95% CI: 0.915-0.974,P=0.000) and poor medication adherence (OR=31.074, 95% CI: 10.456-92.343,P=0.000) were independent risk factors for relapse of CD. Conclusions: Patients at high risk for relapse of IBD can be identified by referring to the related risk factors. Early identification and intervention, persistence for maintenance therapy and improving medication adherence by health education may reduce the clinical relapse of IBD.

Key wordsColitis, Ulcerative;Crohn Disease;Recurrence;Risk Factors

通信作者#本文, Email: hgming@njmu.edu.cn

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.07.007