急性胰腺炎患者外周血IL-6、HGF、Ang-2變化的初步研究

張代義1*高純2謝思明3陳衛(wèi)昌1#

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科1(215006)檢驗(yàn)科免疫室2急診內(nèi)科3

*Email: 18896588579@163.com

背景：免疫細(xì)胞過(guò)度激活-炎癥因子學(xué)說(shuō)是急性胰腺炎(AP)最重要的發(fā)病機(jī)制之一，大量炎癥因子釋放可導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)綜合征，因此探索用于判斷AP病情嚴(yán)重程度的血清細(xì)胞因子指標(biāo)具有重要臨床意義。目的：監(jiān)測(cè)AP患者入院后1周內(nèi)外周血白細(xì)胞介素-6(IL-6)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)和血管生成素-2(Ang-2)的動(dòng)態(tài)變化，初步探討這些指標(biāo)在AP中的臨床意義。方法：收集2014年4月-10月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的AP患者72例，按照2012年亞特蘭大分類分為輕度(MAP)(n=54)、中度(MSAP)(n=12)和重度AP(SAP)(n=6)組，同期30名健康人作為對(duì)照組。以ELISA法檢測(cè)入院第1、3、7天血清IL-6、HGF、Ang-2水平。結(jié)果：入院后1周內(nèi)，AP患者血清IL-6、HGF、Ang-2水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；MAP組3個(gè)指標(biāo)均呈逐漸下降趨勢(shì)；MSAP組IL-6呈逐漸上升趨勢(shì)，Ang-2呈逐漸下降趨勢(shì)，HGF升至峰值后下降；SAP組IL-6升至峰值后下降，HGF、Ang-2下降后再次上升。MSAP、SAP組各時(shí)點(diǎn)3個(gè)指標(biāo)均高于MAP組，MSAP與SAP組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：IL-6、HGF、Ang-2可能在AP發(fā)病機(jī)制中起重要作用，可作為判斷AP嚴(yán)重程度和病情變化的血清學(xué)指標(biāo)。

關(guān)鍵詞急性胰腺炎；白細(xì)胞介素6；肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子；血管生成素2

免疫細(xì)胞過(guò)度激活-炎癥因子學(xué)說(shuō)是急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP )最重要的發(fā)病機(jī)制之一，AP早期白細(xì)胞過(guò)度激活以及大量炎癥因子釋放所致的全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)是患者發(fā)生多器官功能障礙綜合征(MODS)和早期高死亡率的主要原因[1-2]，因此探索用于判斷AP病情嚴(yán)重程度的血清細(xì)胞因子指標(biāo)具有重要臨床意義。近年國(guó)外有研究[3-4]表明AP時(shí)炎癥因子與血管生成因子之間存在相互影響，兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)AP病情預(yù)測(cè)具有重要意義。本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)AP患者入院后1周內(nèi)外周血白細(xì)胞介素-6(IL-6)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)和血管生成素-2(Ang-2)的動(dòng)態(tài)變化，初步探討這些指標(biāo)在AP中的臨床意義。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2014年4月-10月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的AP患者72例，其中男41例，女31例，年齡24~89歲，平均(56.11±16.99)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2012年最新修訂的急性胰腺炎亞特蘭大分類和定義國(guó)際共識(shí)[5]；②年齡≥18歲；③發(fā)病在3 d內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性胰腺炎；②合并妊娠、外傷、免疫缺陷病、急慢性肝炎、終末期肝腎疾病、惡性腫瘤；③近3個(gè)月內(nèi)使用激素或免疫抑制劑。選取同期健康體檢者30名(無(wú)心、肝、肺、腎等重要臟器疾病，肝腎功能正常，無(wú)腫瘤家族史)作為對(duì)照組，其中男15名，女15名，年齡23~79歲，平均(55.42±15.74)歲。兩組間性別構(gòu)成、平均年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

按照亞特蘭大分類將入組AP患者分為三組：①輕度急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)組(n=54)，無(wú)器官功能衰竭和局部或全身并發(fā)癥；②中 度重癥急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis, MSAP)組(n=12)，存在局部和(或)全身并發(fā)癥和(或)短暫性器官功能衰竭(<48 h)；③重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)組(n=6)，發(fā)生持續(xù)性器官功能衰竭(>48 h)，伴或不伴局部并發(fā)癥。器官功能衰竭(呼吸衰竭、循環(huán)衰竭、腎功能衰竭和消化道出血)、局部并發(fā)癥(急性液體積聚、胰腺假性囊腫、急性壞死物積聚、包裹性壞死、胃腸道功能障礙、脾靜脈或門靜脈血栓形成以及結(jié)腸壞死等)和全身并發(fā)癥(冠心病或慢性肺疾病加重)的診斷標(biāo)準(zhǔn)均參照2012年亞特蘭大國(guó)際共識(shí)[5]。

對(duì)患者采取補(bǔ)液、胃腸減壓、抑酸、抑酶、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療以及針對(duì)病因治療，并輔以中藥治療，SAP患者一般收入ICU。研究方案經(jīng)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，入組者均簽署知情同意書。

二、方法

AP患者于入院第1、3、7天抽取外周靜脈血5 mL(對(duì)照組于體檢時(shí)抽取外周靜脈血)，3 000×g離心5 min，取血清，-80 ℃保存待測(cè)。檢測(cè)按雙抗體夾心法ELISA試劑盒(Abcam plc.)說(shuō)明書進(jìn)行操作，分別配置IL-6、HGF和Ang-2標(biāo)準(zhǔn)品，將標(biāo)準(zhǔn)品和血清加入反應(yīng)板孔內(nèi)，室溫反應(yīng)2.5 h后洗板，每孔加入生物素標(biāo)記抗體，室溫反應(yīng)1 h后洗板(IL-6為直接加入標(biāo)準(zhǔn)品、血清和生物素標(biāo)記抗體，室溫反應(yīng)3 h)，加入HRP標(biāo)記的鏈霉親和素，室溫反應(yīng)45 min后洗板，加入顯色液室溫反應(yīng)30 min(IL-6 為12 min)，加入終止液，于酶標(biāo)儀波長(zhǎng)450 nm處讀取吸光度(A)值，根據(jù)血清樣品A值在標(biāo)準(zhǔn)曲線上查得相應(yīng)濃度。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，方差齊者兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多 組間比較采用單因素方差分析(兩兩比較采用LSD 法)，方差不齊者兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)(兩兩比較采用Nemenyi檢驗(yàn))。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、AP患者外周血清IL-6水平變化

AP患者入院后1周內(nèi)外周血清IL-6水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。各亞組IL-6水平變化趨勢(shì)：MAP組第1天明顯升高，之后逐漸下降，第3、第7天與對(duì)照組相比已無(wú)明顯差異(P>0.05)；MSAP組在第1~7天內(nèi)逐漸升高；SAP組第1天明顯升高，第3天達(dá)峰值，第7天略低于第3天。MSAP組第3、第7天與MAP組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；SAP組各時(shí)點(diǎn)與MAP組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，與MSAP組相比則均無(wú)明顯差異(P>0.05)(表1)。

二、AP患者外周血清HGF水平變化

AP患者入院后1周內(nèi)外周血清HGF水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。各亞組HGF水平變化趨勢(shì)：MAP組第1天有所升高，之后逐漸下降，各時(shí)點(diǎn)與對(duì)照組相比均無(wú)明顯差異(P>0.05)；MSAP組第1天明顯升高，第3天達(dá)峰值，第7天略低于第3天；SAP組第1天明顯升高，第3天略有下降，第7天較第1天大幅升高。MSAP組各時(shí)點(diǎn)與MAP組相比均無(wú)明顯差異(P>0.05)；SAP組各時(shí)點(diǎn)與MAP組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與MSAP組相比則均無(wú)明顯差異(P>0.05)(表2)。

三、AP患者外周血清Ang-2水平變化

AP患者入院后1周內(nèi)外周血清Ang-2水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。各亞組Ang-2水平變化趨勢(shì)：MAP組和MSAP組第1天明顯升高，之后逐漸下降，MAP組各時(shí)點(diǎn)與對(duì)照組相比均無(wú)明顯差異(P>0.05)；SAP組第1天明顯升高，第3天有所下降，第7天再次升高。MSAP組第1、第3天與MAP組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；SAP組第1、第7天與MAP組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，各時(shí)點(diǎn)與MSAP組相比則均無(wú)明顯差異(P>0.05)(表3)。

表1　AP患者入院第1、3、7天外周血清IL-6水平變化(±s, pg/mL)

表1　AP患者入院第1、3、7天外周血清IL-6水平變化(±s, pg/mL)

組別例數(shù)正常參考值第1天第3天第7天對(duì)照組305.20±13.07---AP組72-26.60±18.21*28.48±18.76*24.93±22.67* MAP54-26.57±16.28*13.59±11.336.28±6.14 MSAP12-27.73±19.42*45.81±10.75*▲48.23±17.88*▲ SAP6-30.47±23.01*▲37.63±14.22*▲34.29±16.02*▲

*與對(duì)照組比較，P<0.01；▲與同時(shí)點(diǎn)MAP組比較，P<0.01

表2　AP患者入院第1、3、7天外周血清HGF水平變化(±s, pg/mL)

表2　AP患者入院第1、3、7天外周血清HGF水平變化(±s, pg/mL)

組別例數(shù)正常參考值第1天第3天第7天對(duì)照組30150.95±28.30---AP組72-213.52±106.69*239.34±138.26*380.40±741.39** MAP54-178.58±72.92169.94±66.31132.93±48.38 MSAP12-216.62±61.05*271.39±197.55**262.78±133.54** SAP6-285.07±178.54**△246.98±78.39**△1073.39±438.76**△

與對(duì)照組比較，*P<0.05，**P<0.01；△與同時(shí)點(diǎn)MAP組比較，P<0.05

表3　AP患者入院第1、3、7天血清Ang-2水平變化(±s, pg/mL)

表3　AP患者入院第1、3、7天血清Ang-2水平變化(±s, pg/mL)

組別例數(shù)正常參考值第1天第3天第7天對(duì)照組30827.98±108.03---AP組72-1710.04±1228.35*1411.53±945.88*1459.62±1141.52* MAP54-1236.87±990.231031.22±900.60999.30±1048.39 MSAP12-2171.40±436.58*△2100.73±794.31*△1438.86±175.60* SAP6-2389.04±189.71*△1511.51±812.10*2217.58±242.18*△

*與對(duì)照組比較，P<0.01；△與同時(shí)點(diǎn)MAP組比較，P<0.05

討論

IL-6是組織損傷時(shí)由巨噬細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子，可促進(jìn)肝臟急性時(shí)相蛋白合成，在AP發(fā)病早期即開始升高，對(duì)AP的診斷和預(yù)后具有重要意義。Shen等[6-7]報(bào)道外周血IL-6水平在SAP伴器官功能衰竭與不伴器官功能衰竭患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，發(fā)病第3、第7天升高明顯，第14天時(shí)水平較低；同樣，IL-6水平在SAP繼發(fā)感染與無(wú)繼發(fā)感染患者間差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且發(fā)病前2周內(nèi)均呈高水平狀態(tài)。本研究結(jié)果證實(shí)外周血清IL-6水平在AP早期即明顯升高，且在整個(gè)監(jiān)測(cè)時(shí)間段內(nèi)(入院后1周內(nèi))均顯著高于對(duì)照組，MSAP組和SAP組各時(shí)點(diǎn)IL-6水平均高于MAP組，表明外周血清IL-6水平與AP病情嚴(yán)重程度相關(guān)，病情越重其水平越高。此外，本研究發(fā)現(xiàn)MAP組IL-6水平在入院后1周 內(nèi)逐漸下降，第3、第7天與對(duì)照組相比已無(wú)明顯差異，表明由于MAP病程具有自限性，且炎癥反應(yīng)通常局限于胰腺局部，故循環(huán)系統(tǒng)中炎癥介質(zhì)較少，機(jī)體無(wú)SIRS表現(xiàn)，隨著病情的好轉(zhuǎn)，促炎細(xì)胞因子水平逐漸下降。MSAP組IL-6水平在入院后1周內(nèi)逐漸升高，第3、第7天甚至高于SAP組，SAP組IL-6水平則于第3天達(dá)峰值，第7天略低于第3天，表明MSAP在發(fā)病第1周由于短暫性器官功能衰竭以及全身并發(fā)癥的發(fā)生，炎癥反應(yīng)持續(xù)加重，而SAP則因促炎反應(yīng)過(guò)強(qiáng)導(dǎo)致抗炎效應(yīng)逐漸增強(qiáng)，可能使機(jī)體進(jìn)入免疫抑制狀態(tài)。

HGF是一種作用廣泛的細(xì)胞因子，可表達(dá)于多種組織器官，并在器官功能障礙時(shí)明顯升高。Ueda等[8]發(fā)現(xiàn)AP患者血清HGF水平升高，以重癥患者為著，提示其可能在AP發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，隨后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[9]亦得出類似結(jié)論。研究表明HGF在AP中的表達(dá)顯著升高，作為修復(fù)和保護(hù)性因子，其可通過(guò)調(diào)控胰腺內(nèi)活性氧簇(ROS)水平促進(jìn)腺泡細(xì)胞凋亡、減少細(xì)胞壞死、調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子釋放，從而減輕胰腺炎癥反應(yīng)[10]，血清HGF水平與AP器官功能衰竭密切相關(guān)，并可用于預(yù)后預(yù)測(cè)[11]。本研究中AP患者入院后1周內(nèi)外周血清HGF水平顯著高于對(duì)照組，MSAP組和SAP組各時(shí)點(diǎn)均高于MAP組，其中SAP組第1、第7天高于MSAP組，而MSAP組第3天高于SAP組，可能與該組患者發(fā)生短暫性器官功能衰竭以及全身并發(fā)癥有關(guān)。MAP組HGF水平在入院后1周內(nèi)呈逐漸下降趨勢(shì)，提示MAP炎癥損傷輕微，發(fā)病1周內(nèi)即逐漸恢復(fù)；MSAP組HGF水平于第3天達(dá)峰值，SAP組第3天略有下降但第7天較第1天大幅升高，提示MSAP炎癥損傷程度較SAP輕，且第1周內(nèi)即開始修復(fù)，而SAP的炎癥損傷持續(xù)處于高水平狀態(tài)，第7天HGF水平再次明顯升高可能與多器官功能衰竭加重以及其他并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)。因此，外周血清HGF水平亦隨AP病情變化而變化，可作為判斷AP嚴(yán)重程度和病情變化的指標(biāo)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)抗炎細(xì)胞因子IL-10可顯著減輕大鼠模型的胰腺損傷[12]，而HGF減輕胰腺損傷的作用可能與其促進(jìn)IL-10合成、分泌，同時(shí)減少促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6 釋放以減輕炎癥反應(yīng)，以及改善胰腺血流有關(guān)[13]。此外，鑒于HGF在AP中起營(yíng)養(yǎng)器官和促進(jìn)腺泡細(xì)胞凋亡的作用，其還可能成為AP的一種治療手段[9]。

Ang-2系由內(nèi)皮細(xì)胞在損傷后活化釋放，與其受體Tie-2結(jié)合后導(dǎo)致血管內(nèi)皮分解，增加血管通透性，誘導(dǎo)血管退化，促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管生成因子和促炎細(xì)胞因子[14]，被認(rèn)為是危重患者的死亡率指標(biāo)，與敗血癥、肺水腫、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)等的發(fā)生及其嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。Whitcomb等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生持續(xù)性器官功能衰竭的AP患者入院時(shí)外周血Ang-2水平即明顯升高，可作為持續(xù)性器官功能衰竭的預(yù)測(cè)指標(biāo)，入院后1周內(nèi)SAP患者Ang-2水平明顯高于MAP患者。本研究發(fā)現(xiàn)AP患者入院后1周內(nèi)外周血清Ang-2水平顯著高于對(duì)照組，MSAP組和SAP組各時(shí)點(diǎn)Ang-2水平均高于MAP組，表明外周血清Ang-2亦為AP病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。入院第1、第7天，SAP組Ang-2水平高于MSAP組，但第3天MSAP組高于SAP組，可能與MSAP患者發(fā)生短暫性器官功能衰竭以及全身并發(fā)癥有關(guān)。入院后1周內(nèi)，MAP組和MSAP組Ang-2水平均呈逐漸下降趨勢(shì)，表明MAP患者血管損傷較輕，并隨病情好轉(zhuǎn)而恢復(fù)，而MSAP患者可能在早期大量炎癥因子的作用下發(fā)生血管損傷和通透性增加，后期隨病情好轉(zhuǎn)而逐漸恢復(fù)；SAP組Ang-2水平第1天明顯升高，第3天有所下降，第7天再次升高，提示SAP患者可能因炎癥反應(yīng)持續(xù)以及多器官功能障礙而使血管損傷進(jìn)一步加重。根據(jù)本研究結(jié)果推測(cè)，AP時(shí)一系列促炎細(xì)胞因子的釋放造成SIRS并激活內(nèi)皮細(xì)胞損傷性反應(yīng)，釋放大量Ang-2，進(jìn)一步損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成惡性循環(huán)，引發(fā)血管滲漏綜合征，大量炎性滲出引起肺水腫、血容量減少、休克等，導(dǎo)致內(nèi)臟器官血管損傷并發(fā)生功能紊亂。因此，Ang-2水平升高提示血管滲漏綜合征，可能是導(dǎo)致AP進(jìn)展的重要原因。

綜上所述，本研究表明IL-6、HGF、Ang-2可能在AP發(fā)病機(jī)制中起重要作用，其外周血清水平隨AP病情變化呈動(dòng)態(tài)變化，能反映機(jī)體炎癥反應(yīng)狀態(tài)和炎性損傷程度，可作為判斷AP嚴(yán)重程度和病情變化的血清學(xué)指標(biāo)。本研究的局限性在于僅檢測(cè)了患者入院后1周內(nèi)的外周血IL-6、HGF、Ang-2水平變化，且入組患者中MSAP、SAP例數(shù)偏少，關(guān)于這些指標(biāo)在AP中的作用及其變化仍需擴(kuò)大樣本量作進(jìn)一步研究。

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(2015-01-30收稿；2015-03-10修回)

Dynamic Changes of Peripheral Blood IL-6, HGF and Ang-2 in Patients with Acute PancreatitisZHANGDaiyi1,GAOChun2,XIESiming3,CHENWeichang1.1DepartmentofGastroenterology,2LabofImmunology,DepartmentofLaboratoryMedicine,3DepartmentofInternalEmergency,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou,JiangsuProvince(215006)

Correspondence to: CHEN Weichang, Email: weichangchen@126.com

Background: Excessive immune cell activation-inflammatory factor theory is one of the most important pathogenic mechanisms of acute pancreatitis (AP). As the release of inflammatory factors is associated with systemic inflammatory response syndrome, seeking of serum cytokine markers for severity assessment of AP is of great clinical importance. Aims: To determine the dynamic changes of interleukin-6 (IL-6), hepatocyte growth factor (HGF), and angiopoietin-2 (Ang-2) in peripheral blood of AP patients in the first week after admission, and investigate preliminarily the clinical significance of these markers in AP. Methods: Seventy-two AP patients were prospectively recruited from Apr. 2014 to Oct. 2014 at the First Affiliated Hospital of Soochow University and were assigned into three groups: mild AP (MAP,n=54), moderately severe AP (MSAP,n=12) and severe AP (SAP,n=6) according to the Atlanta classification of AP-2012. Thirty healthy subjects were served as controls. Serum levels of IL-6, HGF and Ang-2 were determined by ELISA on the 1st, 3rd and 7th day after admission. Results: In the first week after admission, serum levels of IL-6, HGF and Ang-2 were significantly higher in AP patients than in controls (P<0.05). In MAP group, all three markers were gradually decreased in the first week; while in MSAP group, IL-6 was gradually increased, Ang-2 was gradually decreased, and HGF decreased after reaching the peak; in SAP group, IL-6 decreased after reaching the peak and HGF and Ang-2 increased again after a decrease. Serum levels of IL-6, HGF and Ang-2 were higher in MSAP group and SAP group than in MAP group at all the time points, but no statistically significant differences were observed between MSAP group and SAP group (P>0.05). Conclusions: IL-6, HGF and Ang-2 might play important roles in the pathogenesis of AP, and being the promising serum markers for severity assessment and dynamic monitoring of AP.

Key wordsAcute Pancreatitis;Interleukin-6;Hepatocyte Growth Factor;Angiopoietin-2

通信作者#本文，Email: weichangchen@126.com

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.07.004