岳紅紅，董錫臣

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

老年患者術(shù)后認知功能障礙的研究進展

岳紅紅，董錫臣

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

老年人；麻醉；手術(shù)；認知功能障礙

術(shù)后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是老年患者手術(shù)后常見的并發(fā)癥, 是指患者在麻醉或手術(shù)后出現(xiàn)精神活動、人格、社交活動以及認知能力等功能的變化,表現(xiàn)為記憶力、注意力及語言理解能力等的損害和社交能力的降低, 多見于接受大手術(shù)、急診手術(shù)后的老年患者[1]。POCD發(fā)生率較高，有資料表明，60歲以上的患者行非心臟大手術(shù)后1周POCD的發(fā)生率為25.8%，3個月時為9.9%[2]。術(shù)后認知功能障礙可導(dǎo)致患者自理能力降低，嚴重影響生活質(zhì)量，為社會家庭帶來嚴重負擔(dān)。本文旨在從POCD發(fā)生的可能機制、相關(guān)因素及治療作一綜述，為臨床麻醉的實施及POCD 防治提供參考。

1 POCD發(fā)生的可能機制

POCD的發(fā)生與很多因素有關(guān)，如麻醉、手術(shù)、患者自身因素等，涉及各種中樞膽堿能系統(tǒng)紊亂、生化標(biāo)志物(如 Aβ、Tau蛋白)、炎癥反應(yīng)、載脂蛋白 E基因(ApoE)等多個層面，目前機制尚不清楚。

1.1中樞膽堿能系統(tǒng) 乙酰膽堿(ACh)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)中常見的神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)，在腦組織中分布廣泛,中樞膽堿能系統(tǒng)不僅可以構(gòu)成上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)維持意識的覺醒，還可以通過海馬區(qū)域參與學(xué)習(xí)、記憶、認知功能的調(diào)節(jié)，因此中樞神經(jīng)膽堿能系統(tǒng)損害可能是各種原因?qū)е抡J知功能障礙的共同途徑。有研究證實老年人認知功能減退的主要原因歸結(jié)為中樞膽堿能系統(tǒng)的退化[3-6]。

1.2腦神經(jīng)元的損害 神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和S-100β蛋白(S-100β蛋白是一種酸性鈣結(jié)合蛋白,主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細胞和施旺細胞,當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞損傷時S-100蛋白從胞液中滲出進入腦脊液, 再經(jīng)受損的血腦屏障進入血液)與神經(jīng)元的損害有關(guān)。吳文海[7]在80例腦出血患者中發(fā)現(xiàn)有23例預(yù)后出現(xiàn)認知功能障礙，且其第3天NSE水平均顯著高于預(yù)后認知功能正常者，這表明NSE與認知功能有較大關(guān)聯(lián)。關(guān)正等[8]對血清S-100蛋白及NSE含量與心肺轉(zhuǎn)流心臟瓣膜置換術(shù)后早期認知功能障礙的相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1 d POCD的發(fā)病率為46%,而清醒時間和術(shù)后即刻S-100蛋白含量的升高是術(shù)后1d發(fā)生POCD的危險因素。

Tau蛋白主要分布在大腦的額葉、顳葉、海馬和內(nèi)嗅區(qū)神經(jīng)元以及外周神經(jīng)的軸突內(nèi)。Tau蛋白的過度磷酸化可導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，還可消耗正常Tau、微管相關(guān)蛋白-1(MAP1)和微管相關(guān)蛋白-2(MAP-2),進一步破壞微管導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，從而導(dǎo)致認知功能減退[9-10]。

1.3細胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理過程存在著炎癥反應(yīng)，而手術(shù)也可引起細胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。目前發(fā)現(xiàn)的細胞因子有多種,例如白細胞介素類(IL-1～IL-24)、腫瘤壞死因子類(TNF)以及轉(zhuǎn)化生長因子類(TGF1-3)等，這些細胞因子可直接或間接透過血腦屏障，干擾神經(jīng)系統(tǒng)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)，從而造成認知功能受功能受損。Cao等[11]通過對手術(shù)創(chuàng)傷后的老年大鼠認知功能和神經(jīng)炎癥的研究發(fā)現(xiàn)，老年大鼠認知功能障礙的受損程度與海馬組織中IL-1β、IL-6和TNF-α表達水平成正相關(guān)。而Cibelli等[12]通過對IL-1β在術(shù)后認知功能障礙的作用的研究也發(fā)現(xiàn)，術(shù)后出現(xiàn)認知功能障礙的小鼠海馬組織中的反應(yīng)性小神經(jīng)膠質(zhì)細胞和IL-1β的轉(zhuǎn)錄和表達都增加，而經(jīng)過預(yù)處理用IL-1受體拮抗劑和敲除IL-1受體基因的小鼠術(shù)后神經(jīng)炎癥反應(yīng)和POCD均減輕。也就是說中樞系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)的程度與POCD存在正相關(guān)。

Wu等[13]發(fā)現(xiàn)異氟醚麻醉時,大鼠神經(jīng)元中的TNF、IL-1、IL-6、TNF釋放增加,表明異氟醚麻醉可促進神經(jīng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。 近年來研究發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素能顯著改善動物術(shù)后的行為學(xué)變化[14],這表明阻斷或降低炎癥反應(yīng)對防治POCD有較大作用[15]。

2 相關(guān)因素

2.1年齡 目前年齡被認為是 POCD 發(fā)生的確定性危險因素[16-17]，幾乎所有的 POCD 臨床研究都表明其發(fā)生與年齡相關(guān)。老年患者POCD發(fā)病率較高的原因與其本身的生理病理存在很多關(guān)聯(lián)：①生理功能隨著年齡的增加逐漸減退；②藥代動力學(xué)和藥效學(xué)隨著年齡的增加也隨之改變；③老年患者對麻醉藥非常敏感，尤其是膽堿類藥物；④年齡的增長本身就與記憶損傷有關(guān)。

2.2麻醉藥物 麻醉藥物無論是靜脈麻醉藥還是吸入麻醉藥對術(shù)后認知功能都有一定的影響。林蕾等[18]將新生大鼠分為4組，分別注射氯胺酮、鹽酸戊乙奎醚、氯胺酮+鹽酸戊乙奎醚及生理鹽水組，然后進行水迷宮訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單用鹽酸戊乙奎醚對新生大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力和海馬CA3區(qū)突觸素的表達無明顯影響，而胺酮與鹽酸戊乙奎醚合用比單用氯胺酮更能抑制新生大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力和海馬CA3區(qū)突觸素的表達，但隨著年齡的增長以及適當(dāng)?shù)膶W(xué)習(xí)訓(xùn)練,突觸素表達可增加至正常水平。Paule等[19]用氯胺酮靜脈麻醉獼猴24 h后，長期觀察發(fā)現(xiàn)氯胺酮可使靈長類動物的腦功能處于較長時間的抑制狀態(tài)。田悅等[20]在七氟醚對Aβ淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的大鼠認知功能障礙及海馬組織氧化應(yīng)激反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)，吸入2．6%七氟醚4 h可加重Aβ誘導(dǎo)的大鼠認知功能障礙。于麗麗等[21]對老齡大鼠進行七氟醚預(yù)處理：吸入2．4%七氟醚30 min，然后吸入空氣30 min后行剖腹探查術(shù)，手術(shù)時間30 min；發(fā)現(xiàn)術(shù)后7 d七氟醚預(yù)處理的老齡大鼠可減輕術(shù)后認知功能障礙，其機制與調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)失衡，降低海馬神經(jīng)元凋亡有關(guān)。

2.3麻醉方式 麻醉方式對患者POCD影響存在較大爭議，以往認為全身麻醉較局部麻醉發(fā)生率高,但是也有一些研究認為全身麻醉與局部麻醉發(fā)生POCD的概率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。廖惠花等[22]在不同麻醉方法對老年患者術(shù)后早期認知功能影響的研究中表明：術(shù)后6 h，全麻組POCD發(fā)生率為46．7%，硬膜外組發(fā)生率為30%，這可能與全麻組患者術(shù)后全麻藥的殘留有關(guān)，殘留的麻醉藥能產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性改變有關(guān)，而術(shù)后6 d，全麻組與硬膜外2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示術(shù)后恢復(fù)早期的全身麻醉與整體的認知功能下降有關(guān)。

2.4術(shù)中管理

2.4.1低氧 中樞神經(jīng)對低氧非常敏感，即使是輕度缺氧也會引起中樞神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，可導(dǎo)致與記憶有關(guān)的部位受損。Li等[23]通過青年和老年自發(fā)性高血壓大鼠進行腦組織血氧監(jiān)測和缺氧敏感的基因和蛋白質(zhì)測定，利用視覺空間記憶和學(xué)習(xí)的Morris水迷宮試驗，發(fā)現(xiàn)老年大鼠全缺氧與認知功能障礙呈正相關(guān)。

2.4.2低血壓 麻醉和手術(shù)期間低血壓與低灌注會導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的損害。王改梅等[24]在全麻手術(shù)進行控制性降壓的研究中發(fā)現(xiàn)，低血壓可誘導(dǎo)海馬不同區(qū)域促炎細胞因子表達，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的凋亡。

2.5麻醉深度 腦電雙頻指數(shù)(BIS)是目前以腦電來判斷鎮(zhèn)靜水平和監(jiān)測麻醉深度的一種方法。BIS值的范圍在0～100，0表示完全沒有腦電活動，100表示清醒狀態(tài)下的腦電活動。一般認為，BIS在65～85 時，患者處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)；40～65時處于麻醉抑制狀態(tài)；40以下時，大腦皮質(zhì)處于爆發(fā)抑制狀態(tài)。邊步榮等[25]對老年患者在全身麻醉下行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后早期可發(fā)生不同程度的POCD，術(shù)中BIS 值維持在40～49之間可減少POCD的發(fā)生。

2.6術(shù)后疼痛 為了提高術(shù)后生活質(zhì)量，患者對術(shù)后鎮(zhèn)痛的要求日漸增多，也越來越接受多模式鎮(zhèn)痛。鄭羨河等[26]選擇期行股骨頭或全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者60例，年齡69～83歲，在術(shù)前給帕瑞昔布鈉40 mg鎮(zhèn)痛可降低老年患者POCD的發(fā)生。Cohendy[27]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后采用硬膜外鎮(zhèn)痛相比靜脈阿片類藥物鎮(zhèn)痛可以減少POCD的發(fā)生。

3 POCD防治

目前老年人POCD的發(fā)病機制尚不清楚，因此只能從POCD的相關(guān)因素著手，在圍術(shù)期加以預(yù)防及處理。提高對POCD的認識，一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)認知障礙，立即吸氧， 維持血氧飽和度大于95%；密切監(jiān)測血壓，及時糾正水電解質(zhì)紊亂，停用可疑藥物，給予擬膽堿藥及膽堿酯酶抑制劑、鈣拮抗劑，并鎮(zhèn)靜治療，必要時給予催眠鎮(zhèn)靜藥物。

中西醫(yī)兼顧，在西醫(yī)的基礎(chǔ)上發(fā)揮中醫(yī)針刺輔助鎮(zhèn)痛，減少麻醉藥用量，患者蘇醒快，有利于提高手術(shù)過程中腦部的供血與供氧，減少腦部功能的損傷的優(yōu)勢，減少術(shù)后POCD的發(fā)生。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)針刺應(yīng)用廣泛，也是重要治療手段。有研究報道針刺可改善腦組織血流動力學(xué)[27]；可以抑制小膠質(zhì)細胞激活，減輕氧化應(yīng)激[28]；上調(diào)血管內(nèi)皮生長(VEGF)因子蛋白表達[29]；抑制細胞因子IL-1β、TNF-α的產(chǎn)生[30]；發(fā)揮腦保護作用，減輕神經(jīng)功能缺損，可改善認知、學(xué)習(xí)、記憶功能[31-33]。

4 展 望

近年來對POCD的研究很多，但其在流行病學(xué)、病因?qū)W、發(fā)病機制、治療和預(yù)防等方面均存在眾多未知領(lǐng)域，進行更深入的研究，以便對POCD獲得較全面的了解，降低其發(fā)生率，提高患者術(shù)后的生活質(zhì)量可能是今后的主要方向。而中、西醫(yī)兼顧，也許對POCD的防治會有較大探索空間。

[1] Bittner EA,Yue Y,Xie Z. Brief review:anesthetic neurotoxicity in the elderly,cognitive dysfunction and Alzheimer’s disease[J]. Can J Anaesth,2011,58(2):216-223

[2] Moiler JT，Uitmans P，Rasmussen LS，et al. Long-term post-operative cognitive dysfunction in the elderly：ISPoCDl study[J]． Lancet，1998，351：857-861

[3] 葉蕓，張文均，劉柳，等. APP/PSl雙轉(zhuǎn)基因小鼠早期記憶功能障礙與膽堿能系統(tǒng)的關(guān)系研究[J]. 中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2012,19(2)：112-115

[4] Yoshizaki K,Adachi K，Kataoka S，et al. Chronic cerebral hypoperfusion induced by right unilateral common carotid artery occlusion causes delayed white matter lesions and cognitive impairment in adult mice[J]. Exp Neurol,2008,210(2):585-591

[5] Haense C,Kalbe E,Herholz K. Cholinergic system function and cognition in mild cognitive impairment[J]. Neurobiology of Aging,2012,33(5):867-877

[6] Dickerson BC. Functional magnetic resonance imaging of cholinergic modulation in mild cognitive impairment[J]. Neuropsychiatry,2006,19(3):299-306

[7] 吳文海. 腦出血患者血清超敏C反應(yīng)蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平與出血量及認知功能損害的相關(guān)性[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志，2013，7(7):3176-3177

[8] 關(guān)正，張永健，景桂霞，等. 血清S-100及NSE含量與心肺轉(zhuǎn)流心臟瓣膜置換術(shù)后早期認知功能障礙的相關(guān)性研究[J]. 臨床麻醉學(xué)雜志，2014，30(7):656-658

[9] de Calignon A,Fox L M,Pitstick R,et al. Caspase activation precedes and leads to tangles[J]. Nature,2010,464(7292):1201-1204

[10] 劉超,閔蘇. Tau蛋白的研究進展[J]. 臨床麻醉學(xué)雜志,2012,28(5):517-519

[11] Cao XZ,Ma H,Wang JK. Postoperative cognitive deficits and neuroinflammation in the hippocampus triggered by surgical trauma are exacerbated in aged rats[J]. Progress in Neuro-Psychopharmacology &Biological Psychiatry,2010,34(8): 1426-1432

[12] Cibelli M，F(xiàn)idalgo AR，Tenando N，et al． Role of interleukin-1beta in postoperative cognitive dysfunction[J]. Annals of neurology,2010，68(3)：360-368

[13] Wu X,Yan L,Dong Y, et al. The inhalation anesthetic isoflurane increases levels of proinflammatory TNF,IL-6,and IL-1[J]. Neurobiol Aging,2012,33(7):1364-1378

[14] Fan L,Wang T L,Xu Y C,et al. Minocycline may be useful to prevent/treat postoperative cognitive decline in elderly patients[J]. Med Hypotheses,2011,76(5):733-736

[15] 毛煜,顧爾偉. 炎癥反應(yīng)在術(shù)后認知功能障礙和阿爾茨海默病中的作用[J]. 國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志,2012,33(2):99-102

[16] Nagasawa M,Yatsuzuka A,Mogi K,et al. A new behavioral test for detecting decline of age-related cognitive ability in dogs[J]. J Veterinary Behavior:Clin Appl Res,2012,7(4):220-224

[17] 劉淑云，萬效梅，陳懷龍，等. 神經(jīng)炎癥反應(yīng)和中樞神經(jīng)退行性變與老年患者術(shù)后認知功能障礙[J]. 國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2013,34(3):239-242

[18] 林蕾，張良成，郭永正. 氯胺酮合用鹽酸戊乙奎醚對新生大鼠突觸素表達的影響[J]. 中國當(dāng)代兒科雜志，2012,12(1)：51-55

[19] Paule MG,Li M,Allen RR. Ketamine anesthesia during the first week of life can cause long-lasting cognitive deficits in rhesus monkeys[J]. Neurotoxicology and Teratology,2011,33(2):220-230

[20] 田悅，郭善斌，黃威. 七氟醚對Aβ淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的大鼠認知功能障礙及海馬組織氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響[J]. 中國麻醉學(xué)雜志，2014,34(4):462-465

[21] 于麗麗，趙艾華，霍樹平. 七氟醚預(yù)處理對老齡大鼠術(shù)后認知功能障礙的影響[J]. 中國麻醉學(xué)雜志，2013，33(11):1310-1314

[22] 廖惠花，張志堅，何綺霞，等. 不同麻醉方法對老年患者術(shù)后早期認知功能影響的研究[J]. 臨床醫(yī)學(xué)工程，2010，17(5):19-21

[23] Li M,Bertout JA,Ratcliffe SJ. Acute anemia elicits cognitive dysfunction and evidence of cerebral cellular hypoxia in older rats with systemi chypertension[J]. Anesthesiology,2010,113(4):845-858

[24] 王改梅，劉吉占，沈穎潔. 全麻/控制性降壓手術(shù)對海馬神經(jīng)元凋亡的影響[J]. 中國病理生理雜志，2013，29(1):145-149

[25] 邊步榮，尹毅青，孫波,等. 老年LC患者早期術(shù)后認知功能障礙與術(shù)中腦電雙頻指數(shù)變化的關(guān)系[J]. 中國臨床研究，2014，27(2):185-187

[26] 鄭羨河，蔣宗明，張昌鋒. 帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對老年病人術(shù)后認知功能的影響[J]. 中華麻醉學(xué)雜志，2011，31(3)：310-312

[27] Cohendy R,Bmugere A,Cuvillon P． Anaesthesia in the older patient[J]． Curr Opin Chn Nutr getab Care,2005,8(1)：17-21

[28] Hori E,Takamoto K,Urakawa S,et al．Effects of acupuncture on the brain hemodynamics[J]. Auton Neurosci,2010,157(1/2):74-80

[29] 陳燁，周軍，袁婉麗． 電針預(yù)處理對肢體缺血再灌注大鼠生存、腦損傷及認知功能的影響[J]. 中國病理生理雜志，2013，29(3):469-475

[30] 王春霞，孫遠征． 頭穴叢刺法對慢性腦缺血大鼠海馬血管內(nèi)皮生長因子表達的影響[J]. 針刺研究，2012,37(5):375-379

[31] 王黎. 賴新生血管性癡呆大鼠海馬白細胞介素-1β、腫瘤壞死-α含量變化及電針對其干預(yù)的研究[J]. 針刺研究，2007，32(1):34-37

[32] 許云祥，張家維． 電針對糖尿病性認知功能障礙患者學(xué)習(xí)記憶的影響[J]. 針刺研究，2006，31(4):232-234；238

[33] Cheng H,Yu J,Jiang Z,et al． Acupncture improves cognitive deficits and regulates the brain cell proliferation of SAMP8 mice[J]. Neurosci Lett,2008,432(2):111-116

董錫臣,E-mail：gamhdongxc@aliyun.com

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院所級基金資助項目(2014s293)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.29.042

R619

A

1008-8849(2015)29-3304-03

2014-12-30