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LRIG基因家族與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展*

2015-02-21 17:34:28胡火軍綜述黃益玲審校
重慶醫(yī)學(xué) 2015年32期
關(guān)鍵詞:細(xì)胞系膠質(zhì)瘤基因

胡火軍綜述,黃益玲審校

(1.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科,湖北宜昌443003;2.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系,湖北宜昌443002)

LRIG基因是近年發(fā)現(xiàn)的一組新的基因家族,廣泛存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi),該家族包括3個(gè)成員:LRIG1、LRIG2和LRIG3,編碼的產(chǎn)物是一組結(jié)構(gòu)類(lèi)似的跨膜糖蛋白,由胞內(nèi)段、跨膜段和胞外段3部分組成。研究發(fā)現(xiàn),組成跨膜糖蛋白的胞內(nèi)段、跨膜段與胞外段的LRIG家族之間相互包含有高度保守的氨基酸序列,提示LRIG家族蛋白之間具有某些相似的分子功能,但他們?cè)谛盘?hào)肽及內(nèi)在的氨基酸序列存在著顯著的差異。LRIG基因家族對(duì)維持組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及功能方面具有重要作用,并與多種腫瘤密切相關(guān)。3種LRIG蛋白在腫瘤細(xì)胞中所起的作用不盡相同,且具有雙重的調(diào)控作用,與細(xì)胞內(nèi)環(huán)境有關(guān)[1]。本文就近年LRIG基因家族與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 LRIG1基因

LRIG1是當(dāng)前LRIG家族中研究較為深入的抑癌基因,最早發(fā)現(xiàn)于對(duì)老鼠腦細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究中,與鼠LIG-1及果蠅中Kekkon-1基因同源。LRIG1基因定位于人類(lèi)染色體3p14.3位點(diǎn),一個(gè)在人類(lèi)許多腫瘤中常發(fā)生基因雜合性缺失的區(qū)域,包括一個(gè)完整的讀碼框架和3′端的非編碼區(qū),由4 963個(gè)核苷酸組成,其編碼產(chǎn)物為細(xì)胞表面跨膜糖蛋白,由1 093個(gè)氨基酸組成,其結(jié)構(gòu)分為胞內(nèi)段、跨膜段和胞外段3部分。研究表明,LRIG1蛋白在人類(lèi)各種組織中均有不同程度的表達(dá),在腎臟、心臟、睪丸、胃、腦及骨骼肌等組織內(nèi)大量表達(dá),而在腦組織尤其是膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)較高。表達(dá)最高者為腦部,最低者為脾臟,二者水平相差240倍。

1.1 LRIG1基因在腫瘤組織中的表達(dá) 眾多研究顯示LRIG1在人類(lèi)腫瘤組織中的表達(dá)水平各不相同。大部分腫瘤中LRIG1的表達(dá)水平低于正常組織,而某些腫瘤組織中LRIG1表達(dá)較正常組織高。LRIG1蛋白在肺癌細(xì)胞系、前列腺細(xì)胞系、結(jié)腸癌細(xì)胞系、皮膚鱗癌組織等多種腫瘤組織中的表達(dá)水平較正常組織下降[2]。但也有報(bào)道在部分腫瘤組織中存在LRIG1表達(dá)上調(diào)的情況,Taneniura等[3]在前列腺癌的研究中檢測(cè)到癌組織中的LRIG1表達(dá)水平高于正常組織。劉紅

潮等[4]將構(gòu)建的針對(duì)LRIG1基因的干擾片段及非特異性的對(duì)照片段,分別轉(zhuǎn)染入GL15細(xì)胞系,觀察到轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞中LRIG1基因表達(dá)明顯下調(diào),且細(xì)胞增殖率明顯高于對(duì)照組,這表明抑制LRIG1的表達(dá)能促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。還有研究顯示,LRIG1在腦膜瘤,垂體腺瘤HP75細(xì)胞系等腫瘤組織中均存在不同程度表達(dá),其表達(dá)水平低于正常垂體組織或腦組織[5-6]。上述研究表明LRIG1對(duì)腦腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起到了抑制作用,很可能是一種抑癌基因。在對(duì)其他系統(tǒng)的腫瘤如膀胱癌細(xì)胞[7]、乳腺癌細(xì)胞[8]的研究也同樣證實(shí)了LRIG1能通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,來(lái)發(fā)揮抑癌基因的抗癌作用。

1.2 LRIG1基因與腫瘤的預(yù)后 有資料顯示,LRIG1的表達(dá)水平可能與部分腫瘤的預(yù)后存在一定的關(guān)系。在對(duì)皮膚鱗癌的研究發(fā)現(xiàn),LRIG1的表達(dá)水平與鱗癌的惡性程度呈負(fù)相關(guān),同時(shí)LRIG1表達(dá)水平低的鱗癌患者其預(yù)后較差。Wu等[9]檢測(cè)食管癌細(xì)胞中LRIG1和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的表達(dá),發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平與患者生存率和細(xì)胞化療敏感性存在一定的相關(guān)性。Krig等[10]發(fā)現(xiàn)在ERα表達(dá)陽(yáng)性的乳腺癌患者中,LRIG1的表達(dá)與腫瘤的無(wú)復(fù)發(fā)生存率密切相關(guān)。Lindstrom等[11]研究認(rèn)為L(zhǎng)RIG1可以作為評(píng)價(jià)早期宮頸癌患者預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。在對(duì)腦膠質(zhì)瘤的研究中也發(fā)現(xiàn),LRIG1表達(dá)水平與腫瘤患者預(yù)后相關(guān),LRIG1蛋白表達(dá)越高,患者預(yù)后相對(duì)較差,提示LRIG1的表達(dá)水平可作為腦膠質(zhì)瘤預(yù)后預(yù)測(cè)的一個(gè)指標(biāo)。

1.3 LRIG1基因的作用機(jī)制 既往研究已證實(shí),EGFR及其配體構(gòu)成的信號(hào)系統(tǒng)異常在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。LRIG1基因的結(jié)構(gòu)與果蠅表面糖蛋白Kekkon-1結(jié)構(gòu)高度相似,因此,現(xiàn)階段對(duì)LRIG1在腫瘤中作用機(jī)制的研究主要建立在對(duì)與其同源的Kekkon-1基礎(chǔ)上,主要探討LRIG1與EGFR之間的相互作用。Goldoni等[12]的研究結(jié)果顯示LRIG1能直接作用于胞膜上的EGFR,形成EGFR負(fù)反饋環(huán)而發(fā)揮作用。劉紅潮等[4]利用帶有針對(duì)LRIG1基因的干擾片段及非特異性對(duì)照片段分別轉(zhuǎn)染GL15細(xì)胞系,結(jié)果顯示LRIG1通過(guò)影響EGFR信號(hào)通路對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為進(jìn)行負(fù)性調(diào)控,起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。Gur等[13]的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步闡明了LRIG1通過(guò)與EGFR相互作用來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的機(jī)制:LRIG1作為內(nèi)源性的受體酪氨酸激酶ErbB家族的抑制劑,可以與ErbB受體發(fā)生相結(jié)合,一方面可通過(guò)其胞外的LRR域與EGFR的胞外部分直接結(jié)合,阻礙EGFR信號(hào)通路的傳導(dǎo);另一方面LRIG1能上調(diào)局部C-Cbl的表達(dá),C-Cbl的上調(diào)能加速EGFR的降解,負(fù)性調(diào)控EGFR活性,從而影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。近來(lái)有研究報(bào)道乳腺癌中LRIG1與ErbB2基因的表達(dá)存在相關(guān)性[14],提示LRIG1除與EGFR形成負(fù)反饋環(huán)外,還與ErbB家族成員ErbB2存在相互作用。還有報(bào)道顯示LRIG1還與Met受體、Ret受體酪氨酸激酶等之間存在著相互作用[15-16]。因此,對(duì)于大多數(shù)腫瘤尤其是腦膠質(zhì)瘤而言,LRIG1是一種抑癌基因,其過(guò)負(fù)性調(diào)控EGFR的活性,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡而起到抗癌作用[17]。

2 LRIG2基因

2004年Holmulnd等利用DNA探針和實(shí)時(shí)RT-PCR技術(shù)從人腦cDNA文庫(kù)中篩選出一段與LRIG1同源的cDNA,并命名為L(zhǎng)RIG2。LRIG2基因定位于人染色體1p13,由19個(gè)外顯子組成,全長(zhǎng)約50kb,該區(qū)域也是多種腫瘤基因缺失的好發(fā)部位。研究發(fā)現(xiàn)LRIG2 1號(hào)染色體短臂與19號(hào)染色體長(zhǎng)臂的同時(shí)缺失是人類(lèi)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤常見(jiàn)的染色體異常,因此可以初步推斷LRIG2可能與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的發(fā)生有著密切聯(lián)系。LRIG2基因編碼的產(chǎn)物也是一種跨膜糖蛋白,含有1 065個(gè)氨基酸,其氨基酸序列的47%與LRIG1相同,也是由胞外段、跨膜段和胞內(nèi)段3個(gè)部分組成。

2.1 LRIG2基因在腫瘤組織中的表達(dá) 研究資料顯示,LRIG2蛋白在腦、胃、肺、皮膚、膀胱前列腺等組織內(nèi)均有表達(dá),膀胱組織內(nèi)表達(dá)量最低,皮膚中表達(dá)量最高,二者相差約4 000倍。柴立民等[18]對(duì)小鼠LRIG2基因進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)LRIG2在胸腺、脾臟等免疫器官中呈現(xiàn)強(qiáng)表達(dá),在心臟和肺臟中的表達(dá)呈散在性,在腎臟的腎小球部位表達(dá)較多,小腸中未發(fā)現(xiàn)LRIG2的表達(dá),推測(cè)其可能在腫瘤免疫應(yīng)答進(jìn)程中發(fā)揮重要的效能。肖群根等[19]將LRIG2基因經(jīng)慢病毒法分別轉(zhuǎn)染膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U251細(xì)胞,結(jié)果發(fā)現(xiàn)LRIG2能促進(jìn)U251細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞G2/M期阻滯,增殖指數(shù)增加,抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡。Wang等[20]在體外使用 RNA干擾技術(shù),下調(diào)LRIG2表達(dá)水平,可以導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞GL15生長(zhǎng)受到抑制,促進(jìn)細(xì)胞的侵襲能力和黏附能力。這些研究結(jié)果表明LRIG2蛋白的作用不同于LRIG1,LRIG2在轉(zhuǎn)錄水平的高表達(dá),可以抑制細(xì)胞的凋亡,促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和腫瘤的惡變,并與腫瘤的侵襲性密切相關(guān)。

LRIG2蛋白的表達(dá)水平與有些腫瘤患者的生存率也存在一定相關(guān)性,但與LRIG1的表現(xiàn)截然不同。Hedman等[21]對(duì)早期子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的研究顯示,LRIG2的高表達(dá)常提示患者的生存率較差,對(duì)于同時(shí)存在LRIG2高表達(dá)和LRIG1低表達(dá)的患者,其10年生存率僅為26%。因此,將LRIG2和LRIG1蛋白的表達(dá)水平相結(jié)合進(jìn)行分析可以更加有效地預(yù)測(cè)宮頸癌的預(yù)后。Holmlund等[22]分析LRIG2蛋白在63例少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的表達(dá),發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)內(nèi)LRIG2的表達(dá)水平與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的生存率具有相關(guān)性,LRIG2的表達(dá)率越高,預(yù)示著患者生存率越低,LRIG2可作為患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2.2 LRIG2基因的作用機(jī)制 LRIG2和LRIG1功能的差異與二者對(duì)EGFR作用機(jī)制不同有關(guān),其主要原因可能是由胞內(nèi)段氨基酸序列的不同所致。王寶峰等[23]在對(duì)GL15細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)中觀察到,RNA干擾LRIG2表達(dá)后,不僅將GL15細(xì)胞阻滯在G0/G1期,減緩細(xì)胞增殖,而且還增加了細(xì)胞自發(fā)凋亡率,可能與下調(diào)LRIG2后促進(jìn)EGFR降解和抑制EGFR磷酸化有關(guān)。有研究在膠質(zhì)瘤的研究中發(fā)現(xiàn),LRIG2與EGFR結(jié)合后導(dǎo)致受體的激活,繼而促進(jìn)細(xì)胞的增殖和抑制凋亡。Wang等[20]在對(duì)人膠質(zhì)瘤細(xì)胞GL15的研究中發(fā)現(xiàn),當(dāng)LRIG2的表達(dá)下調(diào)時(shí),EGFR會(huì)因?yàn)镋GFR降解增多和磷酸化降低而出現(xiàn)表達(dá)下降,表現(xiàn)為GL15細(xì)胞的增殖活性升高,細(xì)胞凋亡下降,表明LRIG2很可能是一種促腫瘤基因。目前LRIG2的研究尚不多,可能存在未被發(fā)現(xiàn)的除EGFR外LRIG2可調(diào)控的酪氨酸激酶受體,LRIG2通過(guò)激活這類(lèi)受體而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng),具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

3 LRIG3基因

LRIG3基因編碼的也是一條單鏈跨膜糖蛋白,由胞外段、跨膜段和胞內(nèi)段3部分組成,與LRIGl及LRIG2蛋白相比,氨基酸序列的同源性分別為46.8%和54.0%。LRIG3的mRNA由4 074個(gè)堿基組成,染色體定位于12q13.2,該位點(diǎn)與腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的亞型分型有關(guān),提示該基因可能與腦膠質(zhì)瘤密切相關(guān)。

3.1 LRIG3基因在腫瘤組織中的表達(dá) LRIG3在人體絕大多數(shù)組織中均有表達(dá),最高者為胃,最低者為睪丸。在多種腫瘤中LRIG3mRNA和蛋白水平均有下調(diào),與腫瘤發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。袁曉奕等[25]對(duì)膀胱尿路上皮癌的研究發(fā)現(xiàn),LRIG3蛋白及mRNA在膀胱癌中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于正常膀胱組織,其表達(dá)水平與膀胱癌細(xì)胞的分化程度及臨床分期有顯著性關(guān)系,分化程度越高、臨床分期越早,LRIG3蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率也越高,表明LRIG3基因在膀胱癌的發(fā)生發(fā)展中可能具有抑癌基因的作用。郭歷琛等[26]的研究發(fā)現(xiàn)LRIG3蛋白在宮頸癌組織中的表達(dá)水平較正常宮頸組織降低,并與EGFR的表達(dá)呈負(fù)相關(guān);同時(shí)發(fā)現(xiàn)LRIG3與宮頸癌的分級(jí),浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān),表明LRIG3可作為宮頸癌早期診斷及預(yù)后評(píng)估的一項(xiàng)新指標(biāo)。楊洪寬等[27]將過(guò)表達(dá)的LRIG3質(zhì)粒經(jīng)慢病毒法感染膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U251和U87后發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組U251和U87細(xì)胞的侵襲能力明顯降低,細(xì)胞凋亡率增高,表明LRIG3基因過(guò)表達(dá)可以通過(guò)阻滯細(xì)胞周期來(lái)降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲能力,防止腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移,促進(jìn)細(xì)胞凋亡。另一項(xiàng)在對(duì)星形細(xì)胞瘤的研究也發(fā)現(xiàn),LRIG3表達(dá)越高,腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)及腫瘤分級(jí)越低,患者的生存率也越高,可以作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。因此,LRIG3作為一種新的抑癌基因,可能是基因治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤重要的靶基因[28]。

3.2 LRIG3基因的作用機(jī)制 由于LRIG3與LRIG1蛋白之間具有高度同源性,推測(cè)LRIG3也可能是通過(guò)ErbB受體酪氨酸激酶介導(dǎo)調(diào)控生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)來(lái)發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn),LRIG3蛋白的表達(dá)水平與膠質(zhì)瘤的惡性程度和EGFR的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān),認(rèn)為在膠質(zhì)瘤中,二者是相互抑制的,其機(jī)制可能是LRIG3基因通過(guò)下調(diào)EGFR受體介導(dǎo)的信號(hào)發(fā)揮作用。尤超等[29]發(fā)現(xiàn)LRIG3蛋白在食管鱗狀細(xì)胞癌中的陽(yáng)性表達(dá)率低于食管正常組織,而EGFR蛋白在癌細(xì)胞中的陽(yáng)性表達(dá)率高于食管正常組織,LRIG3和EGFR蛋白在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)呈負(fù)關(guān)聯(lián),提示LRIG3在鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)的下調(diào)可能導(dǎo)致EGFR活化,從而促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展。楊洪寬等[27]通過(guò)慢病毒感染膠質(zhì)瘤細(xì)胞系,使其過(guò)度表達(dá)LRIG3基因,研究結(jié)果表明LRIG3基因表達(dá)的上調(diào)能阻斷或抑制 MAPK/ERK和PI3K/Akt通路中ERK和Akt的磷酸化表達(dá),從而降低細(xì)胞的增殖,遷移和侵襲性,促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡。因此,LRIG3可以作為一個(gè)新的腫瘤抑制物,有望成為某些腫瘤分子治療的靶點(diǎn)。

4 展 望

以EGFR為分子靶點(diǎn)的腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)干預(yù)治療是目前研究的熱點(diǎn)。作為一類(lèi)新的可以有效調(diào)控EGFR信號(hào)通路的重要因子,不同的LRIG家族成員在腫瘤細(xì)胞中具有不同的功能。LRIG1、LRIG3表達(dá)上調(diào)能負(fù)性調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子信號(hào),可能是新的腫瘤瘤抑制因子;與之相反,LRIG2表達(dá)上調(diào)則促進(jìn)某些腫瘤如腦膠質(zhì)細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移??傊S著對(duì)LRIG家族成員與腫瘤關(guān)系的進(jìn)一步研究,LRIG基因?qū)⒂型蔀槟[瘤診斷、預(yù)后評(píng)估的新指標(biāo)和臨床治療的新靶點(diǎn)。

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