劉怡敏，郝禮森

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北唐山　063000）

CD4+T細(xì)胞與肝臟疾病研究進(jìn)展

劉怡敏，郝禮森△

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北唐山063000）

T淋巴細(xì)胞；肝臟疾??；發(fā)病機(jī)制

T淋巴細(xì)胞（簡(jiǎn)稱T細(xì)胞）是介導(dǎo)和執(zhí)行細(xì)胞免疫應(yīng)答的淋巴細(xì)胞，依據(jù)其表達(dá)CD分子的不同，分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞兩個(gè)亞群。而CD4+T細(xì)胞又依據(jù)其分化的效應(yīng)細(xì)胞不同，進(jìn)一步分為T(mén)h1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）等亞群。CD4+T細(xì)胞在細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答中均發(fā)揮重要作用，而肝臟是機(jī)體重要的免疫器官，在機(jī)體的免疫中占重要的地位。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞免疫尤其是CD4+T細(xì)胞及其亞群的變化參與了一些肝臟疾病的發(fā)病過(guò)程。本文就CD4+T細(xì)胞與肝臟疾病的關(guān)系作一綜述。

1　CD4+T細(xì)胞亞群及其功能

T細(xì)胞占外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)的65%-80%，成熟T細(xì)胞定居于外周免疫器官并參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)，在完成細(xì)胞免疫應(yīng)答的同時(shí)，參與免疫調(diào)節(jié)。而CD4+T 細(xì)胞是T細(xì)胞的重要亞群，表達(dá)于60%-65%的T細(xì)胞和部分NKT細(xì)胞，是T細(xì)胞免疫的輔助細(xì)胞，其分化的細(xì)胞亞群在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。Th1細(xì)胞是初始CD4+T細(xì)胞在白細(xì)胞介素-12（interleukin-12，IL-12）及γ-干擾素（interferong-γ，IFN-γ）的誘導(dǎo)下分化形成的CD4+T細(xì)胞亞群，參與增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染免疫，并抑制Th2細(xì)胞的增殖；Th2細(xì)胞為初始CD4+T細(xì)胞在普通細(xì)菌、可溶性抗原及IL-4的誘導(dǎo)下分化形成的CD4+T細(xì)胞另一重要亞群，其功能為輔助B細(xì)胞活化，參與體液免疫應(yīng)答，同時(shí)抑制Th1細(xì)胞的增殖，并參與變態(tài)反應(yīng)及抗寄生蟲(chóng)感染；而初始CD4+T細(xì)胞在β轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor-β，TGF-β）和IL-6的共同誘導(dǎo)下則分化為T(mén)h17細(xì)胞，其功能與固有免疫和某些炎癥的發(fā)生有關(guān)，并在自身免疫疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。另外，在TGF-β、IL-2誘導(dǎo)下，初始CD4+T細(xì)胞還可分化為T(mén)reg細(xì)胞，即CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞，參與免疫調(diào)節(jié)。

2　CD4+T細(xì)胞與肝臟疾病

2.1CD4+T細(xì)胞與病毒性肝炎病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病，按病原學(xué)分為甲、乙、丙、丁、戊五種，其中，乙型病毒性肝炎是我國(guó)發(fā)病率最高的病毒性肝炎，亦慢性化，是我國(guó)肝硬化的常見(jiàn)病因，可發(fā)展為原發(fā)性肝癌。CD4+T細(xì)胞的變化與慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

研究顯示［1］，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染人體后，機(jī)體的免疫應(yīng)答條件決定其發(fā)展，而乙型病毒性肝炎患者的CD4+T細(xì)胞表現(xiàn)為持續(xù)降低，這表明CD4+T細(xì)胞水平與乙型病毒性肝炎的進(jìn)展有關(guān)。并且，CD4+T細(xì)胞亞群變化也與乙型病毒性肝炎的病理過(guò)程有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)［2］，隨著HBV在人體載量的升高，Th2細(xì)胞分泌的主要細(xì)胞因子IL-4的含量不斷升高，而Th1細(xì)胞所分泌主要細(xì)胞因子IFN-γ的含量無(wú)明顯變化，這提示HBV感染患者者存在Th1/Th2失衡，Th2細(xì)胞升高，Th1細(xì)胞相對(duì)低下，出現(xiàn)Th1細(xì)胞介導(dǎo)的抗病毒細(xì)胞免疫功能缺陷。另有研究發(fā)現(xiàn)，乙型病毒性肝炎患者的外周血及肝臟的Th17細(xì)胞數(shù)量顯著增加，且隨著病情的加重，Th17的表達(dá)逐漸增高［3］；并且其外周血Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞水平存在動(dòng)態(tài)失衡，在免疫耐受階段，Treg細(xì)胞比例增高，而在炎癥活動(dòng)階段，則Th17細(xì)胞比例增高［4］。

丙型病毒性肝炎同乙型病毒性肝炎一樣，易慢性化，是肝硬化的另一重要病因，也可發(fā)展為原發(fā)性肝癌。CD4+T細(xì)胞亞群變化參與了丙型病毒性肝炎的發(fā)病過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)［5-9］，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染患者，其外周血及肝臟的Th17細(xì)胞數(shù)量顯著增加，且隨著病情的加重逐漸增高，并且病毒誘導(dǎo)的肝臟炎癥反應(yīng)與Th17細(xì)胞的浸潤(rùn)和激活密切相關(guān)。而甲型及戊型肝炎則多表現(xiàn)為急性肝炎，一般不發(fā)展為肝硬化。研究顯示［10］，在甲型病毒性肝炎病情恢復(fù)過(guò)程中，CD4+T細(xì)胞可能起到使肝內(nèi)甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）緩慢衰減的作用。

在戊型病毒性肝炎的研究中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)［11］，IFN-γ在病程進(jìn)展中尤其是在戊型病毒性肝炎引起的急性肝功能衰竭的個(gè)體中有著較高的表達(dá)，而IFN-γ為CD4+T細(xì)胞所分泌的重要細(xì)胞因子，提示CD4+T細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子參與了戊型病毒性肝炎的病情進(jìn)展。

丁型毒性肝炎是由丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV）引起的肝臟疾病，HDV感染一般與HBV感染同時(shí)發(fā)生或繼發(fā)于HBV感染，目前對(duì)CD4+T細(xì)胞在HDV感染過(guò)程中的作用尚無(wú)系統(tǒng)研究。

2.2CD4+T細(xì)胞與脂肪性肝病脂肪性肝病（fatty liver disease，F(xiàn)LD）是以肝細(xì)胞脂肪過(guò)度貯積和脂肪變性為特征的臨床病理綜合征，是消化內(nèi)科的常見(jiàn)病。臨床上根據(jù)有無(wú)長(zhǎng)期過(guò)量酒精攝入，將FLD分為酒精性脂肪性肝?。╝lcoholic fatty liver disease，AFLD）和非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）［12-13］。

AFLD是由于長(zhǎng)期大量飲酒所致的慢性肝病，初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而進(jìn)展為酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化。研究顯示［14］，酒精性肝硬化患者存在CD4+T細(xì)胞變化，隨著病情程度加重CD4+T細(xì)胞逐漸下降。而有關(guān)CD4+T細(xì)胞亞群與AFLD的研究發(fā)現(xiàn)［15］，酒精性肝病患者外周血中IL-17表達(dá)增高，IL-17是Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，推測(cè)Th17細(xì)胞參與了酒精性脂肪性肝病的病理過(guò)程。對(duì)于CD4+T細(xì)胞其它亞群與酒精性肝病的關(guān)系，目前尚無(wú)系統(tǒng)研究。

NAFLD是指除外酒精和其它明確的損肝因素所致的、與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。NAFLD的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，一般認(rèn)為它是一種遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)的疾病，最被人們所接受的理論是Donati［16］和Diehl［17］等提出的“兩次打擊”學(xué)說(shuō)，胰島素抵抗可能貫穿于NAFLD發(fā)病的全過(guò)程［18］。首次打擊主要是肥胖、高脂血癥、2型糖尿病等疾病伴有的胰島素抵抗引起的脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)過(guò)量沉積，腫瘤壞死因子、瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)毒素、IL－6等細(xì)胞因子通過(guò)影響胰島素抵抗參與NAFLD的發(fā)?。?9］。第二次打擊是氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化，是在活性氧的誘導(dǎo)下，發(fā)生在肝細(xì)胞內(nèi)的炎癥反應(yīng)。

肝臟是一個(gè)重要的免疫器官。研究顯示，免疫功能的異常，特別是細(xì)胞免疫異常參與了NAFLD的病理過(guò)程。NAFLD患者T細(xì)胞亞群的變化與脂肪肝的程度有關(guān)，隨著脂肪肝程度的加重，CD8+T細(xì)胞逐漸下降，CD4+T細(xì)胞逐漸升高［13］，而升高的CD4+T細(xì)胞可通過(guò)促進(jìn)炎癥性細(xì)胞因子TNF α、IL-1β的產(chǎn)生參與NAFLD的發(fā)生和發(fā)展［12］。在有關(guān)CD4+T細(xì)胞亞群與NAFLD的研究中發(fā)現(xiàn)［20］，NAFLD患者外周血Th1/Th2失衡，Th1型細(xì)胞因子IFN-γ大量表達(dá)，并激活巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，使CD4+T細(xì)胞增多，產(chǎn)生更多的促炎癥細(xì)胞因子，促使肝細(xì)胞炎癥、壞死，進(jìn)而促進(jìn)NAFLD的發(fā)展。Th17細(xì)胞也參與了NAFLD理過(guò)程［21］。在高脂飲食誘發(fā)的NAFLD小鼠模型中，Th17細(xì)胞的數(shù)量增多，而降低Th17細(xì)胞水平則可以減少脂多糖誘發(fā)的肝損傷。對(duì)其機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)［22］，作為NAFLD關(guān)鍵因子的瘦素可促進(jìn)小鼠Th17細(xì)胞產(chǎn)生，進(jìn)而加重肝臟的炎性損傷，并且IL-17和脂肪酸可協(xié)同促進(jìn)IL-6的分泌，IL-6通過(guò)抑制胰島素受體底物-1酪氨酸磷酸化，發(fā)揮胰島素抵抗作用，促進(jìn)了NAFLD的形成。另外，NAFLD患者外周血Treg細(xì)胞水平也低于正常，其下降水平與脂肪肝程度呈正相關(guān)［23］，并且Treg細(xì)胞的變化可通過(guò)增加胰島素抵抗參與NAFLD的病理過(guò)程［24-25］。但迄今為止，對(duì)NAFLD患者外周血CD4+T細(xì)胞亞群的變化尚缺乏系統(tǒng)研究。

2.3CD4+T細(xì)胞與自身免疫性肝病自身免疫性肝病主要包括自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC）及這三種疾病任何兩者之間的重疊綜合征，其共同特點(diǎn)是在肝臟出現(xiàn)病理性炎癥損傷的同時(shí)，血清中可發(fā)現(xiàn)與肝臟有關(guān)的自身抗體。CD4+T細(xì)胞在自身免疫性肝病發(fā)病過(guò)程中的作用是目前研究的熱點(diǎn)，研究主要集中在AIH及PBC上。

AIH是機(jī)體對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體及自身反應(yīng)性T細(xì)胞所致的肝臟炎癥性病變，主要表現(xiàn)為肝功能異常、高免疫球蛋白血癥、多種自身抗體陽(yáng)性和組織學(xué)上有界面性肝炎及匯管區(qū)漿細(xì)胞浸潤(rùn)，其主要發(fā)病機(jī)制與基因的遺傳易感性、環(huán)境促發(fā)因素、分子模擬機(jī)制及免疫調(diào)節(jié)功能缺陷密切相關(guān)［26］。導(dǎo)致AIH 肝損傷的免疫調(diào)節(jié)過(guò)程復(fù)雜，可能由細(xì)胞免疫和體液免疫共同介導(dǎo)，而淋巴細(xì)胞亞群的變化可能在其病程中發(fā)揮著重要作用［27］。研究發(fā)現(xiàn)［28］，AIH患者外周血T細(xì)胞及其亞群CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞顯著升高，并且AIH患者血清中Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子及肝臟Th17細(xì)胞浸潤(rùn)均明顯增加［29］，但其機(jī)制尚未完全明確。

PBC是由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝病，其發(fā)病機(jī)制主要是自身免疫導(dǎo)致膽管上皮細(xì)胞損傷，體液免疫及細(xì)胞免疫均參與了其病理過(guò)程。在細(xì)胞免疫方面，PBC患者存在CD4+T細(xì)胞亞群的變化。研究顯示［30］，在PBC患者受損的膽管周?chē)l(fā)現(xiàn)IL-17、IL-6、IL-1和IL-23的表達(dá)增加，而上述細(xì)胞因子可誘導(dǎo)和維持Th17細(xì)胞的產(chǎn)生，這提示Th17的變化參與了PBC的發(fā)病。此外，AIH患者的Treg細(xì)胞數(shù)目下降、功能減弱［31］。

2.4CD4+T細(xì)胞與原發(fā)性肝癌原發(fā)性肝癌（primary carcinoma of the liver）是指由肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒感染、各種病因所致的肝硬化、環(huán)境中存在致肝癌物質(zhì)及遺傳易感性等是原發(fā)性肝癌的可能病因。而原發(fā)性肝癌患者的免疫調(diào)節(jié)失衡，尤其是細(xì)胞免疫功能受抑制，可能與其病情進(jìn)展、治療效果有關(guān)［32］。研究發(fā)現(xiàn)［33-34］，原發(fā)性肝癌患者CD4+T細(xì)胞不僅表達(dá)下降，且其下降水平與病情進(jìn)展呈正相關(guān)，T1期患者CD4+T細(xì)胞明顯高于T3、T4期患者。另外，作為CD4+T細(xì)胞重要亞群之一的Treg細(xì)胞在原發(fā)性肝癌患者也發(fā)生了變化，隨著腫瘤臨床分期的進(jìn)展，Treg細(xì)胞數(shù)量增多［35］，TNM分期越晚，Treg細(xì)胞的表達(dá)越高［36-38］。而Treg細(xì)胞是一種重要的免疫抑制細(xì)胞，提示原發(fā)性肝癌患者存在不同程度的免疫抑制。但CD4+T細(xì)胞在肝癌發(fā)病過(guò)程中的作用機(jī)制目前尚未完全清楚，需進(jìn)一步探討。

2.5CD4+T細(xì)胞與其它肝臟疾病CD4+T細(xì)胞及其亞群在其它肝臟疾病的發(fā)病過(guò)程中也存在一定變化。研究發(fā)現(xiàn)［39］，在急慢性肝損傷小鼠模型中，肝內(nèi)Treg細(xì)胞表達(dá)增加，提示Treg細(xì)胞的變化可能與肝損傷病理過(guò)程有關(guān)。在肝移植術(shù)后的患者中，有研究發(fā)現(xiàn)Th17、Treg細(xì)胞參與了此類患者術(shù)后急性排異反應(yīng)過(guò)程［40］。

3　結(jié)語(yǔ)

肝臟作為人體的免疫器官，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。而T細(xì)胞是介導(dǎo)細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞，其亞群CD4+T細(xì)胞在病毒性肝炎、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、原發(fā)性肝癌以及其它肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。盡管目前對(duì)其相關(guān)的作用機(jī)制還未完全明確，但相信隨著對(duì)CD4+T細(xì)胞與肝臟疾病關(guān)系的進(jìn)一步研究，必將為肝臟疾病發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步闡明及臨床尋找新的診治策略提供新的依據(jù)。

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