張瓊英，王啟名，胡 兵

(四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心，四川 成都 610041)

·刊授繼教·

早期胃癌的內(nèi)鏡診治進(jìn)展

張瓊英，王啟名，胡 兵

(四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心，四川 成都 610041)

胃癌是一種上皮來源的惡性腫瘤，在我國惡性腫瘤中其發(fā)病率和死亡率均排在第三位，全世界大約有50%的胃癌發(fā)生在中國。早期胃癌(EGC)的預(yù)后較好，胃癌的早期診斷及治療尤為重要，是降低胃癌病死率、提高生存率的關(guān)鍵。本文對EGC的內(nèi)鏡診治進(jìn)展作一綜述。

早期胃癌；內(nèi)鏡診斷；內(nèi)鏡治療

胃癌是一種上皮來源的惡性腫瘤，在我國惡性腫瘤中其發(fā)病率和死亡率均排在第三位，全世界大約有50%的胃癌發(fā)生在中國，嚴(yán)重危害著人民的健康和生命[1-2]。進(jìn)展期胃癌的療效較差，Ⅳ期胃癌手術(shù)切除后5年生存率僅為4%，而早期胃癌(early gastric cancer，EGC)的預(yù)后較好，5年生存率可以達(dá)到90%以上[3-5]，所以胃癌的早期診斷及治療尤為重要，是降低胃癌病死率、提高生存率的關(guān)鍵。然而，在我國目前各醫(yī)院的EGC診斷率普遍較低，與日本、韓國等還存在相當(dāng)大的差距。為了提高EGC診斷和治療水平，許多消化內(nèi)鏡的新技術(shù)、新材料、新設(shè)備得以涌現(xiàn)，本文對EGC的內(nèi)鏡下診治進(jìn)展作一綜述。

1 EGC的概念

早期胃癌(EGC)是指癌組織限于黏膜或黏膜和黏膜下層，無論是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2000年WHO腫瘤分類在胃的癌前病變中引入了上皮內(nèi)瘤變(intraepithelial neoplasia)的概念。上皮內(nèi)瘤變是一種癌前病變，可分為低級別(low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN)和高級別(high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN)，LGIN相當(dāng)于輕度和中度異型增生，HGIN相當(dāng)于重度異性增生和原位癌[6]。在胃上皮內(nèi)瘤變和早期胃癌的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)上，東西方的病理學(xué)家一直以來存在著爭議。在歐美國家，通常認(rèn)為浸潤是癌的唯一客觀證據(jù)；而在日本，是根據(jù)細(xì)胞和組織結(jié)構(gòu)異型性的程度，而不依據(jù)腫瘤的位置和浸潤深度[7]。我國多數(shù)病理醫(yī)師遵循WHO或西方的標(biāo)準(zhǔn)，但活檢的小樣本組織很難觀察到明確的浸潤，因此消化內(nèi)鏡醫(yī)生還應(yīng)當(dāng)結(jié)合各種內(nèi)鏡技術(shù)，例如放大內(nèi)鏡、染色內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡等，綜合判斷病變的整體情況。

2 EGC的內(nèi)鏡檢查技術(shù)

2.1 普通白光內(nèi)鏡 檢查前患者應(yīng)充分禁食、禁水，并結(jié)合黏液祛除劑及祛泡劑的應(yīng)用，以提高胃黏膜的清潔度，為內(nèi)鏡檢查提供良好的視野[8，6]。檢查過程中應(yīng)注意觀察黏膜的改變，特別是與周圍背景黏膜存在明顯異常的區(qū)域，例如隆起、凹陷、發(fā)紅、發(fā)白、糜爛、僵硬、黏膜皺襞中斷等改變。根據(jù)巴黎分型，早期胃癌可分為隆起型病變(0-Ⅰ型)、平坦型病變(0-Ⅱ型)和凹陷型病變(0-Ⅲ型)，其中0-Ⅱ型又可分為淺表隆起型(0-Ⅱa型)、淺表平坦型(0-Ⅱb型)、淺表凹陷型(0-Ⅱc型),0-Ⅰ型可分為有蒂型(0-Ⅰp型)和無蒂型(0-Ⅰs型)[9]。但這樣的分型僅僅用于病變形態(tài)的描述，與病變的性質(zhì)及其浸潤深度并無確定性的關(guān)系。因此，其他更先進(jìn)的內(nèi)鏡技術(shù)相繼涌現(xiàn)出來，用于對病變做更深入的判斷。

2.2 放大內(nèi)鏡 放大內(nèi)鏡是利用真實(shí)的光學(xué)放大對病變進(jìn)行連續(xù)的放大觀察，最高可以放大至100倍左右，其清晰度和分辨率都相當(dāng)高，不同于普通內(nèi)鏡的電子放大功能只是將圖片變大而已。病理切片主要是從縱切面觀察組織學(xué)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)形態(tài)，那么放大內(nèi)鏡則可以垂直于黏膜表面觀察胃黏膜腺上皮的表面結(jié)構(gòu)及微血管形態(tài)。但目前對于放大內(nèi)鏡下早期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)或分型尚未統(tǒng)一，許多學(xué)者提出了自己的觀點(diǎn)。Tanaka等[10]將放大內(nèi)鏡下胃小凹形態(tài)分為5型：Ⅰ型呈圓形，形態(tài)、大小一致；Ⅱ型呈細(xì)條狀及裂隙狀；Ⅲ型呈腦回狀及絨毛狀；Ⅳ型胃小凹大小和排列不規(guī)則；Ⅴ型胃小凹結(jié)構(gòu)破壞。其中分化型管狀腺癌多表現(xiàn)為Ⅳ型，也可表現(xiàn)為Ⅲ型或Ⅴ型，但印戒細(xì)胞癌和低分化管狀腺癌均表現(xiàn)為Ⅴ型。李亞俊等[11]以這一分型為診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究表明其對早期胃癌診斷的靈敏度為81.8%，特異度為96.0%，符合率為94.6%。Yao等[12,8]提出了“VS”分型，把微血管和微表面結(jié)構(gòu)分為規(guī)則、不規(guī)則、消失，早期胃癌則表現(xiàn)為出現(xiàn)明顯的分界線以及不規(guī)則的微表面結(jié)構(gòu)或者微血管結(jié)構(gòu)。并且，放大內(nèi)鏡與染色或電子染色等技術(shù)的結(jié)合，更加強(qiáng)化了微結(jié)構(gòu)的改變，對病變的識別和診斷帶來了很大的幫助。申小花等[13]對118例行放大染色內(nèi)鏡與普通內(nèi)鏡的對照研究，顯示放大染色內(nèi)鏡組對胃癌的診斷正確率顯著高于普通內(nèi)鏡組。

2.3 色素內(nèi)鏡 色素內(nèi)鏡是指應(yīng)用不同種類的染色劑對可疑病變的部位進(jìn)行染色，通過對顏色、形態(tài)、凹凸等的強(qiáng)化作用，來增加普通內(nèi)鏡觀察下病變組織和正常組織間的對比度，從而提高肉眼識別能力[14-15]。目前，較為常用的染色劑包括靛胭脂、醋酸、腎上腺素等。靛胭脂是一種對比染色劑，它通過沉積于凹陷處來凸顯黏膜表面的結(jié)構(gòu)改變，正常黏膜染色后應(yīng)該看到規(guī)則的胃小區(qū)結(jié)構(gòu)，而病變部位由于組織結(jié)構(gòu)的破壞、腺體的融合及異常增生等使得黏膜表面呈現(xiàn)凹凸不平，染色不規(guī)則，且會被靛胭脂勾勒出邊界。醋酸染色主要能使黏膜上皮的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生一些特別的變化，染色后可以觀察到黏膜呈現(xiàn)出一種發(fā)白的效果，Yagi等[16]報道用1.5%的醋酸染色，癌變組織的區(qū)域發(fā)白的時間明顯比正常黏膜短。醋酸染色還可以和靛胭脂染色聯(lián)合使用。Sakai等[17]對47例EGC病灶的研究顯示醋酸聯(lián)合靛胭脂染色優(yōu)于普通內(nèi)鏡以及單獨(dú)使用靛胭脂或者醋酸染色。腎上腺素染色通?？梢允褂?.05 g/L的腎上腺素，以噴灑管噴灑于胃腔，有癌組織的區(qū)域可以明顯地觀察到腫瘤性的微血管，而正常黏膜卻不能觀察到類似的微血管[18]。色素內(nèi)鏡的應(yīng)用還常與放大內(nèi)鏡聯(lián)合。郭濤等[19]的研究表明，以冰醋酸-靛胭脂染色聯(lián)合放大內(nèi)鏡對早期胃癌診斷的敏感度為90.9%、特異度為99.0%、準(zhǔn)確率為98.7%。陳巍峰等[18]的研究表明，腎上腺素放大、靛胭脂染色放大、靛胭脂冰醋酸混合液染色放大3種方法均能顯著提高普通白光對早期胃癌及癌前病變鏡下診斷的準(zhǔn)確率，且靛胭脂染色和靛胭脂冰醋酸混合液染色還可顯著提高單獨(dú)放大對病變診斷的準(zhǔn)確率。

2.4 電子染色內(nèi)鏡 電子染色不需要噴灑染色劑，直接通過按鈕切換即可實(shí)現(xiàn)。其實(shí)質(zhì)是特殊的光學(xué)成像或信號處理完成的。具有代表性的是窄帶成像技術(shù)(narrow-band imaging，NBI)、智能電子分光比色技術(shù)(Fujinon intelligent chromoendoscopy，F(xiàn)ICE)和高清智能電子染色內(nèi)鏡(i-Scan)。NBI通過415 nm和540 nm 兩個濾光片過濾掉氙燈光源發(fā)出的紅、藍(lán)、綠光中的寬帶光譜，即形成NBI圖像[20-21]。NBI對于血管的觀察有比較好的效果[22]。但在實(shí)際使用過程中，一般不直接使用NBI進(jìn)行觀察，而是先在普通白光內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)可疑的病灶，再切換到NBI做詳細(xì)的觀察，這是因?yàn)镹BI的光線較暗，而胃腔的空間比較大，直接尋找病變會有些困難[6]。聯(lián)合應(yīng)用放大內(nèi)鏡和NBI技術(shù)，則可準(zhǔn)確分析上皮微結(jié)構(gòu)和微血管的情況[23]。目前早期胃癌的NBI分型尚未統(tǒng)一，Yao等提出的“VS”分型是基于胃黏膜的微表面結(jié)構(gòu)和微血管結(jié)構(gòu)的雙重改變，其診斷早期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)是與周圍組織存在明顯的分界線并且存在表面結(jié)構(gòu)或微血管結(jié)構(gòu)的不規(guī)則或消失，大樣本的研究顯示，97%的早期胃癌符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)[8, 12]。有些病灶還可看到白色不透明物質(zhì)(white opaque substance，WOS)，因其影響微血管結(jié)構(gòu)的觀察，通過觀察WOS的形態(tài)和分布特點(diǎn)，能夠很好地區(qū)分腺瘤和早期胃癌[24]。國內(nèi)，也有學(xué)者將胃NBI表現(xiàn)分為3型：A型系良性病變，血管結(jié)構(gòu)與腺管開口均清晰規(guī)則；B型血管結(jié)構(gòu)與腺管開口不規(guī)則或模糊不清，提示分化型早癌或黏膜下淺層浸潤癌(黏膜下浸潤<500 μm)；C型腺管開口消失，微血管稀疏甚至消失，提示未分化型早癌或黏膜下深層浸潤癌(黏膜下浸潤≥500 μm)，但該分類尚需大樣本、多中心的研究來驗(yàn)證[25]。另外，NBI結(jié)合放大內(nèi)鏡指導(dǎo)靶向活檢能顯著提高活檢的準(zhǔn)確率，為內(nèi)鏡下治療提供良好的依據(jù)[26-27]。在鑒別分化型胃癌和未分化型胃癌方面，Nakayoshi等[28]研究了165例凹陷型的早期胃癌，分化型癌中66.1%表現(xiàn)出不規(guī)則網(wǎng)格狀的微血管結(jié)構(gòu)(fine network pattern，F(xiàn)NP)，未分化癌中85.7%表現(xiàn)出不規(guī)則螺旋狀的微血管結(jié)構(gòu)(corkscrew pattern，CSP)。Yokoyama等[29]提出了ILL(intra-lobular loop pattern)結(jié)構(gòu)，其中1型ILL是指絨毛狀的腺管結(jié)構(gòu)內(nèi)含有環(huán)形的微血管結(jié)構(gòu)，2型ILL是指絨毛狀的腺管結(jié)構(gòu)開始出現(xiàn)斷裂，分化型早期胃癌主要表現(xiàn)為FNP或ILL結(jié)構(gòu)，未分化型早期胃癌主要表現(xiàn)為CSP和2型ILL結(jié)構(gòu)，但其研究中也指出，NBI可以預(yù)測早期胃癌的類型，但仍然不等于組織學(xué)類型。

2.5 共聚焦激光顯微內(nèi)鏡 共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(confocal laser endomicroscopy，CLE)是把小型化的共聚焦激光顯微系統(tǒng)整合到普通內(nèi)鏡上，從而實(shí)現(xiàn)對胃黏膜及黏膜下的細(xì)胞和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)在內(nèi)鏡檢查過程中被實(shí)時地觀察到，以此實(shí)現(xiàn)光學(xué)活檢或者虛擬活檢的效果，對于早期胃癌有比較高的診斷價值[30]。Bok等[31]在一項(xiàng)包括54例病變的研究中發(fā)現(xiàn)，CLE對于早期胃癌的診斷準(zhǔn)確率為91.7%，高于傳統(tǒng)內(nèi)鏡下活檢的準(zhǔn)確率85.2%。Kitabatake 等[32]對27例早期胃癌患者進(jìn)行共聚焦顯微內(nèi)鏡檢查，獲得共聚焦顯微圖像后，由2名病理學(xué)家對圖像作出解釋，2名病理學(xué)家診斷準(zhǔn)確率分別為94.2%和96.2%，該作者認(rèn)為在將來可能會減少不必要的活檢而行CLE的虛擬活檢。由于CLE對癌前病變和早期胃癌診斷的特異性及敏感性都非常高，作為高危人群早期胃癌篩選的一種新手段，CLE 的靶向活檢方法對胃癌防治具有重要意義。但是，目前CLE在國內(nèi)普及率不高。

2.6 熒光內(nèi)鏡 熒光內(nèi)鏡是通過檢測癌組織內(nèi)升高的熒光密度來發(fā)現(xiàn)早期病變。Uedo等[33]在對22例早期胃癌的研究中顯示，熒光內(nèi)鏡的診斷率明顯優(yōu)于普通白光內(nèi)鏡。但Kato等[34]的研究表明熒光內(nèi)鏡對胃腫瘤診斷的敏感度和特異度均低于色素內(nèi)鏡。張毅等[35]將自體熒光聯(lián)合NBI應(yīng)用于早期胃癌的診斷，顯示出其陽性預(yù)測值為90.91%，陰性預(yù)測值為99.22%，自體熒光聯(lián)合NBI的內(nèi)鏡診斷與病理診斷的一致性kappa系數(shù)為0.928，一致性好。

3 EGC的內(nèi)鏡下切除

早期胃癌的內(nèi)鏡下切除具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、恢復(fù)快、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，5年生存率可超過90%[6]。切除方式主要包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)。目前，在日本和韓國，ESD已是早期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，在全世界范圍內(nèi)也越來越普遍地被應(yīng)用[36]。文獻(xiàn)報道的早期胃癌行ESD的整塊切除率和完全切除率都較高，而且與外科手術(shù)相比，內(nèi)鏡下切除的術(shù)后生存率及病死率等均相當(dāng)[6]。

2014年我國制定的《中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見》中提出了國內(nèi)較為公認(rèn)的早期胃癌內(nèi)鏡切除適應(yīng)證。(1)絕對適應(yīng)證：1)病灶大小≤2 cm、無合并潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；2)胃黏膜高級別上皮內(nèi)瘤變。(2)相對適應(yīng)證：1)病灶大小>2 cm、無潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；2)病灶大小≤3 cm、潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；3)病灶大小≤2 cm、無潰瘍的未分化型黏膜內(nèi)癌；4)病灶大小≤3 cm、無潰瘍的分化型淺層黏膜下癌；5)除以上條件外的早期胃癌，伴有一般情況差、外科手術(shù)禁忌或拒絕外科手術(shù)者可視為ESD相對適應(yīng)證[6]。

EGC的內(nèi)鏡下切除，特別是ESD，是難度很大的微創(chuàng)治療方法，同時它也面臨著一些潛在的并發(fā)癥，常見的包括出血、穿孔、術(shù)后狹窄等。ESD相關(guān)的穿孔發(fā)生率一般在1.2%～9.7%。以往常需要外科手術(shù)治療，隨著內(nèi)鏡閉合、縫合技術(shù)的發(fā)展，以及CO2灌注的應(yīng)用，部分穿孔可以在內(nèi)鏡下得以控制而不需外科手術(shù)治療。ESD相關(guān)的出血需要積極地處理，術(shù)中一般可以用止血鉗或直接用電刀的電凝模式止血，Cho等[37]將2 μm銩激光應(yīng)用于胃ESD的研究中，10例中8例ESD過程中未見活動性出血，也顯示出銩激光可能成為ESD治療的一種新方法。而ESD術(shù)后對于創(chuàng)面范圍內(nèi)裸露的血管應(yīng)該予以常規(guī)電凝處理，并且在術(shù)后應(yīng)使用抑酸劑。

綜上所述，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，對EGC診斷的研究已越來越深入，治療手段也更加成熟。

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胡兵，bingnj@163.com

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A

10.11851/j.issn.1673-1557.2015.03.028

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20150507.1718.017.html

2015-01-12)