楊華良

(天津中心婦產(chǎn)科醫(yī)院，天津 300100)

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紅霉素的促胃腸動力作用機(jī)制和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

楊華良

(天津中心婦產(chǎn)科醫(yī)院，天津 300100)

紅霉素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，而其分子糖苷鏈上的二甲胺基團(tuán)和14元內(nèi)酯環(huán)的空間結(jié)構(gòu)與胃動素相似，因此可作為胃動素受體激動劑，產(chǎn)生模擬胃動素作用，誘發(fā)空腹?fàn)顟B(tài)的MMC(消化間期移行性肌電活動)Ⅲ期相收縮提前發(fā)生，引起胃、十二指腸平滑肌收縮。其中樞作用機(jī)制可能是通過血腦屏障，抑制胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的甘氨酸能突觸傳入，間接興奮通過迷走神經(jīng)，從而導(dǎo)致胃動力增加。在臨床上小劑量應(yīng)用紅霉素作為胃腸動力藥，用于治療如胃食管反流病、早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受、便秘、胃輕癱、腸梗阻、膽石癥等疾病。

紅霉素，促胃腸動力，作用機(jī)制，大環(huán)內(nèi)酯

紅霉素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中的一種，廣泛應(yīng)用于支原體、衣原體感染和其他敏感菌所致的各種感染。除了應(yīng)用于上述感染性疾病外，在臨床上其促胃腸動力作用廣泛應(yīng)用于治療，如胃食管反流病、早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受、便秘、胃輕癱、腸梗阻、膽石癥等[1]。筆者查閱有關(guān)文獻(xiàn)，就紅霉素促胃腸動力作用的機(jī)制和具體臨床應(yīng)用概述如下。

1 紅霉素的促胃腸動力機(jī)制

1.1 基本機(jī)制 胃動素是由22個氨基酸組成的多肽，在多數(shù)哺乳動物的上消化道均有表達(dá)，起著調(diào)節(jié)MMC(消化間期移行性肌電活動)Ⅲ期相收縮的作用[2]。紅霉素是胃動素受體激動劑，紅霉素分子糖苷鏈上的二甲胺基團(tuán)和14元內(nèi)酯環(huán)的空間結(jié)構(gòu)與胃動素相似，可作為胃動素受體激動劑，產(chǎn)生模擬胃動素作用，誘發(fā)空腹?fàn)顟B(tài)的MMCⅢ期相收縮提前發(fā)生，引起胃、十二指腸平滑肌收縮[3]。

紅霉素的促胃動力作用與給藥劑量相關(guān)，低劑量的紅霉素誘發(fā)與自發(fā)性MMC類似的胃收縮，而大劑量的紅霉素引起強(qiáng)烈不規(guī)則的胃十二指腸收縮誘發(fā)嘔吐，這也是紅霉素引起胃腸道反應(yīng)的原因。因此紅霉素用于促胃動力劑量不宜過大。

1.2 中樞機(jī)制 有研究通過全細(xì)胞膜片鉗技術(shù),定位于中樞延髓迷走神經(jīng)背核，對紅霉素促胃動力中樞機(jī)制有以下觀點[4]：紅霉素可以通過血腦屏障，抑制胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的甘氨酸能突觸傳入，間接興奮通過迷走神經(jīng)，增加胃動力；紅霉素可能通過突觸前膜上的胃動素受體發(fā)揮相關(guān)作用，因為同等劑量的胃動素受體特異性阻斷劑可以阻斷紅霉素抑制中樞胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元甘氨酸能突觸傳入的作用；紅霉素能抑制中樞胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的甘氨酸能突觸傳入，此作用屬突觸前抑制，非動作電位依賴。

曲艷等[5]應(yīng)用核團(tuán)微量注射法，觀察到側(cè)腦室分別注射生理鹽水、不同劑量的紅霉素及胃動素受體拮抗劑后，大鼠室旁核(PVN)內(nèi)c-Fos蛋白和紅霉素成劑量相關(guān)性表達(dá)，清醒自由活動大鼠胃運(yùn)動也呈劑量相關(guān)性增強(qiáng)，從而證明下丘腦室旁核可能是紅霉素發(fā)揮中樞作用的作用部位之一。

2 臨床應(yīng)用

2.1 紅霉素在兒科的應(yīng)用

2.1.1 胃食管反流病(GER) 胃食管反流是新生兒及嬰兒嘔吐的常見原因，嘔吐物常從鼻腔和口腔同時噴出，嚴(yán)重時可導(dǎo)致患兒窒息、呼吸暫停，甚至猝死。周玉生等[6]對55例該病患兒進(jìn)行了隨機(jī)對照試驗，治療組28例給予小劑量紅霉素3～5 mg/kg·d-1，對照組27例給予西咪替丁10～15 mg/kg·d-1。結(jié)果顯示，紅霉素組的總有效率明顯高于西咪替丁組，兩組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。潘波艇[7]對比觀察了胃食管反流伴肺炎患兒90例，治療組和對照組各45例。兩組患兒均進(jìn)行抗感染、霧化治療、補(bǔ)氧、特殊體位睡覺及少量喂養(yǎng)、輔助吸收等常規(guī)治療肺炎措施。此外，治療組加用紅霉素，2～4 mg/kg·d-1，用時5 d。結(jié)果顯示，治療組患兒GER治療總有效率為95.56%，明顯優(yōu)于對照組，且患兒咳嗽、氣喘、濕啰音及平均住院時間均短于對照組。

2.1.2 新生兒喂養(yǎng)不耐受 新生兒尤其早產(chǎn)兒由于胃腸道發(fā)育不成熟或功能紊亂而常出現(xiàn)喂養(yǎng)困難，可能因此需要數(shù)日至數(shù)周時間才能喂養(yǎng)，而紅霉素可用來改善喂養(yǎng)。王永霞[8]對104例喂養(yǎng)不耐受早產(chǎn)兒進(jìn)行了分組對比實驗，對照組52例在常規(guī)護(hù)理基礎(chǔ)上盡早開奶(配方奶粉)，每次1～2 ml/kg，1次/3 h。實驗組在此基礎(chǔ)上給予紅霉素5 mg/d，連續(xù)治療5～7 d。以恢復(fù)至出生體質(zhì)量時間、腹脹消失時間、胃潴留消失時間及嘔吐停止時間進(jìn)行評價，發(fā)現(xiàn)紅霉素對新生兒喂養(yǎng)不耐受治療效果明顯。

馮永歌[9]對比分析了紅霉素和雙歧桿菌治療新生兒喂養(yǎng)不耐受的優(yōu)缺點，發(fā)現(xiàn)益生菌與紅霉素治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受均有較好療效，但紅霉素在治療過程中患兒腹瀉、便秘現(xiàn)象相對明顯，在無胃腸道發(fā)育畸形的情況下，益生菌更有利于早產(chǎn)兒胃腸系統(tǒng)的生長發(fā)育。

張志群等[10]的Meta分析納入了18篇隨機(jī)對照實驗，以達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間為主要指標(biāo)。體重增加、癥狀消失時間(包括整體癥狀及胃潴留、嘔吐等)、住院時間、壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)發(fā)生率和不良反應(yīng)(腹瀉、心律失常、增強(qiáng)氨茶堿毒性、院內(nèi)感染、肥厚性幽門狹窄及肝功能損害等)發(fā)生率為次要指標(biāo)。結(jié)果表明，對于喂養(yǎng)不耐受高危兒及胎齡<32周的喂養(yǎng)不耐受早產(chǎn)兒，靜脈應(yīng)用小劑量紅霉素的證據(jù)尚不足；對于胎齡>32周的喂養(yǎng)不耐受早產(chǎn)兒，今后研究應(yīng)確定是否存在一個最佳劑量，以縮短靜脈營養(yǎng)時間及住院時間，在改善喂養(yǎng)不耐受的癥狀中，紅霉素可能起一定的作用。

2.1.3 嬰兒便秘 嬰兒便秘是由于各種原因所導(dǎo)致的大便排泄不暢，對嬰兒的健康發(fā)育有著嚴(yán)重的影響。糞便久積于腸道，就會再次發(fā)酵，產(chǎn)生大量有毒物質(zhì)，影響嬰兒的身體健康。李小紅等[11]采用紅霉素片口服1 mg/kg，1次/12 h治療45例便秘嬰兒，其中25例有效。而紅霉素聯(lián)合硝黃散敷臍40例，33例有效，明顯優(yōu)于單用紅霉素組。而單用酪酸羧菌組40例，25例有效，但再次便秘的發(fā)生率低。建議應(yīng)用紅霉素治療嬰兒便秘時加用活菌制劑。

2.2 胃輕癱 胃輕癱是一種排除機(jī)械性梗阻，以固體胃排空延遲為主要特點的癥狀群, 臨床主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、早飽以及餐后飽脹等。除特發(fā)性胃輕癱外，糖尿病、帕金森病等也是引發(fā)胃輕癱的重要原因。目前對胃輕癱的藥物治療主要是促胃動力藥物的使用。

2.2.1 糖尿病胃輕癱 糖尿病胃輕癱是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一，臨床特點是在排除機(jī)械性梗阻的條件下出現(xiàn)胃排空顯著減慢[12]。其具體發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，主要是迷走神經(jīng)的副交感神經(jīng)功能紊亂、高血糖、胃腸激素的變化和其他因素的影響。王華卿等[13]應(yīng)用紅霉素靜脈滴注0.6 g，qd，治療72例該病患者，結(jié)果痊愈28例、顯效41例、無效2例、惡化1例, 總有效率95.8%。所以應(yīng)用紅霉素治療糖尿病胃輕癱起效迅速，療效確切，性價比高。王妍等[14]應(yīng)用紅霉素聯(lián)合西沙比利治療2型糖尿病性胃輕癱的療效確定,可有效緩解臨床癥狀, 減少胃排空時間和胃腸道不良反應(yīng), 值得臨床推廣應(yīng)用。

2.2.2 術(shù)后胃癱 術(shù)后胃癱綜合征是指腹部手術(shù)后繼發(fā)的非機(jī)械性梗阻因素引起的以胃排空障礙為主要征象的胃動力紊亂綜合征，胃癱一旦發(fā)生，常持續(xù)數(shù)周甚至更長時間[15]。范浩等[16]觀察了32例消化道腫瘤術(shù)后胃癱的病人，其中17例給予乳糖酸紅霉素粉針劑、促胃腸動力藥、抑酸藥作為實驗組，15例患者確診后給予禁飲食、胃腸減壓、營養(yǎng)支持作為對照組，以正常飲食恢復(fù)時間作為觀察指標(biāo)，實驗組正常飲食恢復(fù)時間(13±3) d早于對照組(27±9) d。王景新等[17]觀察了19例術(shù)后胃輕癱的病人，給予紅霉素靜脈滴注500 mg，qd后3～4 d嘔吐停止，并感上腹部舒適，有饑餓感，無明顯不適，證明紅霉素治療術(shù)后胃癱安全有效。

2.3 腸梗阻 腸梗阻是一種常見的外科急腹癥，紅霉素對其有很好的療效。朱少峰等[18]觀察了非絞窄性腸梗阻的患者68例，給予小劑量紅霉素5 mg/kg·d-1分2次靜脈滴注，療程4～7 d。結(jié)果顯示，治愈54例，好轉(zhuǎn)2例，無效12例。治療無效患者行手術(shù)治療后再次小劑量應(yīng)用紅霉素靜脈滴注，無腸梗阻再次發(fā)生。勞景茂等[19]觀察了紅霉素2.0 mg/kg·d-1治療腹部手術(shù)后假性腸梗阻21例，相比對照組，治療組在術(shù)后腸鳴音恢復(fù)時間、肛門排氣時間、肛門排便時間上療效顯著。王曉磊等[20]應(yīng)用紅霉素(0.5 g，1次/2 h)、生長抑素、地塞米松等綜合治療腹部術(shù)后早期炎性腸梗阻43例，其中1例出現(xiàn)心肌梗死后死亡；其余42例患者均癥狀緩解；恢復(fù)時間為3～40 d。可見紅霉素對各類型腸梗阻都有一定的療效，且廉價安全。

2.4 反流性食管炎 紅霉素能增加食管下括約肌壓力,增加食管、胃和小腸的收縮,從而可以治療食管下括約肌收縮無力所致的反流性食管炎。雷鳳雄[21]通過對比43例紅霉素聯(lián)合雷貝拉唑和43例單用雷貝拉唑治療反流性食管炎的患者后發(fā)現(xiàn)，紅霉素聯(lián)合雷貝拉唑組有效率明顯高于單用雷貝拉唑組。袁家芳[22]對比觀察了兩組該病患者，30例給予乳酸紅霉素腸溶片250 mg，qid，餐前1 h服用，加奧美拉唑40 mg，bid，另30例予莫沙比利片5 mg，qid，餐前15 min口服，加奧美拉唑40 mg，bid，發(fā)現(xiàn)紅霉素與莫沙必利療效相當(dāng)。

2.5 膽石癥 膽囊結(jié)石是一種常見病和多發(fā)病。膽囊收縮力下降是引起膽囊排空障礙的主要動力學(xué)因素，是膽囊結(jié)石形成的重要因素。紅霉素可促進(jìn)膽囊收縮從而減少結(jié)石的生成[23]。劉永革等[24]對比觀察了紅霉素50 mg/h、100 mg/h和生理鹽水對膽囊收縮的作用，發(fā)現(xiàn)紅霉素組的膽囊面積小于生理鹽水組，有統(tǒng)計學(xué)差異，而兩紅霉素組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。

紅霉素作為促胃腸道動力藥在臨床上已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，但是作為抗生素其造成耐藥的風(fēng)險不容忽視。為了尋找無抗菌活性的促胃腸動力藥尚需進(jìn)一步研究紅霉素的衍生物。目前已合成了無抗菌活性但能促進(jìn)胃腸動力的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，包括：ABT-229(雅培，美國)，GM-523、GM-574、GM-611(日本)等[25]。未來紅霉素衍生物作為促胃腸動力劑將會有廣闊的發(fā)展前景。

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2015-01-27

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1006-5687(2015)05-0069-04