楊玉橋(綜述)，錢金橋(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科,昆明 650000)

心肌胰島素抵抗和雷帕霉素靶蛋白信號調(diào)控的研究進展

楊玉橋△(綜述)，錢金橋※(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科,昆明 650000)

摘要：心肌胰島素抵抗是一種與營養(yǎng)過剩和心腎代謝綜合征有關(guān)的代謝異常。營養(yǎng)過剩能激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起循環(huán)中增多的營養(yǎng)素、胰島素和血管緊張素Ⅱ長期暴露于心血管組織中，并通過激活心肌組織中的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/p70S6Kinase1(S6K1)信號通路引起心肌胰島素抵抗。而最新的研究表明，心肌組織中mTOR信號的激活與適應(yīng)性心肌肥厚有關(guān),同時還參與形成mTOR?AT2R信號環(huán)路，反饋調(diào)控過量激活的mTOR信號，介導(dǎo)心臟保護作用。該文就心肌胰島素抵抗與mTOR信號調(diào)控的研究進展予以綜述。

關(guān)鍵詞：營養(yǎng)過剩；胰島素抵抗；雷帕霉素靶蛋白信號通路

心肌胰島素抵抗是機體潛在的代謝異常，與心血管對機體營養(yǎng)過剩、2型糖尿病和高血壓等病理狀態(tài)改變發(fā)生適應(yīng)不良有關(guān)；攝入過多富含脂類和糖類的飲食會導(dǎo)致機體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活以及循環(huán)中增加的脂肪酸、葡萄糖、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)和胰島素長期暴露在心血管組織中[1-3]。心肌組織內(nèi)的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target for rapamycin,mTOR)是進化上相對保守的能量感受器，mTOR信號的激活可作為一個關(guān)鍵的聚集點，為來自心血管組織中的營養(yǎng)素、胰島素和AngⅡ等信號分子提供結(jié)合位點[4]。一方面，通過激活mTOR/p70S6Kinase1(S6K1)信號通路促進心肌胰島素抵抗；另一方面，mTOR與表達增加的AngⅡ受體2(AngⅡtype 2 receptor,AT2R)形成mTOR?AT2R信號環(huán)路，介導(dǎo)心臟保護作用，成為探索潛在的、新奇的代謝代償機制的焦點[5]?，F(xiàn)對心肌胰島素抵抗與mTOR信號調(diào)控的研究進展進行綜述。

1心肌中胰島素抵抗及其調(diào)控的信號通路

1.1全身胰島素抵抗胰島素抵抗是指胰島素維持正常血糖的能力下降，即一定濃度的胰島素沒有達到預(yù)期的生理效應(yīng)或組織對胰島素的反應(yīng)下降現(xiàn)象，臨床表現(xiàn)為高胰島素血癥。胰島素抵抗發(fā)生的主要部位是依賴胰島素的葡萄糖利用組織/器官(如骨骼肌、肝臟、脂肪組織)。雖然胰島素受體數(shù)目減少以及受體結(jié)合能力下降均可導(dǎo)致胰島素抵抗，但有證據(jù)顯示，這可能是繼發(fā)于高胰島素血癥的結(jié)果，絕大多數(shù)胰島素抵抗是胰島素和胰島素受體結(jié)合后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程發(fā)生障礙的結(jié)果；主要缺陷包括胰島素受體的酪氨酸激酶活性下降、胰島素受體底物1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)的蛋白表達下降、酪氨酸磷酸化水平降低、葡萄糖轉(zhuǎn)運減少、葡萄糖磷酸化和糖原合成酶活性減弱等；其中,糖原合成酶活性減弱是導(dǎo)致胰島素抵抗的早期因素，可以在正常血糖或葡萄糖耐量受損的胰島素抵抗患者的骨骼肌中發(fā)現(xiàn)[6-7]。新近的研究表明，糖原合成酶活性降低是胰島素受體磷酸化IRS-1的能力下降，減弱了IRS-1與磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)的調(diào)節(jié)亞基p85的結(jié)合，最終降低PI3K活性的結(jié)果；因此，胰島素信號通路中，形成胰島素抵抗的關(guān)鍵信號分子是IRS-1[6]。蛋白激酶C、N端激酶,mTOR和S6K1催化IRS-1絲氨酸殘基磷酸化是調(diào)控IRS-1功能的主要機制[7-9]。IRS-1的絲氨酸殘基磷酸化作用減弱了IRS-1酪氨酸殘基磷酸化并減弱了其與PI3K調(diào)節(jié)亞基p85的結(jié)合，導(dǎo)致IRS-1的蛋白酶體發(fā)生降解；IRS-1蛋白酶體的降解不僅僅只依賴于磷酸化作用機制，細胞因子信號抑制物3同樣能介導(dǎo)IRS-1蛋白酶體的降解,導(dǎo)致胰島素信號異常，出現(xiàn)胰島素抵抗[8]。酪氨酸、脂質(zhì)磷酸酯酶、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)、轉(zhuǎn)錄因子的異常激活；腺苷酸活化蛋白激酶信號抑制的mTOR/S6K1通路的異常激活；調(diào)控IRS-1表達和IRS-1信號元件的微RNA的異常激活；以及調(diào)控IRS-1酪氨酸磷酸化和Akt激活的TRIB3基因表達增加均能使胰島素信號發(fā)生異常，導(dǎo)致胰島素抵抗[9-10]。

1.2心肌胰島素抵抗心肌胰島素抵抗是一種與肥胖和(或)心腎代謝綜合征相關(guān)的代謝功能紊亂。心腎代謝綜合征是一組由高血壓、肥胖、胰島素抵抗、代謝性血脂異常、微量蛋白尿和(或)腎功能損害共同組成的代謝紊亂；而心腎代謝綜合征的發(fā)生與機體食用過多富含糖類、脂肪類以及過度加工的食物所引起的營養(yǎng)過剩直接相關(guān)[5]。機體長期處于營養(yǎng)過剩狀態(tài)下，會引起循環(huán)中過量的營養(yǎng)素、葡萄糖和胰島素慢性暴露在心血管組織中，進而減弱了胰島素正常代謝信號，促進胰島素抵抗的發(fā)生(如心肌細胞中積累的脂質(zhì)分子可通過激活導(dǎo)致IRS-1絲氨酸磷酸化的激酶促進心肌胰島素抵抗；高血糖癥引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)也能激活氧化還原敏感性激酶，增加IRS-1的絲氨酸磷酸化)[1,11]。營養(yǎng)過剩還能導(dǎo)致循環(huán)中非酯化脂肪酸釋放增加、脂肪細胞功能紊亂以及巨噬細胞的激活，致使細胞因子(腫瘤壞死因子α、白細胞介素6)以及脂肪因子(抵抗素)分泌增加，改善胰島素抵抗的脂聯(lián)素分泌減少；腫瘤壞死因子α和白細胞介素6是通過激活絲裂原活化蛋白激酶、 蛋白激酶C、mTOR和細胞因子信號抑制物3，介導(dǎo)IRS-1蛋白酶體降解引起胰島素抵抗；而抵抗素則是通過促進炎癥反應(yīng)引起胰島素抵抗[12-13]。此外，營養(yǎng)過剩還會引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，導(dǎo)致循環(huán)和組織中一種強效血管收縮劑和促炎激素——AngⅡ的升高及醛固酮釋放增加；AngⅡ介導(dǎo)激活A(yù)ngⅡ受體1，可以促進胰島素抵抗和心血管疾病，反饋抑制AngⅡ的產(chǎn)生；阻斷AngⅡ受體1信號，被證明在治療胰島素抵抗方面是有益的[14-16]。醛固酮和AngⅡ都能激活血管平滑肌細胞、心肌細胞以及骨骼肌細胞中的膜結(jié)合還原型煙酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶復(fù)合體，進而導(dǎo)致活性氧類的生成；活性氧類可以激活氧化還原反應(yīng)激酶(如蛋白激酶S6K、蛋白激酶C、同工酶和絲裂原活化蛋白激酶)，進而引起IRS-1絲氨酸磷酸化，導(dǎo)致胰島素抵抗[6]。心肌胰島素抵抗的進展不依賴于全身胰島素抵抗，但是全身胰島素抵抗能明顯促進心肌胰島素抵抗，這一作用僅次于循環(huán)中增多的營養(yǎng)素、氧化應(yīng)激以及失衡的神經(jīng)激素類和細胞因子所引起的心肌胰島素抵抗[5]。

2mTOR信號通路

mTOR是一種非典型Akt，為磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶蛋白質(zhì)家族成員；mTOR進化上相對保守，可整合營養(yǎng)、能量及生長因子等多種細胞外信號，參與基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、核糖體合成等生物過程,在控制細胞生長和代謝等方面起重要作用；mTOR以兩種不同的功能復(fù)合物形式存在：mTOR-raptor和mTOR-rictor，前者對雷帕霉素抑制敏感，即mTOR復(fù)合物1(mTOR complex 1,mTORC1)，后者對雷帕霉素的抑制不敏感，即mTOR復(fù)合物2(mTOR complex 2，mTORC2)[17]。激活經(jīng)典的PI3K/Akt信號通路的信號分子都能引起mTOR的激活，即生長因子受體、AngⅡ和胰島素都是通過激活經(jīng)典的PI3K/Akt信號通路而介導(dǎo)發(fā)揮生物學(xué)作用，引起mTOR的激活[17-18]。其激活機制是：Akt通過直接磷酸化mTOR上的絲氨酸激活mTOR，或者通過磷酸化raptor/mTORC1的負調(diào)節(jié)因子——40 000的脯氨酸豐富區(qū)域的Akt基質(zhì)并使其失活，間接促進mTORC1的形成，進而促進mTORC1與下游底物S6K1和真核生物翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白自由結(jié)合[19-20]。Akt還能減輕結(jié)節(jié)硬化復(fù)合物2對mTOR信號通路的負調(diào)控[21]。

3胰島素抵抗與mTOR信號通路

依賴PI3K/Akt途徑的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，信號通路中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生障礙均可誘發(fā)胰島素抵抗。mTOR作為機體細胞營養(yǎng)成分的一個重要感受器，它的激活或抑制，在胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展中均起著不可忽視的作用。結(jié)節(jié)硬化復(fù)合物是mTOR信號通路重要的負調(diào)控因子，其缺失可以導(dǎo)致mTOR信號通路高度激活[18,21]。孟艷[22]在研究PI3K-Akt-mTOR信號通路對胰島素信號通路的調(diào)控機制中發(fā)現(xiàn)，在結(jié)節(jié)硬化復(fù)合物缺失的細胞中，mTOR高度激活，而血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGF-R)的表達下調(diào)；進一步研究發(fā)現(xiàn)，PDGF-R對IRS的表達起重要的調(diào)節(jié)作用，當(dāng)PDGF-R缺失時，細胞中IRS-1的蛋白水平表達下調(diào)，細胞出現(xiàn)胰島素抵抗；相反，PDGF-R能上調(diào)結(jié)節(jié)硬化復(fù)合物缺失細胞中IRS-1的表達，恢復(fù)結(jié)節(jié)硬化復(fù)合物缺失細胞的胰島素反應(yīng)性。PDGF-R對IRS-1的調(diào)控是在轉(zhuǎn)錄水平上實現(xiàn)的；IRS-1作為胰島素受體重要的底物蛋白，對胰島素信號通路的傳遞起著重要的作用，它在轉(zhuǎn)錄、翻譯、磷酸化修飾或降解過程中，無論哪個環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，都可以引起胰島素信號傳遞阻滯，發(fā)生胰島素抵抗[23-24]。PDGF-R通過對IRS-1的正向調(diào)控，對胰島素信號通路起重要的調(diào)控作用；而在機體營養(yǎng)過剩狀態(tài)下，循環(huán)中過量的胰島素通過PI3K/Akt/mTOR信號通路激活mTOR，mTOR的持續(xù)激活會導(dǎo)致PDGF-R表達下調(diào)，通過下調(diào)IRS-1的表達減弱細胞胰島素信號通路，發(fā)生胰島素抵抗[25]。在機體營養(yǎng)過剩的狀態(tài)下，循環(huán)中增多的營養(yǎng)素、胰島素和AngⅡ能與mTOR結(jié)合，激活心肌組織中的mTOR；活化的mTOR激活底物S6K1—— 一種Akt，它能使IRS-1發(fā)生絲氨酸磷酸化，減弱IRS-1酪氨酸磷酸化和胰島素代謝信號，形成胰島素抵抗；因此，mTOR的激活可以促進心肌胰島素抵抗[5]。另一方面，活化的mTORC1同時還參與適應(yīng)性心肌肥大、左心室重構(gòu)、肥厚性心肌病的發(fā)生、發(fā)展，在增加心肌細胞蛋白質(zhì)合成的信號通路中起重要作用[26]。Shende等[27]發(fā)現(xiàn)，消融破壞小鼠心臟中的raptor/mTORC1后，在建立增大心臟后負荷模型后，與對照組相比，缺失mTORC1的小鼠未出現(xiàn)適應(yīng)性心肌肥大，較早出現(xiàn)心力衰竭，且病死率增加。過表達心肌細胞中mTOR能減少病理性心肌肥厚過程中炎性細胞因子(白細胞介素1和白細胞介素6)的分泌，減輕炎癥反應(yīng)，防止發(fā)生心功能紊亂；在心肌肥厚左心室重構(gòu)的進展過程中，心臟過表達mTOR還能抑制細胞間質(zhì)纖維化[28]。以上證據(jù)都體現(xiàn)了mTOR的心臟保護作用。而在營養(yǎng)過剩相關(guān)的心肌胰島素抵抗的起始階段，心肌組織中許多代償機制被激活以保護心臟的功能(如產(chǎn)生適應(yīng)性代償信號促進心肌重構(gòu))；其中，在營養(yǎng)過剩的條件下，心肌組織中激活最明顯的就是營養(yǎng)素感受器激酶——mTOR[29]。從生理學(xué)角度來講，許多研究者認為，在營養(yǎng)過剩條件下，心肌組織中mTOR的激活是一種能促進胰島素抵抗的適應(yīng)性代謝轉(zhuǎn)換階段，以保護心肌細胞免受循環(huán)中過量胰島素和營養(yǎng)物質(zhì)產(chǎn)生信號的損害；而這種適應(yīng)性代償機制是通過mTOR?AT2R信號環(huán)路實現(xiàn)的[30]。Pulakat等[31]觀察ZO大鼠左心室中mTORC1的激活情況發(fā)現(xiàn)，mTORC1激活的同時，AT2R蛋白表達也增加；進一步研究發(fā)現(xiàn)，AT2R表達水平的增加是mTORC1增加蛋白表達的結(jié)果；而用AT2R激動劑激活ZO大鼠心肌組織中的AT2R，發(fā)現(xiàn)能減弱活化的mTORC1信號，改善大鼠心肌功能，因此提出AT2R也能反饋調(diào)控mTORC1信號。而越來越多的證據(jù)表明，AT2R是心臟病理學(xué)的調(diào)控分子[32]。在人類衰竭的心肌組織[33]、糖尿病患者的脈管系統(tǒng)[34]以及胰島素抵抗、心肌梗死、衰老和高胰島素血癥的動物模型中[32-33,35]都發(fā)現(xiàn)AT2R的表達上調(diào)。AT2R能介導(dǎo)阻斷AngⅡ受體1效應(yīng),具有抗心肌肥厚和抗纖維化作用；其還可激活過氧化物酶增殖物激活受體γ，減少成纖維細胞的增長，減輕心肌肥厚，具有心臟保護作用[36-37]。由于AT2R能反饋抑制過量激活的mTOR信號，而且還具有抑制細胞生長和心臟保護作用，因此可以認為機體在營養(yǎng)過剩、高胰島素血癥條件下，活化的mTOR可形成mTOR?AT2R信號回路，作為一種保護性反饋機制來平衡營養(yǎng)過剩和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活所產(chǎn)生的過量的mTOR信號。有趣的是，Pulakat等[30]還發(fā)現(xiàn)，mTOR信號的激活和mTOR?AT2R信號回路僅出現(xiàn)在胰島素抵抗階段的ZO大鼠中，在有明顯糖尿病和極度胰島素抵抗的ZDF大鼠中卻未發(fā)現(xiàn)這一代償機制。

4小結(jié)

近年來，對心肌胰島素抵抗的分子機制和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究取得重要進展，PI3K/Akt/mTOR信號通路在胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的作用。循環(huán)中過量的營養(yǎng)素、胰島素和AngⅡ等多種信號分子可以激活mTOR；同時，在胰島素抵抗進展過程中，mTOR受多種反饋機制調(diào)控，對這些代償反饋機制的研究為尋找防治糖尿病、延緩心力衰竭、治療心腎代謝綜合征的方法提供了新的思路。但在胰島素抵抗的心肌組織中，mTOR參與多條信號通路，同時又被多種信號分子調(diào)控。mTOR的激活只有處于一種微妙的平衡中才體現(xiàn)出心臟的保護作用，其功能和調(diào)控的復(fù)雜性為研究增加了難度，因此還需要科研人員不懈努力進一步研究探索。

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Cardiac Insulin Resistance and Mammalian Target for Rapamycin Signaling Pathway

YANGYu-qiao,QIANJin-qiao.

(DepartmentofAnesthesiology,theFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity，Kunming650000，China)

Abstract：Cardiac insulin resistance is a metabolic and function disorder often associated with overnutrition and cardiorenal metabolic syndrome(CRS).Overnutrition induces activation of rennin angiotensin aldosterone system(RAAS)and results in chronic exposure of increased nutrients,insulin and angiotensinⅡ(AngⅡ) in cardiovascular tissues and circulation,which can mediate activation of mammalian target of rapamycin(mTOR)/p70S6 kinase/(S6K1) signaling and cause insulin resistance.Recent studies indicate that the activation of mTOR is involved in adaptive hypertrophy and also exerts cardioprotection effect via forming mTOR AT2R signaling loop which can balance the enhanced mTOR signaling in cardiac tissue in conditions of overnutrition-induced insulin resistance.Here is to make a review of the research progress in cardiac insulin resistance and mTOR signaling regulation.

Key words：Overnutrition; Insulin resistance; mammalian target for rapamycin signaling pathway

收稿日期：2014-04-08修回日期：2014-08-07編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學(xué)基金(81160035)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.002

中圖分類號：R542.2

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0579-04