石紅霞，楊淑芬，張長(zhǎng)榮(綜述),陸　晨※(審校)

三聚氰胺致泌尿系結(jié)石的動(dòng)物模型研究進(jìn)展

石紅霞1△，楊淑芬2，張長(zhǎng)榮2(綜述),陸晨2※(審校)

摘要：2008年9月我國(guó)發(fā)生三聚氰胺污染嬰幼兒奶粉所致嬰幼兒泌尿系結(jié)石事件，致使三聚氰胺的毒理學(xué)安全性受到公眾廣泛關(guān)注。國(guó)內(nèi)外大量研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期大劑量攝入三聚氰胺不僅可引起泌尿系結(jié)石，還可造成腎功能異常甚至腎衰竭。建立三聚氰胺結(jié)石動(dòng)物模型是研究疾病病因、致病機(jī)制及制訂治療方案的有效方法。該文就三聚氰胺致泌尿系結(jié)石的動(dòng)物模型以及三聚氰胺致腎結(jié)石動(dòng)物模型的特點(diǎn)予以綜述。

關(guān)鍵詞：三聚氰胺；結(jié)石；動(dòng)物模型

三聚氰胺是德國(guó)化學(xué)家在1834年首次合成的一種重要的氮雜環(huán)有機(jī)化工染料，其不僅可用于涂料、塑料、紡織、醫(yī)藥等，也可作為阻燃劑、減水劑和甲醛清潔劑，還可合成藥物的中間體或藥物載體原料等；三聚氰胺俗稱蛋白精，其含氮量很高(66%)，在凱氏定氮法中可表現(xiàn)出高蛋白質(zhì)水平的假象，并且生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、成本低廉[1-2]。因此就有不法商家通過在人類食品、寵物食品、家畜飼料中添加三聚氰胺，以提升含氮量，替代蛋白質(zhì)(如2007年的寵物飼料事件與2008年的三鹿奶粉事件)[3-4]。2008年我國(guó)近30萬食用添加有三聚氰胺的三鹿奶粉的嬰幼兒發(fā)生泌尿系結(jié)石、腎衰竭甚至死亡[4]。鑒于該事件對(duì)我國(guó)食品安全產(chǎn)生的影響，因此有必要設(shè)計(jì)和建立與人類三聚氰胺導(dǎo)致尿石癥相類似的動(dòng)物模型，為探討三聚氰胺致泌尿系結(jié)石的形成機(jī)制、指導(dǎo)臨床治療及篩選抗結(jié)石的藥物、預(yù)防和延緩結(jié)石形成等方面提供科學(xué)依據(jù)。

1三聚氰胺致結(jié)石的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ吞接?/p>

三聚氰胺是一種具有輕微毒性的化工原料；國(guó)際化學(xué)品安全卡提到，長(zhǎng)期或反復(fù)大量攝入含三聚氰胺的食品，可能對(duì)腎與膀胱產(chǎn)生危害，最終會(huì)導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)結(jié)石的形成[5]。大量的研究也發(fā)現(xiàn)，連續(xù)大劑量使用三聚氰胺可導(dǎo)致泌尿系結(jié)石的發(fā)生[6-8]。三聚氰胺引起的泌尿系結(jié)石按形成部位分為腎結(jié)石、膀胱結(jié)石、輸尿管結(jié)石，但有時(shí)攝入三聚氰胺形成的結(jié)石也可同時(shí)在兩個(gè)部位出現(xiàn)[5-8]。

1.1三聚氰胺致腎結(jié)石的動(dòng)物模型在工業(yè)生產(chǎn)過程中，三聚氰胺可逐步水解生成三聚氰酸，因而三聚氰胺原料中常常摻雜有少量的三聚氰酸。三聚氰胺本身為低毒性，一般情況下進(jìn)入成年人體內(nèi)的三聚氰胺大部分可自行排出；但如果該物質(zhì)在腎內(nèi)與其類似物三聚氰酸結(jié)合則會(huì)形成難以溶解的氰尿酸三聚氰胺化合物，并在此基礎(chǔ)上形成結(jié)石而堵塞腎小管，導(dǎo)致腎功能損害[9]。楊海東等[7]探討三聚氰胺及其類似物(三聚氰酸)致腎結(jié)石動(dòng)物模型的建立，將大鼠分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，并根據(jù)每只大鼠每日進(jìn)食三聚氰胺和三聚氰酸量的不同,將實(shí)驗(yàn)組分為3組，對(duì)照組每日給予羧甲基纖維素鈉灌胃；實(shí)驗(yàn)觀察到，對(duì)照組大鼠腎皮質(zhì)及髓質(zhì)無結(jié)晶形成；實(shí)驗(yàn)組給予不同劑量三聚氰胺及其類似物后，各組大鼠腎臟病理切片均有結(jié)晶形成,但其中一組采用三聚氰胺及三聚氰酸灌胃的量為每日121 mg/kg連續(xù)灌胃1周,能成功建立三聚氰胺及其類似物(三聚氰酸)腎結(jié)石動(dòng)物模型且動(dòng)物病死率低、易操作，結(jié)石形成周期短、重復(fù)性好；該研究說明，三聚氰胺及其類似物(三聚氰酸)可引起動(dòng)物腎結(jié)石。梁毅文等[8]對(duì)三聚氰胺及三聚氰酸導(dǎo)致腎臟損害的機(jī)制進(jìn)行研究也發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)合對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃會(huì)在腎臟形成一種晶體，堵塞腎小管，造成腎臟損害甚至急性腎衰竭；而且實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，兩者同時(shí)混合注入導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)低pH值尿、高尿酸血癥，這些因素會(huì)增加尿結(jié)石的發(fā)生率并進(jìn)一步誘發(fā)結(jié)石。2007年P(guān)uschner等[10]和2008年Dobson等[11]的動(dòng)物研究也都證明了三聚氰胺和三聚氰酸聯(lián)合攝入會(huì)導(dǎo)致大量晶體堵塞腎小管，最終導(dǎo)致腎結(jié)石形成。2008年，有學(xué)者對(duì)貓、犬、豬和魚等動(dòng)物進(jìn)行三聚氰胺毒性實(shí)驗(yàn)，同時(shí)給予三聚氰胺和三聚氰酸，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物腎臟出現(xiàn)含有三聚氰胺和三聚氰酸的復(fù)合晶體，提示腎結(jié)石形成，繼而出現(xiàn)腎衰竭[12-14]。2011年，吳德生等[15]對(duì)三聚氰胺聯(lián)合三聚氰酸經(jīng)口28 d染毒對(duì)大鼠腎臟進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)腎臟出現(xiàn)結(jié)晶現(xiàn)象，提示有腎結(jié)石產(chǎn)生。Baynes等[16]對(duì)5只豬單獨(dú)使用三聚氰胺的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，三聚氰胺本身能輕易從腎臟排泄。有些學(xué)者的研究證實(shí)，單獨(dú)使用三聚氰胺或三聚氰酸不會(huì)對(duì)腎臟產(chǎn)生毒性作用，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)兩者在一定濃度內(nèi)不會(huì)影響腎臟功能；但混合攝入則會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生大量的難溶性晶體，沉積在腎小管，使大鼠發(fā)生急性腎衰竭而導(dǎo)致死亡[10-11]。以上研究表明，三聚氰胺或三聚氰酸單獨(dú)使用對(duì)腎臟沒有毒性，但混合使用不僅可以形成腎結(jié)石還可導(dǎo)致腎臟的損傷甚至腎衰竭及死亡。長(zhǎng)期高濃度攝入三聚氰胺或三聚氰酸可致腎結(jié)石、腎臟損害等，在既往國(guó)外的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及國(guó)內(nèi)的研究中都得到了證實(shí)[17-18]。

1.2三聚氰胺致膀胱結(jié)石的動(dòng)物模型鄒移海等[19]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，用工業(yè)原料三聚氰胺連續(xù)給藥可誘發(fā)SD大鼠形成膀胱結(jié)石；研究還觀察到，在給藥第20日、第30日時(shí)，各組大鼠的腎臟未見結(jié)石和沉淀形成,但有部分大鼠膀胱黏膜充血,并出現(xiàn)膀胱結(jié)石；其中給藥第20日、第30日各組有50%以上大鼠出現(xiàn)淡黃色與白色混合或白色的膀胱結(jié)石；實(shí)驗(yàn)說明低劑量，即0.05～0.4 g/kg三聚氰胺連續(xù)給藥30 d,可誘發(fā)大鼠產(chǎn)生膀胱結(jié)石。此后，鄒移海等[20]繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，以0.5～2.5 g/kg劑量的三聚氰胺給大鼠灌胃20 d，僅有部分大鼠出現(xiàn)膀胱結(jié)石。由于工業(yè)原料三聚氰胺含雜質(zhì)較多，不但不利于分析結(jié)石成分，也不利于三聚氰胺動(dòng)物模型的規(guī)范化造模。陳嘉等[21]為了探討三聚氰胺形成泌尿系結(jié)石機(jī)制進(jìn)行了化學(xué)純?nèi)矍璋钒螂捉Y(jié)石大鼠模型的研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，以每日給藥0.5、0.7、0.9 g/kg劑量組在第30日時(shí)形成膀胱結(jié)石比例最高，且均為雄性大鼠，這和臨床上泌尿系結(jié)石多發(fā)生在男性患者的情況相符，主要是因?yàn)槟行阅虻琅c女性尿道的生理構(gòu)造不同，相對(duì)于女性而言，男性尿道較長(zhǎng)而窄，易形成結(jié)石。此實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化學(xué)純?nèi)矍璋芬资勾笫笮纬砂螂捉Y(jié)石，并且每日0.5 g/kg是一個(gè)比較理想的建立大鼠膀胱結(jié)石模型的劑量。

1.3三聚氰胺致輸尿管結(jié)石的動(dòng)物模型鄒移海等[20]觀察三聚氰胺連續(xù)給藥20 d誘發(fā)SD大鼠膀胱結(jié)石的情況，實(shí)驗(yàn)分為6組，其中5組為給藥組，另1組為空白對(duì)照組；采用體視顯微鏡觀察到各組大鼠給藥第20日輸尿管結(jié)石發(fā)生率為93%，且以0.5～2.5 g/kg三聚氰胺連續(xù)給藥20 d，易誘發(fā)部分SD大鼠產(chǎn)生輸尿管結(jié)石。張薇[22]的研究也證實(shí)，三聚氰胺可誘發(fā)SD大鼠輸尿管結(jié)石形成；實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，各組大鼠在給藥第10日、第20日時(shí)膀胱結(jié)石發(fā)生率為9%、37%,且給藥第20日各組大鼠輸尿管結(jié)石發(fā)生率為93%；實(shí)驗(yàn)說明，高劑量三聚氰胺連續(xù)給藥不僅誘發(fā)大鼠產(chǎn)生輸尿管結(jié)石，還可出現(xiàn)膀胱結(jié)石甚至于腎臟形成沉淀物，最終導(dǎo)致腎臟出現(xiàn)結(jié)石。這一高劑量三聚氰胺可使泌尿系統(tǒng)各部位發(fā)生結(jié)石的研究結(jié)果與Ogasawara等[23]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似。

2三聚氰胺腎結(jié)石動(dòng)物模型與傳統(tǒng)的腎草酸鈣結(jié)石動(dòng)物模型的比較

傳統(tǒng)的尿結(jié)石動(dòng)物模型主要有草酸鈣結(jié)石模型、磷酸鈣結(jié)石模型、尿酸結(jié)石模型等[24]。Robertson等[25]早在1978年就提出了泌尿系結(jié)石形成危險(xiǎn)因子的概念,含鈣結(jié)石有尿鈣、尿草酸、尿pH、尿酸、尿量和尿酸性黏多糖6項(xiàng)危險(xiǎn)因子。在泌尿系結(jié)石中，大多為草酸鈣結(jié)石，對(duì)于草酸鈣結(jié)石，其危險(xiǎn)因子主要為尿鈣和尿草酸[24]。長(zhǎng)期大量攝入三聚氰胺以及尿草酸都可引起泌尿系結(jié)石(如腎結(jié)石、膀胱結(jié)石)，并且損傷泌尿系統(tǒng)，但兩者導(dǎo)致尿結(jié)石的動(dòng)物模型在造模方面、引起的動(dòng)物泌尿系統(tǒng)損害、結(jié)石晶體性狀方面是有差異的，而又以致腎結(jié)石模型較為顯著[22-25]。

2.1造模方面腎草酸鈣結(jié)石造模方法包括增加尿草酸排泄量和損害腎小管上皮兩大類。目前大鼠腎草酸鈣結(jié)石模型造模的基礎(chǔ)誘石劑是乙二醇，因?yàn)橐叶加性黾幽虿菟崤判沟淖饔肹24]。研究表明，腎小管細(xì)胞的損害有利于晶體的滯留及生長(zhǎng)，使用腎小管上皮細(xì)胞毒性劑有利于造模；而氯化銨是常用的腎毒性藥物，長(zhǎng)期服用可造成腎小管功能損害，促使草酸鈣晶體形成[26]。因此，在設(shè)計(jì)腎草酸鈣結(jié)石動(dòng)物模型時(shí)不僅要形成高草酸尿，而且要使草酸鈣晶體滯留在腎臟。de Water等[27]乙二醇+氯化銨聯(lián)用給大鼠灌胃28 d后發(fā)現(xiàn)，腎皮質(zhì)、髓質(zhì)有晶體沉積。另外，草酸結(jié)晶的形成另一必需要素為尿鈣的排泄增加，輔以其他一些誘因(如高鈣飲食)以促使大鼠形成腎結(jié)石[24]。甘澎等[28]用乙二醇+氯化銨給大鼠灌胃，并聯(lián)合應(yīng)用葡萄糖酸鈣腹腔注射后，成石效果優(yōu)于乙二醇+氯化銨以及乙二醇+葡萄糖酸鈣腹腔注射。而三聚氰胺腎結(jié)石在造模方面無需添加腎毒性藥物及輔以高鈣飲食，采用不同劑量三聚氰胺灌胃實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，聯(lián)合其類似物三聚氰酸灌胃，低劑量及高劑量三聚氰胺連續(xù)灌胃都可形成腎結(jié)石，但研究所選用的劑量過大會(huì)造成腎毒性較大導(dǎo)致動(dòng)物死亡快，從而影響動(dòng)物模型的建立[19-21]。

2.2腎臟損害方面de Water等[27]用乙二醇+氯化銨給大鼠連續(xù)灌胃28 d后，觀察到腎皮質(zhì)、髓質(zhì)有大量草酸鈣晶體沉積，而且有腎小球硬化、腎小管萎縮，還有間質(zhì)纖維化等腎臟損害。國(guó)內(nèi)亦有研究者用乙二醇聯(lián)合氯化銨給大鼠灌胃28 d后，觀察到大鼠腎臟可見炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及腎組織變性壞死[28]。國(guó)內(nèi)還有學(xué)者用三聚氰胺及其類似物每日121 mg/kg、181 mg/kg劑量灌胃1周，可引起大鼠血肌酐、尿素氮高于參考值范圍；并且觀察到腎臟有結(jié)晶形成，結(jié)晶體阻塞腎小管，從而導(dǎo)致動(dòng)物出現(xiàn)急性腎功能不全；且用每日181 mg/kg劑量灌胃的大鼠腎臟纖維增生、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及腎小球破壞的病理表現(xiàn)更為嚴(yán)重[7]，其原因可能與晶體形成較大造成了腎小管的撕裂有關(guān)[29]。沉積在腎臟的晶體會(huì)逐漸積聚增大，會(huì)嚴(yán)重堵塞腎小管，進(jìn)而造成腎單位的破壞甚至?xí)鸺毙阅I衰竭[7]。

2.3晶體性狀有研究用乙二醇+氯化銨給大鼠灌胃，并聯(lián)合應(yīng)用鈣劑腹腔注射造模的草酸鈣結(jié)石模型，14 d后對(duì)腎組織蘇木精-伊紅染色用顯微鏡觀察到，腎皮質(zhì)、腎髓質(zhì)、腎乳頭有大量無色透明結(jié)晶體形成，形狀不規(guī)則且折光性較強(qiáng)，團(tuán)簇狀沉積甚至聚集成片[28]。而曹正國(guó)等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)鼠腎組織常規(guī)病理切片HE染色后，草酸鈣晶體在鏡下顯示為不規(guī)則的淡藍(lán)色晶體；Von-Kossa′s染色后，草酸晶體呈現(xiàn)黑褐色。柴瑋杰等[31]進(jìn)行了三聚氰胺致大鼠腎損傷模型的研究，觀察到模型組在低倍鏡下可見腎組織散在點(diǎn)、片狀棕褐色結(jié)晶；高倍鏡下可見結(jié)晶系為扇形或圓形結(jié)構(gòu)呈放射狀排列。

3小結(jié)

三聚氰胺尿結(jié)石動(dòng)物模型是研究尿結(jié)石形成的重要手段，長(zhǎng)期大劑量攝入三聚氰胺不僅可導(dǎo)致泌尿系結(jié)石，還可引起泌尿系統(tǒng)的損害，尤其是對(duì)腎臟損傷最大，甚至?xí)斐赡I衰竭。通過對(duì)三聚氰胺尿結(jié)石動(dòng)物模型的研究有助于了解三聚氰胺的危害及尿結(jié)石形成過程，為篩選防治結(jié)石藥物、確定防治計(jì)劃及改善預(yù)后等提供幫助。但目前如何有效治愈三聚氰胺泌尿系結(jié)石、延緩泌尿系結(jié)石的復(fù)發(fā)并預(yù)防其形成，仍是一個(gè)亟待解決的問題。這不僅需要醫(yī)學(xué)還需要?jiǎng)游飳W(xué)、生物學(xué)和化學(xué)等學(xué)科的研究工作者共同努力。

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Research Progress in Animal Model of Urinary Calculi Caused by Melamine

SHIHong-xia1,YANGShu-fen2,ZHANGChang-rong2,LUChen2.

(1.DepartmentofGraduate,MedicalCollegeofShiheziUniversity,Shihezi832000,China; 2.DepartmentofNephropathy,People′sHospitalofXinjiangUygurAutonomousRegion,Urumqi830001,China)

Absract：The infant urinary calculi caused by melamine contaminated infant milk powder occurred in China in September 2008 has aroused the public attention on the safety and toxicology of melamine.A large number of domestic and foreign studies found that long-term intake of large doses of melamine not only can cause urinary calculi,but also can result in abnormal kidney function and even kidney failure.To establish animal model of melamine is an effective method to study the disease etiology,pathogenic mechanism,and develop therapeutic regimens.Here is to make a review of the literature on the characteristics of the animal models of melamine-induced urinary calculi and kidney calculi.

Key words：Melamine； Calculi； Animal model

收稿日期：2014-04-10修回日期：2014-08-05編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.007

中圖分類號(hào)：Q95-33

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)04-0593-03

基金項(xiàng)目：新疆維吾爾自治區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目(200933121)
(1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究生處，新疆 石河子832000； 2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院腎臟病科，烏魯木齊830001)