秘紅英，郎艷松，常麗萍(綜述)，賈振華(審校)

(　1.河北醫(yī)科大學(xué),石家莊 050017； 2.河北以嶺醫(yī)藥研究院 國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室,石家莊 050035；

3.河北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)藥研究院,石家莊 050035； 4.河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院 國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡(luò)

病學(xué)重點(diǎn)學(xué)科,石家莊 050035)

慢性心力衰竭的中樞發(fā)病機(jī)制

秘紅英1,2△，郎艷松1,2△，常麗萍1,2(綜述)，賈振華1,3,4※(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué),石家莊 050017； 2.河北以嶺醫(yī)藥研究院 國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室,石家莊 050035；

3.河北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)藥研究院,石家莊 050035； 4.河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院 國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡(luò)

病學(xué)重點(diǎn)學(xué)科,石家莊 050035)

摘要：慢性充血性心力衰竭(CHF)發(fā)生時(shí)交感神經(jīng)過(guò)度激活與中樞神經(jīng)體液因素改變之間具有內(nèi)在的聯(lián)系，而下丘腦室旁核(PVN)是神經(jīng)內(nèi)分泌及自主功能活動(dòng)重要的整合中樞，更是重要的心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)中樞。研究表明，心力衰竭(心衰)時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的激活對(duì)CHF的發(fā)展起到了重要作用。該文將對(duì)慢性心衰時(shí)中樞所發(fā)揮的作用以及PVN內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素神經(jīng)元激活相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：心力衰竭；下丘腦室旁核；促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素神經(jīng)元

慢性充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是指在有適量靜脈血回流的情況下，由于心臟收縮和(或)舒張功能出現(xiàn)障礙，引起心肌收縮能力減弱，使心臟血液的輸出量減少，不足以維持組織器官代謝需要而出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌激活和外周血流分布異常，是臨床上常見(jiàn)的危重病癥。近年來(lái)，大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在心力衰竭(心衰)的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增強(qiáng)發(fā)揮了重要作用，交感神經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間過(guò)度興奮將對(duì)心臟產(chǎn)生不利影響，也是慢性心衰患者心衰加重和惡化的重要原因[1]。盡管經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期探索，CHF過(guò)程中交感神經(jīng)過(guò)度激活機(jī)制最終仍未闡明。下丘腦室旁核(paraventricular nucleus of hypothalamus，PVN)作為重要的心血管中樞和交感神經(jīng)活動(dòng)整合區(qū)，在整合調(diào)節(jié)交感活動(dòng)和多種神經(jīng)體液信號(hào)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，也是目前研究心衰中樞內(nèi)神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的改變影響交感神經(jīng)輸出的熱點(diǎn)[2]?，F(xiàn)就CHF的中樞發(fā)病機(jī)制予以綜述。

1心衰時(shí)PVN內(nèi)的去甲腎上腺素引起外周交感活動(dòng)的增強(qiáng)與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素神經(jīng)元激活的關(guān)系

PVN位于第三腦室下丘腦的上端兩側(cè)，包括延髓頭端腹外側(cè)區(qū)、孤束核和腦橋的藍(lán)斑核等[3]。PVN內(nèi)側(cè)的小細(xì)胞促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)神經(jīng)元投射至正中隆起，發(fā)揮下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)節(jié)功能。研究表明，心衰時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的激活對(duì)CHF的持續(xù)發(fā)展發(fā)揮著重要作用[4]。PVN的小細(xì)胞神經(jīng)元分泌多種激素，其中CRH較為重要；基礎(chǔ)和應(yīng)激狀態(tài)下，PVN分泌的CRH進(jìn)入垂體門(mén)脈系統(tǒng)，作用于垂體前葉細(xì)胞上的CRH Ⅰ型受體，誘導(dǎo)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放入血，發(fā)揮重要的神經(jīng)內(nèi)分泌功能；去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維釋放的遞質(zhì)去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)在外周血的含量可作為反映交感神經(jīng)興奮狀態(tài)的指標(biāo)，心衰時(shí)NE在外周血和中樞系統(tǒng)的表達(dá)均升高[5]。解剖學(xué)證實(shí)，大量的NE能神經(jīng)元存在于PVN的孤束核(A1、A2區(qū))和腦橋的藍(lán)斑核(A6區(qū))，并經(jīng)軸突上行進(jìn)入腹側(cè)，終止于PVN內(nèi)的CRH能神經(jīng)元。心衰時(shí)，由于活動(dòng)增強(qiáng)的腦干上行神經(jīng)元末梢過(guò)多地釋放NE，其在PVN內(nèi)的水平也顯著增加，大量的NE作用于PVN內(nèi)的α1腎上腺素受體，刺激下丘腦釋放更多的CRH，致促腎上腺皮質(zhì)激素能系統(tǒng)的活性升高，同時(shí)增強(qiáng)外周交感神經(jīng)活動(dòng)[6]。由此推測(cè)，心衰時(shí)下丘腦CRH神經(jīng)元的過(guò)度激活與下丘腦NE釋放過(guò)多引發(fā)的外周交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)相關(guān)。

2炎性細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激在心衰發(fā)病過(guò)程中的作用

近年來(lái)，研究證實(shí)炎性細(xì)胞因子(proinflammatory cytokines，PIC)在CHF發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，主要表現(xiàn)為PIC的增加和抗PIC的不足，使CHF已經(jīng)存在的血流動(dòng)力學(xué)紊亂加劇，并促使心肌重構(gòu)[7],從而參與CHF的全過(guò)程[8]。心衰時(shí)，PIC如腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)不但在循環(huán)系統(tǒng)和心肌組織中表達(dá)增加，而且在PVN區(qū)域的水平也會(huì)增加；可見(jiàn)，腫瘤壞死因子α和IL-1β是中樞內(nèi)促進(jìn)交感神經(jīng)活動(dòng)的兩種重要物質(zhì)；進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明，采用己酮可可堿抑制PVN中腫瘤壞死因子α的表達(dá)，能夠下調(diào)PVN中血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶和血管緊張素Ⅱ1型受體的表達(dá)[9]；說(shuō)明炎性細(xì)胞的表達(dá)能夠影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)成分的表達(dá)，進(jìn)而影響交感神經(jīng)的興奮和心衰的發(fā)生、發(fā)展[10]。研究表明，CHF時(shí)IL-6與特異性IL-6受體結(jié)合，發(fā)揮負(fù)性肌力作用，這種負(fù)性肌力作用是通過(guò)一氧化氮來(lái)介導(dǎo)的；一氧化氮是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的氣性神經(jīng)遞質(zhì)，在一氧化氮合酶的作用下產(chǎn)生；一氧化氮合酶有3種異構(gòu)體，即內(nèi)皮型、神經(jīng)元型和誘導(dǎo)型，主要存在于PVN、孤束核和延髓尾部，且一氧化氮合酶激活后可產(chǎn)生大量的一氧化氮；正常情況下，一氧化氮具有降低血管張力、減少血小板黏附、抗血管壁細(xì)胞增殖的作用，但過(guò)量釋放會(huì)造成心肌細(xì)胞的凋亡，損害心肌[11]。同時(shí)，研究表明，一氧化氮可調(diào)節(jié)多種中樞神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，特別是γ氨基丁酸(gamma aminobutyric acid，GABA)和谷氨酸，心衰時(shí)發(fā)揮其交感神經(jīng)調(diào)節(jié)作用[12]。潘燕霞和王瑋[13]發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ可激活血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，其介導(dǎo)的中樞氧化還原機(jī)制與CHF有緊密的聯(lián)系。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，注射煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶抑制劑到患CHF大鼠PVN中，發(fā)現(xiàn)大鼠的中樞活性氧類(lèi)的水平降低，氧化應(yīng)激反應(yīng)減弱，交感神經(jīng)興奮性降低，而心衰癥狀則明顯改善[14]。心衰時(shí)，PVN內(nèi)的PIC可激活PVN內(nèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，使中樞氧化應(yīng)激水平提高[15]。同時(shí)，PVN內(nèi)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶催化生成活性氧類(lèi)，進(jìn)一步影響CHF的發(fā)展[16]。

3PVN內(nèi)興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)心衰的影響

PVN中含有大量的興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，不同神經(jīng)遞質(zhì)的作用經(jīng)PVN整合后共同影響其神經(jīng)元的活動(dòng)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活動(dòng)；谷氨酸作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)非常重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其受體也在PVN中表達(dá)；PVN中谷氨酸主要通過(guò)興奮谷氨酸受體參與心血管的調(diào)節(jié)，并明顯影響交感神經(jīng)興奮性；心衰時(shí)PVN內(nèi)的谷氨酸受體興奮性增加，其介導(dǎo)的交感神經(jīng)放電活動(dòng)增加[17]。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA在PVN通過(guò)激活GABA受體產(chǎn)生減慢心率和降低血壓的作用；心衰時(shí)PVN內(nèi)的谷氨酸受體水平增高、GABA的水平下降，GABA水平下降后，對(duì)PVN的內(nèi)源性抑制作用衰減，PVN內(nèi)的谷氨酸神經(jīng)元失去抑制呈過(guò)度興奮狀態(tài)[18]。實(shí)驗(yàn)證明，向心衰大鼠PVN內(nèi)注入谷氨酸受體拮抗劑，可出現(xiàn)腎交感神經(jīng)興奮性下降，血壓下降，心率減慢[19]。

4心衰時(shí)PVN內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對(duì)心血管交感神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是中樞內(nèi)重要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，其成分廣泛分布在PVN、延髓等重要的心血管調(diào)節(jié)中樞。PVN內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是調(diào)節(jié)心血管交感神經(jīng)活動(dòng)的重要體液因素[7]。心衰時(shí)，PVN區(qū)域的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性和血管緊張素Ⅱ1型受體表達(dá)增加，促進(jìn)心衰的發(fā)生、發(fā)展；文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)側(cè)腦室給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶可抑制心衰時(shí)交感神經(jīng)放電[20]。若側(cè)腦室持續(xù)給予血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，不僅使PVN內(nèi)血管緊張素Ⅱ1型受體表達(dá)下降，而且水鈉潴留及心室重構(gòu)明顯改善，交感神經(jīng)活動(dòng)減弱；同時(shí)，血管緊張素Ⅱ還能誘導(dǎo)超氧化物的形成，這些活性氧類(lèi)在PVN內(nèi)水平增高，一氧化氮與活性氧類(lèi)物質(zhì)作用后可降低一氧化氮的水平，而缺少了一氧化氮的GABA能神經(jīng)元的活性下降，GABA對(duì)外周交感神經(jīng)的抑制作用也降低，最終導(dǎo)致交感神經(jīng)活動(dòng)的增加[21]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，血管緊張素Ⅱ促進(jìn)中樞內(nèi)上行的NE神經(jīng)纖維釋放NE，激活PVN內(nèi)的CRH神經(jīng)元，進(jìn)而引起交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)[13]。

5小結(jié)

在心衰的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，中樞機(jī)制發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，包括CRH神經(jīng)元的激活、下丘腦-垂體-腎上腺軸的作用。PVN中大量的興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)(如谷氨酸和GABA)也參與了心衰的調(diào)節(jié)過(guò)程；而PIC自身也可調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的活動(dòng)，并可通過(guò)腎上腺素E2激活下丘腦-垂體-腎上腺軸發(fā)揮作用[22]。PVN內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是調(diào)節(jié)心血管交感神經(jīng)活動(dòng)的重要體液因素，且與PIC和氧化應(yīng)激相互作用，共同參與心衰時(shí)中樞調(diào)節(jié)活動(dòng)[17]。PVN作為重要的心血管中樞和交感神經(jīng)活動(dòng)整合區(qū)，在整合調(diào)節(jié)交感活動(dòng)和多種神經(jīng)體液信號(hào)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的激活對(duì)CHF的發(fā)展起到了重要作用。

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Advances in Studies on the Central Nervous System Pathogenesis of Chronic Heart Failure

MIHong-ying1,2,LANGYan-song1,2,CHANGLi-ping1,2,JIAZhen-hua3,4.

Advances in Studies on the Central Nervous System Pathogenesis of Chronic Heart Failure

(1.HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China；2.YilingMedicalResearchInstituteofHebeiProvince,Shijaizhuang050035，China； 3.KeyLaboratoryofHebeiProvinceAdministrationofTraditionalChineseMedicine,Shijaizhuang050035,China； 4.YilingHospitalAffiliatedtoHebeiMedicalUniversity/CollateralsDiseaseKeyDiscipline,StateTraditionalChineseMedicineBureau,Shijiazhuang050035,China)

Abstract：When chronic congestive heart failure(CHF) occurs,it has an intrinsic link between the excessive activation of the sympathetic and the changes of the nervous humoral factors.The paraventricular nucleus of hypothalamus(PVN) is the important integration center of the activity of neuroendocrine and autonomic functions,and it is also an important regulation center in the cardiovascular system.Studies have shown that the activation of the central nervous system has played an important role in CHF.Here is to make a review of the function of the central nervous system as well as the pathogenesis of corticotropin releasing hormone neurons activation in the PVN in CHF.

Key words：Heart failure; Paraventricular nucleus of hypothalamus; Corticotropin releasing hormone neurons

收稿日期:2014-04-10修回日期：2014-08-08編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81273978)；國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)項(xiàng)目( 2012CB518606)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.001

中圖分類(lèi)號(hào)：R543.3； R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)04-0577-03