丁文媛(綜述)，烏日娜(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，呼和浩特 010050)

銀屑病中Th17相關(guān)細(xì)胞因子的研究進(jìn)展

丁文媛△(綜述)，烏日娜※(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，呼和浩特 010050)

摘要：銀屑病是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病,其病因不明、發(fā)病機(jī)制不清,病情易反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。輔助性T細(xì)胞17(Th17)是新發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)免疫細(xì)胞，由CD4+T細(xì)胞受一些炎性細(xì)胞因子網(wǎng)刺激分化而來(lái)。近年來(lái)更多的研究表明，Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，其中白細(xì)胞介素(IL)23可促進(jìn)Th17誘發(fā)銀屑病皮損形成，IL-22和IL-17也參與了該過(guò)程的眾多炎癥反應(yīng)。該文就Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子與銀屑病的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：銀屑?。话准?xì)胞介素23；白細(xì)胞介素22；白細(xì)胞介素17

銀屑病是一種常見(jiàn)慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，臨床典型的皮膚表現(xiàn)是鱗屑性紅斑。由于其反復(fù)發(fā)作、病因不明、臨床表現(xiàn)多樣、嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，一直是臨床上治療的難題。近年來(lái)，更多研究表明，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)23、IL-17等細(xì)胞因子在銀屑病皮損中高表達(dá)，而IL-17主要由CD4+T免疫細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞17(T help cell 17，Th17)細(xì)胞分泌，IL-23是由角質(zhì)形成細(xì)胞分泌，這兩種細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)Thl7細(xì)胞分泌IL-22，引起皮膚發(fā)生銀屑病樣改變[1-2]。因此,學(xué)者們對(duì)Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展也做了深入的研究,該文主要就該問(wèn)題的最新研究進(jìn)展予以綜述。

1Th17細(xì)胞的由來(lái)

CD4+T細(xì)胞可因產(chǎn)生細(xì)胞因子及功能的不同分為4個(gè)亞群，Th1、Th2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和Th17；其中Th17是Park等[3]在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓膜炎和膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎兩種自身免疫性疾病模型中發(fā)現(xiàn)的一種新型Th細(xì)胞亞群。Th17細(xì)胞以轉(zhuǎn)錄因子ROR-γt的表達(dá)為特點(diǎn)，通過(guò)分泌IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-21和IL-22等多種效應(yīng)因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)而發(fā)揮作用[4]。

2Th17相關(guān)細(xì)胞因子與銀屑病

2.1IL-23與銀屑病在銀屑病皮損區(qū)較高水平的IL-23主要由樹(shù)突狀細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生。Chan等[5]和Zheng等[6]先后證實(shí)了IL-23在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中有重要作用；他們?cè)谛∈蟮恼Ｆつw重復(fù)注射重組IL-23，在注射區(qū)可產(chǎn)生有銀屑病組織學(xué)特征的紅斑。IL-23屬于IL-12細(xì)胞因子家族，與其受體IL-12Rβ1和IL-23R結(jié)合，作用于Th17細(xì)胞，并增強(qiáng)孤核受體的活性；孤核受體作為T(mén)h17特異性轉(zhuǎn)錄因子可協(xié)助信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3，轉(zhuǎn)錄激活因子3的磷酸化引起角質(zhì)形成細(xì)胞的活化，從而誘發(fā)與銀屑病相關(guān)的表皮棘層增厚[1]。同時(shí)，孤核受體可誘導(dǎo)IL-23受體產(chǎn)生，并且IL-23還作為細(xì)胞因子刺激Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17A和IL-22，進(jìn)一步促進(jìn)銀屑病的發(fā)生，從而參與Th17細(xì)胞的穩(wěn)定增生及效應(yīng)功能[2]。幾個(gè)研究小組報(bào)告認(rèn)為，銀屑病皮損區(qū)表現(xiàn)為包括IL-23 p19、IL-12/23 p40、IL-22、IL-17A以及IL-17F在內(nèi)的IL-23/Th17軸信使RNA水平增加，而與此同時(shí)IL-12 p35和IL-4信使RNA水平則不升高[7-8]。并且銀屑病皮損中，以p40和p19的增多為主要表現(xiàn)，而在銀屑病皮損區(qū)、非皮損區(qū)及正常人皮膚上p35的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。研究表明，應(yīng)用針對(duì)IL-12和IL-23共有亞單位p40單克隆抗體治療，可使銀屑病患者病情明顯改善，可能與阻斷Th1和Thl7介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相關(guān)；在IL-12/23 p40多態(tài)性和IL-23受體也與銀屑病相關(guān)聯(lián),且銀屑病血清中IL-23水平與銀屑病患者皮損面積和嚴(yán)重指數(shù)之間具有相關(guān)性[10]。

2.2IL-22與銀屑病研究表明，IL-22在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和重塑上皮組織過(guò)程中起重要作用，其有可能通過(guò)增加上皮組織的代謝，在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮重要作用[6]。Nograles等[11]研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者皮損中，IL-22主要由Th17和 Th22產(chǎn)生，而在銀屑病皮炎的小鼠模型中，IL-22和IL-17主要生產(chǎn)于γδ表皮CCR6+T細(xì)胞，可見(jiàn)不同銀屑病生物體內(nèi)IL-22的生成細(xì)胞不同。Wolk等[12]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，同一患者體內(nèi)，與正常皮膚相比IL-22信使RNA的表達(dá)在銀屑病皮損中表達(dá)上調(diào)，而患病組與正常對(duì)照組相比外周血單核細(xì)胞中IL-22信使RNA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明IL-22信使RNA僅在銀屑病患者體內(nèi)皮損區(qū)高表達(dá)。Nakajima等[13]發(fā)現(xiàn)，血清中IL-22水平與銀屑病患者的臨床嚴(yán)重程度相關(guān)。 Boniface等[1]認(rèn)為，IL-22是通過(guò)介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子的磷酸化引起角質(zhì)形成細(xì)胞的活化，從而誘發(fā)與銀屑病相關(guān)的表皮棘層增厚。Zheng等[6]研究表明，使用IL-22缺陷型小鼠制作銀屑病動(dòng)物模型，小鼠皮損的真皮處炎癥反應(yīng)降低；研究還表明，IL-22在咪喹莫特誘導(dǎo)小鼠銀屑病樣病變中是必不可少的，在IL-22缺陷型小鼠或經(jīng)抗IL-22抗體處理的小鼠皮膚上，不能用咪喹莫特誘導(dǎo)銀屑病樣鱗狀皮膚病灶。這說(shuō)明IL-22是參與銀屑病炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，并且應(yīng)用抗IL-22抗體可以減輕銀屑病皮損的炎癥程度。

2.3IL-17與銀屑病通常IL-17可以由CD4+αβ T細(xì)胞、γδ T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及樹(shù)突狀細(xì)胞等產(chǎn)生，而銀屑病中的IL-17主要來(lái)源于T淋巴細(xì)胞，其參與促炎癥和機(jī)體防御功能等[14]。IL-17家族有6個(gè)亞型，分別為IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F，其中IL-17A與IL-17F有60%的同源性，編碼IL-17A和IL-17的基因位于第6號(hào)染色短臂1區(qū)2亞帶，兩者均借助1個(gè)二硫鍵結(jié)合形成相對(duì)分子質(zhì)量為30 000～35 000的同源二聚體[15]。有實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，IL-17參與了銀屑病發(fā)展的早期階段，只存在于銀屑病的皮損中[7]。Chan等[5]在小鼠皮膚注射IL-23，發(fā)現(xiàn)可增強(qiáng)IL-17A的表達(dá)，但抗IL-17A抗體作為預(yù)防性治療卻沒(méi)有改善銀屑病皮損的形成；說(shuō)明IL-17A在IL-23依賴(lài)性牛皮癬的發(fā)生過(guò)程中是必不可少的，并且IL-23/IL-17A通路并不是引發(fā)牛皮癬的唯一通路。張平等[16]收集尋常性銀屑病患者皮損及正常皮膚,通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出，IL-17F能誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的IL-8增高,而IL-8可作為有絲分裂原,通過(guò)自分泌或旁分泌方式刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化,該過(guò)程可能是IL-17F參與銀屑病發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制之一。由此可見(jiàn)，IL-17尤其是其家族成員IL-17A、IL-17F，在銀屑病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，而其具體過(guò)程還需進(jìn)一步研究。

2.4其他細(xì)胞因子及免疫平衡與銀屑病參與銀屑病發(fā)生的其他細(xì)胞因子還有干擾素α/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、IL-2、IL-8、IL-12、IL-20、IL-7、IL-19、IL-24、IL-18、內(nèi)皮素1[17]、外周血骨橋蛋白[18]、血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白、間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子(表皮生長(zhǎng)因子、干細(xì)胞因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等)等。其中內(nèi)皮素1在基因遺傳、皮損的新生血管形成、活化花生四烯酸等過(guò)程中參與了銀屑病的發(fā)生[17]。有報(bào)道指出，IL-1、IL-6、IL-8、IL-12信使RNA、IL-18、干擾素α、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、干細(xì)胞因子等在銀屑病皮損區(qū)高于對(duì)照組，而IL-2、IL-10、IL-20均較對(duì)照組低[18]。Asadullah等[19]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，IL-10有助于Th細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，而Th2細(xì)胞在銀屑病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮對(duì)抗炎癥的作用，在皮損區(qū)注射IL-10后病情好轉(zhuǎn)。Th17/Treg值與銀屑病患者的皮損嚴(yán)重指數(shù)密切相關(guān)[20]。研究表明，樹(shù)突狀細(xì)胞分泌的IL-6是影響初始T細(xì)胞向Th17或Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵[21]。缺乏IL-6時(shí)，原始T細(xì)胞獲得大部分的Treg特性，進(jìn)而使機(jī)體維持免疫抑制狀態(tài)[22]。當(dāng)機(jī)體微環(huán)境中存在病原體刺激時(shí)，位于免疫調(diào)節(jié)上游的樹(shù)突狀細(xì)胞分泌IL-6，初始T細(xì)胞向Th17方向分化，同時(shí)消除Treg細(xì)胞的抑制功能，但仍保持其增殖能力，此時(shí)機(jī)體清除病原的能力增強(qiáng)；當(dāng)微環(huán)境中促炎因子積累過(guò)多，或病原體刺激消失時(shí)，樹(shù)突狀細(xì)胞不產(chǎn)生IL-6，初始T細(xì)胞即向Treg細(xì)胞分化，免疫抑制功能恢復(fù)[23]。

3小結(jié)

銀屑病發(fā)病的免疫機(jī)制有眾多因素的參與，近期的研究多集中于Th17及其細(xì)胞因子的研究。這些發(fā)現(xiàn)揭露了IL-17、IL-22、IL-23等更多細(xì)胞因子及通路參與銀屑病的免疫發(fā)病經(jīng)過(guò)，并與銀屑病的嚴(yán)重程度相關(guān)。因此，這些因子可以用于臨床上對(duì)銀屑病患者的療效觀察，為進(jìn)一步治療提供事實(shí)依據(jù)。但其具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，還需要對(duì)其進(jìn)行深入研究，尋找更關(guān)鍵治療靶點(diǎn)，為臨床發(fā)現(xiàn)新的治療方法提供理論依據(jù)。

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Research Progress of Th17-Related Cytokines in Psoriasis

DINGWen-yuan,WURi-na.

(DepartmentofDermatology,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010050,China)

Abstract：Psoriasis is a kind of common chronic inflammatory skin disease，the etiology and pathogenesis of which is still unknown,but the disease is easy to recur,seriously affecting the quality of life of the patients.Th17 cells are newly discovered immune cells,developed from CD4+T cells under the influence of a network of inflammatory cytokines.IL-23,which promotes Th17 cell development,as well as IL-22 and IL-17 produced by the Th17 cells play essential roles in various inflammatory diseases.In recent years,more studies illustrate Th17-related cytokines play a critical role in the pathogenesis of psoriasis.Here is to make a review of the research progress of Th17 related cytokines and psoriasis.

Key words:Psoriasis； Interleukin-23; Interleukin-22; Interleukin-17

收稿日期：2014-08-04修回日期：2014-10-25編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81160189，31160192)；衛(wèi)生公益性行業(yè)科研專(zhuān)項(xiàng)經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目(201202013)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.006

中圖分類(lèi)號(hào)：R758.63

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)04-0591-02