張 文，肖 勇，徐炯強(qiáng)，賈興澤，林 榮，徐 超

(冀中能源邢臺(tái)礦業(yè)集團(tuán)責(zé)任有限公司總醫(yī)院，河北 邢臺(tái) 054000)

氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀用于冠脈支架術(shù)后冠心病患者的效果及安全性研究

張 文，肖 勇，徐炯強(qiáng)，賈興澤，林 榮，徐 超

(冀中能源邢臺(tái)礦業(yè)集團(tuán)責(zé)任有限公司總醫(yī)院，河北 邢臺(tái) 054000)

目的 探討氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀用于冠脈支架術(shù)后冠心病患者的治療效果及安全性。方法 將成功實(shí)施冠狀動(dòng)脈支架手術(shù)的患者180例隨機(jī)分為聯(lián)合用藥組和對(duì)照組，對(duì)照組給予氯吡格雷和阿司匹林進(jìn)行抗血小板治療，聯(lián)合用藥組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀。以心源性死亡、非致死性的心肌梗死、腦卒中以及緊急靶血管血運(yùn)重建為主要終點(diǎn)，以亞急性支架內(nèi)血栓與30d出血事件為次要終點(diǎn)，比較2組主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)的發(fā)生率，同時(shí)觀察阿托伐他汀對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響。結(jié)果 聯(lián)合用藥組緊急靶血管血運(yùn)重建發(fā)生率、主要心血管事件發(fā)生率及亞急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)，2組出血事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；手術(shù)30d后2組血小板功能指標(biāo)均明顯下降(P均<0.05)，但2組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 冠脈支架手術(shù)后聯(lián)合使用氯吡格雷與阿托伐他汀能夠降低心血管事件的發(fā)生率，且兩者相互之間并無(wú)明顯影響，治療安全有效。

氯吡格雷；阿托伐他??；介入治療；冠心病

急性冠脈綜合征(AcuteCoronarySyndrome，ACS)是一種因冠脈粥樣硬化的斑塊破裂，血小板聚集活化，形成完全或不完全血栓的一種臨床綜合征。其主要包括不穩(wěn)定型心絞痛、ST段抬高的心肌梗死以及非ST段抬高的心肌梗死[1]。作為介入治療方法的一種，冠脈支架技術(shù)已成為治療ACS的主要方法之一[2-3]。在手術(shù)后，應(yīng)當(dāng)抑制血小板聚集以防止支架內(nèi)血栓以及動(dòng)脈粥樣硬化血栓的形成。在臨床上，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林已成為冠脈支架介入手術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療方案[4]。近年來(lái)，他汀類藥物作為調(diào)血脂藥物也越來(lái)越多地應(yīng)用于冠脈支架介入術(shù)后的冠心病患者[5]。筆者對(duì)阿托伐他汀聯(lián)合氯吡格雷治療冠脈支架手術(shù)后冠心病患者的療效與安全性進(jìn)行了研究，并觀察了阿托伐他汀對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2012年1月—2014年1月在我院成功實(shí)施冠狀動(dòng)脈支架手術(shù)的患者180例，年齡20～70歲，均經(jīng)醫(yī)學(xué)檢查確診為不穩(wěn)定型心絞痛或是ST段抬高的心肌梗死以及非ST段抬高的心肌梗死。排除有出血性傾向者，有氯吡格雷或阿托伐他汀類藥物禁忌證者。將180例患者隨機(jī)分為2組：對(duì)照組90例，男59例，女31例；年齡(54.3±13.1)歲。聯(lián)合用藥組90例，男55例，女35例；年齡(52.9±14.5)歲。2組患者的臨床基線、冠脈造影、病情以及合并用藥情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。所有患者均自愿參與本次實(shí)驗(yàn)且已簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方案 所有患者均于冠狀動(dòng)脈支架手術(shù)前至少5d開(kāi)始口服阿司匹林腸溶片(拜阿司匹靈，拜耳醫(yī)藥保健有限公司)100mg/d；硫酸氫氯吡格雷片(波立維，塞諾非安萬(wàn)特(杭州)制藥有限公司)75mg/d。手術(shù)后對(duì)照組繼續(xù)服用阿司匹林100mg/d，氯吡格雷75mg/d。聯(lián)合用藥組在此基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀鈣(立普妥，大連輝瑞制藥有限公司)20mg/d。

表1 2組臨床基線、冠脈造影及病情等比較 例(%)

注：TG為三酰甘油；TC為血清總膽固醇；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；DES為藥物洗脫支架；ACEI為血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ARB為血管緊張素受體拮抗劑;UFH為肝素；LMWH為低分子量肝素。

1.3 觀察指標(biāo) 以30d主要不良心腦血管事件(MajorAdverseCardialandCerebralEvents，MACCE)為主要終點(diǎn)，以亞急性支架內(nèi)血栓(SubacuteInstentThrombosia，SAT)與30d出血事件為次要終點(diǎn)。其中，MACCE是指心源性死亡、非致死性的心肌梗死、腦卒中以及緊急靶血管血運(yùn)重建(UrgentTargetVesselRevascularization，UTVR)，其中UTVR主要包括冠脈支架植入術(shù)或是冠脈旁路移植術(shù)。SAT是指手術(shù)后24h后30d內(nèi)造影結(jié)果顯示為支架性血栓閉塞，且TIMI血流為0～1級(jí)。參照TIMI試驗(yàn)協(xié)作組有關(guān)規(guī)定，出血事件主要分為：①主要出血事件，顱內(nèi)出血或是明顯出血伴Hb下降超過(guò)50g/L。②次要出血事件，臨床上有明顯出血現(xiàn)象且Hb下降值在30～50g/L。③輕微出血，臨床上有明顯出血現(xiàn)象，Hb下降值在30g/L以下[6]。于患者入院第1天及手術(shù)30d后空腹采取靜脈血，測(cè)定血小板顆粒膜糖蛋白(CD62P)、溶酶體膜糖蛋白(CD63)與血小板最大聚集率(MPAR)，其中CD62P和CD63選用ELISA法測(cè)定，MPAR以ADP為誘導(dǎo)劑、采用比濁法測(cè)定。

1.4 術(shù)后隨訪 手術(shù)后對(duì)所有患者隨訪30d，隨訪期間對(duì)所有患者發(fā)生的心源性死亡、腦卒中、非致死性的心肌梗死以及二次進(jìn)行冠脈支架手術(shù)或是冠脈旁路移植術(shù)、出血事件等進(jìn)行詳細(xì)記錄，對(duì)患者出現(xiàn)的其他不良反應(yīng)也應(yīng)一并記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其中計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組主要終點(diǎn)的比較 2組中僅對(duì)照組有1例死亡，聯(lián)合用藥組的MACCE及UTVR發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組主要終點(diǎn)比較 例(%)

2.2 2組次要終點(diǎn)的比較 聯(lián)合用藥組次要終點(diǎn)SAT的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。2組其余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組次要終點(diǎn)的比較 例(%)

2.3 2組手術(shù)前后血小板功能指標(biāo)比較 手術(shù)30d后2組血小板功能指標(biāo)CD62P、CD63、MPAR均明顯低于手術(shù)前(P均<0.05)，手術(shù)后2組各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組手術(shù)前后血小板功能指標(biāo)比較

3 討 論

血小板聚集于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂處，進(jìn)而引起血栓形成，完全或不完全堵塞冠狀動(dòng)脈血管，對(duì)ACS的發(fā)病起著重要的作用[7-8]?？寡“逯委熌軌蜃畲罂赡鼙苊膺@種風(fēng)險(xiǎn)。在經(jīng)過(guò)冠狀動(dòng)脈支架手術(shù)后，支架表面的血管內(nèi)皮化會(huì)發(fā)生延遲，支架內(nèi)血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。因此，手術(shù)后積極進(jìn)行抗凝抗血小板治療是避免手術(shù)后發(fā)生血栓事件的重要方法。

目前，抗血小板治療已廣泛應(yīng)用于冠脈支架手術(shù)后的治療中。阿司匹林作為一種常用的抗血小板治療的基礎(chǔ)藥物，其主要通過(guò)抑制環(huán)氧化酶(COX-1)以減少血栓素A2(TXA2)的形成以抑制血小板的聚集。氯吡格雷選擇性抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板活化，同時(shí)其也能抑制血小板釋放血清素，避免了血小板膜表面的纖維蛋白原暴露進(jìn)而抑制血小板的激活。2種藥物通過(guò)不同的途徑抑制了血小板的活化與聚集，能夠有效地避免血栓事件的發(fā)生，改善冠脈支架手術(shù)后患者的預(yù)后。阿托伐他汀鈣是選擇性的三羥基三甲基輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，其可降低低密度脂蛋白，改善血管內(nèi)皮功能，防止或逆轉(zhuǎn)粥樣硬化斑塊，穩(wěn)定斑塊，改善內(nèi)皮功能，減少炎癥細(xì)胞，降低巨噬細(xì)胞數(shù)量，消除炎癥反應(yīng)，其也廣泛應(yīng)用于冠脈支架手術(shù)后的冠心病患者[9]。

近年研究指出氯吡格雷聯(lián)用阿托伐他汀其抑制血小板聚集的功能可能會(huì)被消弱。氯吡格雷是前體藥物，發(fā)揮抑制血小板聚集作用的是其經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系(主要是CYP-3A4)代謝得到的活性產(chǎn)物。而阿托伐他汀的體內(nèi)代謝也主要依賴于CYP-3A4，且其與CYP-3A4的親和力較強(qiáng)，故認(rèn)為阿托伐他汀可能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制氯吡格雷的代謝，影響氯吡格雷轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物，最終減弱氯吡格雷抗血小板作用的發(fā)揮。然而，這一結(jié)果至今仍有較大分歧。本研究結(jié)果顯示，手術(shù)后應(yīng)用抗血小板藥物治療，血小板功能指標(biāo)CD62P、CD63、MPAR均明顯下降，但聯(lián)合用藥組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，氯吡格雷聯(lián)用阿托伐他汀后其抗血小板作用并未減弱，這與多數(shù)研究結(jié)果相似。原因：①肝臟內(nèi)CYP-3A4表達(dá)量豐富，在本研究用藥劑量條件下，CYP-3A4尚未達(dá)到飽和濃度，二者無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制關(guān)系。②氯吡格雷的代謝可由多種CYP同工酶參與，除CYP-3A4外，還包括CYP-3A5、CYP-1A、CYP-2B等，一旦CYP-3A4代謝途徑受到抑制，其他途徑也可保證氯吡格雷高效的代謝活性。從本研究結(jié)果來(lái)看，聯(lián)合使用氯吡格雷與阿托伐他汀鈣并未影響其抗血小板聚集作用，且降低了患者心血管事件的發(fā)生率，足以抵消其可能發(fā)生的不良反應(yīng)。

綜上所述，氯吡格雷與阿托伐他汀鈣用于冠脈支架手術(shù)患者，2種藥物同時(shí)發(fā)揮抗血小板聚集與穩(wěn)定斑塊作用，能夠降低心血管事件的發(fā)生率，且聯(lián)合用藥并未減弱氯吡格雷的抗血小板作用，安全有效。

[1]FusterV,KovacicJC.AcuteCoronarySyndromes:Pathology,Diagnosis,Genetics,PreventionandTreatment[J].CirculationResearch,2014，114(12):1847-1851

[2]MehtaSR,BassandJP,ChrolaviciusS,etal.Dosecomparisonsofclopidogrelandaspirininacutecoronarysyndromes[J].NEnglJMed,2010,363(10):930-942

[3]RieckmannN,BurgMM,KronishIM,etal.Aspirinadherence,depressionandone-yearprognosisafteracutecoronarysyndrome[J].Psychotherapyandpsychosomatics,2011,80(5):316-318

[4] 朱興雷,趙鵬.急性冠脈綜合征的研究進(jìn)展——急性冠脈綜合征的發(fā)病機(jī)制[J].山東醫(yī)藥,2010,50(5):100-101

[5] 王燕慧,張灝,魏宏順,等.阿托伐他汀與氯吡格雷對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血小板聚集率的影響[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2013,34(21):2910-2912

[6]AlexanderJH,LopesRD,JamesS,etal.Apixabanwithantiplatelettherapyafteracutecoronarysyndrome[J].NewEnglandJournalofMedicine,2011,365(8):699-708

[7] 高揚(yáng),呂濱,侯志輝,等.冠心病合并代謝綜合征患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的特性[J].中華心血管病雜志,2013,41(11)：935-939

[8] 朱杰權(quán),許曉躍,諸蘇杭,等.阿托伐他汀鈣聯(lián)合氫氯吡格雷治療急性腦梗死患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊效果觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2013,10(14):91-92

[9]HovingS,HeenemanS,GijbelsMJJ,etal.Anti-inflammatoryandanti-thromboticinterventionstrategiesusingatorvastatin,clopidogrelandknock-downofCD40Ldonotmodifyradiation-inducedatherosclerosisinApoEnullmice[J].RadiotherapyandOncology,2011,101(1):100-108

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.16.028

R541.4

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1008-8849(2015)16-1785-03

2014-07-10