黃 安，史加鑫，徐 晶，龐宇舟

(廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530001)

論 著

白芍總苷聯(lián)用甲氨蝶呤治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的Meta分析

黃 安，史加鑫，徐 晶，龐宇舟

(廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530001)

目的 系統(tǒng)評價白芍總苷(TGP)聯(lián)用甲氨蝶呤(MTX)治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)的臨床療效及安全性,為臨床用藥提供證據(jù)。方法 計算機(jī)檢索 Pubmed、CNKI、VIP數(shù)據(jù)庫1989年9月—2014年9月有關(guān)TGP聯(lián)用MTX治療JIA的隨機(jī)對照試驗(RCT),按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合要求的RCT,采用RevMan 5.0版軟件進(jìn)行系統(tǒng)評價。結(jié)果 共納入4個RCT,合計237例患者,其中試驗組120例,對照組117例。Meta分析結(jié)果顯示：治療12周后，TGP聯(lián)用MTX治療與單用MTX治療的總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.75，95%CI(0.63,22.36),P=0.15];而治療24周后總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.03,95%CI(1.04,9.11),P=0.04]。結(jié)論 TGP聯(lián)用MTX治療JIA較單用MTX治療能夠提高總有效率,一定程度上減輕主要不良反應(yīng),從而起到增效減毒的作用。

白芍總苷；甲氨蝶呤；幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎；Meta分析；隨機(jī)對照試驗

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)指16歲以下的兒童持續(xù)6周以上不明原因的慢性關(guān)節(jié)炎,其癥狀常持續(xù)至成年,是導(dǎo)致兒童關(guān)節(jié)功能障礙的主要原因[1]。該病的發(fā)病率約為1/1 000[2]。甲氨蝶呤(MTX)是最早應(yīng)用于治療JIA并取得成功的藥物,它已經(jīng)廣泛應(yīng)用于JIA的治療當(dāng)中[3]。白芍總苷(TGP)為中藥白芍的提取物,具有抗炎鎮(zhèn)痛、雙向免疫調(diào)節(jié)、肝臟保護(hù)等作用,臨床用于治療多種自身免疫性疾病[4-5]?；贛TX治療的有效性及白芍總苷治療的安全性,臨床對JIA的治療多采用兩種藥聯(lián)合的治療策略,起到提高療效以及增效減毒的作用。目前已有多個關(guān)于TGP和MTX聯(lián)用治療JIA的臨床研究。筆者通過檢索相關(guān)的隨機(jī)對照試驗,采用Cochrane系統(tǒng)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價,以Meta分析系統(tǒng)評價TGP聯(lián)用MTX治療JIA的臨床療效及安全性,旨在為臨床用藥提供證據(jù)。

1 研究資料

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計 隨機(jī)對照試驗(對盲法及分配隱藏未作要求)。

1.1.2 研究對象 符合2001年國際風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟(International League of Associations for Rheumatology,ILAR)關(guān)于JIA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組口服TGP膠囊與MTX；對照組口服MTX。評價時間為第12周和第24周。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效評價指標(biāo)：總有效率； 安全性評價指標(biāo)：任意不良反應(yīng)的發(fā)生率?？傆行什捎茂熜骄笖?shù)(EAI) 進(jìn)行評價[7]。任意不良反應(yīng)包括肝功異常、腹瀉、嘔吐等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未采用隨機(jī)對照試驗者；②納入試驗對象的診斷標(biāo)準(zhǔn)不采用上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；③綜述、個案報道、經(jīng)驗總結(jié)、理論探討、動物試驗研究及數(shù)據(jù)有重復(fù)者；④結(jié)局評價指標(biāo)非總有效率者。

1.3 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索Pubmed、CNKI、VIP數(shù)據(jù)庫。篩選相關(guān)中、英文文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)。檢索時限為1989年9月—2014年9月。由于2001年以前不同國家與地區(qū)對于JIA的診斷與命名有一定的差異 ,為了保證檢索結(jié)果趨于完全,本文將檢索詞設(shè)計如下。英文檢索式：①total glucosides of paeony；②methotrexate；③juvenile idiopathic arthritis OR juvenile rheumatoid arthritis OR juvenile chronic arthritis；④randomized controlled trials OR random OR control OR trials；⑤上述全部。中文檢索式：①白芍總苷或帕夫林；②甲氨蝶呤；③幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎或幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或幼年慢性關(guān)節(jié)炎；④隨機(jī)對照試驗或隨機(jī)或?qū)φ栈蛟囼?；⑤上述全部?/p>

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 本研究采用Cochrane 5.0.0版系統(tǒng)評價員手冊關(guān)于RCT的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價,并參考吳泰相等[8]關(guān)于隱蔽分組和盲法的相關(guān)判定標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)方法是否正確；②是否采用盲法；③是否做到分配隱藏；④有無失訪或退出,如有失訪或退出時,是否采用意向治療分析(ITT)。以上4條判定標(biāo)準(zhǔn)均滿足者,則提示該研究發(fā)生偏倚的可能性較低,評為A級；如其中任何1條或多條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足(或不清楚),則提示該研究存在中等偏倚的可能性,評為B級；如其中任何1條或多條完全不滿足(未使用或不正確),則提示該研究存在高度偏倚的可能性,評為C級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0版軟件。運用2檢驗對納入研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗,如各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1,I2<50%),采用固定效應(yīng)模型分析；反之,如存在異質(zhì)性(P<0.1,I2>50%)則先分析異質(zhì)性來源,若無明顯臨床異質(zhì)性且無法找到確定的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性來源時,可采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；如果存在明顯的方法學(xué)異質(zhì)性、臨床異質(zhì)性或提供的數(shù)據(jù)不全,不能進(jìn)行Meta分析時,則進(jìn)行描述性分析。

1.6 數(shù)據(jù)提取 制定統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表,提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時間、基線情況、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)。由2名評價員獨立完成資料錄入及質(zhì)量評價并交叉核對,如出現(xiàn)分歧則二者討論決定,討論后仍無法統(tǒng)一意見,則交由第3評價員裁決。

2 結(jié) 果

2.1納入研究特征 初檢出136篇文獻(xiàn),通過閱讀文題、摘要以及全文后排除重復(fù)文獻(xiàn)、動物實驗等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),最終納入4篇RCT文獻(xiàn)[7，9-11],納入的4篇RCT文獻(xiàn)研究對象的性別、病程都基本接近,觀察時間、過程基本相似,滿足統(tǒng)計分析要求,4篇RCT文獻(xiàn)共納入237例患者,其中試驗組120例,對照組117例。文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果見圖1。納入研究基本情況、結(jié)局指標(biāo)及不良反應(yīng)情況結(jié)果見表1及表2。

圖1 文獻(xiàn)檢索過程

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 所納入的4篇文章中,基線基本相似,均提到隨機(jī)分組,1篇提及失訪報道,所有文章均未提及盲法和隱藏分組,均未做ITT分析。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價見表3。

2.3 納入研究的發(fā)表偏倚情況 納入文獻(xiàn)少于5篇,繪制漏斗圖評價發(fā)表偏倚意義不大,故只進(jìn)行描述性評價。所納入的4篇文獻(xiàn)均為國內(nèi)文獻(xiàn),無一篇外文文獻(xiàn),且所納入RCT試驗結(jié)果均為陽性,提示納入研究存在發(fā)表偏倚可能性大。

2.4 療效評價

2.4.1 評價指標(biāo)

2.4.1.1 治療12周后總有效率 本研究共有3篇文獻(xiàn)[7，10-11]進(jìn)行了治療12周后的總有效率的比較；合并研究后出現(xiàn)明顯的異質(zhì)性(Chi2=7.60，df=2，P=0.02，I2=74%),提示可能是納入研究樣本量過小或者檢驗水準(zhǔn)問題,因此應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模式,結(jié)果顯示：OR=3.75，95%CI(0.63,22.36),總效應(yīng)測定結(jié)果P=0.15。提示第12周后TGP聯(lián)合MTX治療的試驗組與單用MTX治療的對照組有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,2種療法對JIA的治療效果相當(dāng)。治療12周后總有效率比較見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

表2 納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)及不良反應(yīng)的基本情況

表3 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價

圖2 治療12周后總有效率Meta分析

2.4.1.2 治療24周后總有效率 本研究共有3篇文獻(xiàn)[7，9-10]進(jìn)行了24周的總有效率比較；合并研究后無異質(zhì)性(Chi2=1.52，df=3，P=0.68，I2=0%),因此應(yīng)采用固定效應(yīng)模式,結(jié)果顯示OR=2.03,95%CI(1.04,9.11),總效應(yīng)測定結(jié)果P=0.04。提示24周時TGP聯(lián)合MTX治療的試驗組與單用MTX治療的對照組有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,TGP聯(lián)合MTX治療優(yōu)于單用MTX。治療24周后總有效率比較見圖3。

2.5 安全性評價 所納入研究中有4篇文獻(xiàn)報道治療24周后任意不良反應(yīng),其中曹蘭芳等[7]報道試驗組4例出現(xiàn)輕度腹瀉,對照組3例出現(xiàn)肝功能異常。孫勇[10]報道試驗組出現(xiàn)3例腹脹、腹瀉，1例頭痛；對照組出現(xiàn)惡心、納差2例,皮疹1例,白細(xì)胞減少1例。王曉靜[11]報道試驗組出現(xiàn)腹瀉4例,惡心2例,頭痛1例；對照組出現(xiàn)惡心、嘔吐4例,心悸2例,皮疹2例,頭暈2例,白細(xì)胞減少1例,1例因不良反應(yīng)停藥；方平等[9]未提供不良反應(yīng)的具體數(shù)據(jù)。不良反應(yīng)發(fā)生率結(jié)果顯示：OR=0.63，95%CI(0.30,1.33),P=0.22。提示治療24周的任意不良發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與各文獻(xiàn)的單獨報道不一致,其主要原因可能是樣本量太小,不能真實反應(yīng)試驗結(jié)果。治療24周后任意不良反應(yīng)的比較見圖4。

圖3 治療24周后總有效率

圖4 治療24周后任意不良反應(yīng)Meta分析

2.6 敏感性分析 由于本研究納入研究樣本量較小,文獻(xiàn)質(zhì)量較低,敏感性分析意義不大,故未進(jìn)行敏感性分析。

3 討 論

本研究通過對相同或相似的RCT試驗進(jìn)行Meta分析,綜合分析多項獨立研究結(jié)果,旨在尋找TGP聯(lián)合MTX較單用MTX治療JIA的總療效及安全性上具有優(yōu)勢的依據(jù),為臨床應(yīng)用提供可靠及客觀的依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示,在治療12周后,試驗組與對照組總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療24周后,試驗組總有效率高于對照組(P<0.05)。本研究所納入文獻(xiàn)中報道均提示治療組總有效率均高于對照組，提示TGP聯(lián)合MTX比單用MTX效果更好。而孫勇[10]報道治療12周后試驗組有效率高于試驗組有效率(P<0.01)。曹蘭芳等[7]報道治療24周后試驗組與對照組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。其主要原因可能是所納入研究的樣本量過小或是檢驗水準(zhǔn)問題。

3篇文獻(xiàn)[7，10-11]報道任意不良反應(yīng),其中試驗組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹瀉、嘔吐、惡心等胃腸道反應(yīng),對照組主要表現(xiàn)為肝功能異常、皮疹、嘔吐等。本研究結(jié)果顯示治療24周后試驗組與對照組任意不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。而在所納入的文獻(xiàn)中均報道對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)情況較試驗組嚴(yán)重,其中試驗組中出現(xiàn)肝功能異常的不良反應(yīng)為0例,對照組出現(xiàn)肝功能異常的不良反應(yīng)為3例。提示TGP聯(lián)合MTX能夠降低MTX的主要不良反應(yīng)。

本次Meta分析局限性：①本研究納入文獻(xiàn)均為國內(nèi)研究,存在明顯的發(fā)表偏倚；②納入研究的樣本量較小,均未采用盲法,僅有1篇提及失訪報道,均未做ITT分析,因此所納文獻(xiàn)綜合質(zhì)量不高。

綜上所述,在JIA治療中,運用TGP聯(lián)合MTX治療較單用MTX治療能夠提高總有效率,一定程度上減輕主要不良反應(yīng)的發(fā)生,從而起到增效減毒的作用。經(jīng)Meta分析雖有部分統(tǒng)計學(xué)差異,但受上所限該結(jié)果尚需進(jìn)一步開展嚴(yán)格設(shè)計的隨機(jī)雙盲對照試驗,特別是大樣本多中心的隨機(jī)雙盲對照試驗來加以驗證。

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Meta-Analysis of total glucosides paeony combined with methorexate in the treatment for juvenile idiopathic arthritis

HUANG An,SHI Jiaxin,XU Jing,PANG Yuzhou

(Guangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanning 530001,Guangxi,China)

Objective It is to get medication proves though the systemic assessment on the clinical efficacy and safety of the total glucosides paeony (TGP) combined with methorexate (MTX) in the treatment for juvenile idiopathic arthritis (JIA).Methods The PubMed,CNKI and VIP database (Sep,1989-Sep,2014) were retrieved for the randomized controlled trials(RCT) of treating JIA by TGP combined with MTX,and then screen out the satisfactory RCT though inclusion and exclusion criteria,which was systematically assessed by RevMan 5.0 software.Results 4 RCT with 237 patients of which 120 in experimental group while 117 in control group were totally screened.The results of Meta analysis showed that: 12 weeks later,the efficiency variance between the treatment of TGP combined with MTX and MTX only had no statistical significance[OR=3.75,95%CI (0.63,22.36),P=0.15],while it had statistical significance after 24 weeks[OR=2.03,95%CI (1.04,9.11),P=0.04].Conclusion The treatment of TGP combined with MTX could improve the total efficiency compared with the treatment of MTX only,it could also relieve the adverse reaction partly and strengthen the its effect of reducing toxicity.

total glucosides paeony; methorexate; juvenile idiopathic arthritis; Meta-analysis; randomized controlled trial

黃安，男，碩士研究生在讀，主要從事壯醫(yī)內(nèi)科疾病的治療與研究。

龐宇舟，E-mail:pangyz@sina.com

廣西自然科學(xué)基金資助項目(2013GXNSFAA019141)；廣西科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃課題(桂科攻14124003-10-1)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.16.001

R684.3

A

1008-8849(2015)16-1711-04

2015-01-30