陳金衛(wèi)，冀 賓，梅 維，伍秋林，張漢錫，林文霞，肖壯偉1,

(1. 汕頭大學醫(yī)學院，廣東 汕頭 515041；2. 廣東省汕頭市第二人民醫(yī)院，廣東 汕頭 515041；3. 汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，廣東 汕頭 515041；4. 廣東省醫(yī)學分子影像重點實驗室，廣東 汕頭 515041)

首發(fā)偏執(zhí)型精神分裂癥患者腦垂體體積的研究

陳金衛(wèi)1,2，冀 賓2，梅 維3，伍秋林4，張漢錫1,2，林文霞1,2，肖壯偉1,4

(1. 汕頭大學醫(yī)學院，廣東 汕頭 515041；2. 廣東省汕頭市第二人民醫(yī)院，廣東 汕頭 515041；3. 汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，廣東 汕頭 515041；4. 廣東省醫(yī)學分子影像重點實驗室，廣東 汕頭 515041)

目的 探討首發(fā)未用藥偏執(zhí)型精神分裂癥患者腦垂體體積的改變。方法 選擇25例首發(fā)偏執(zhí)型精神分裂癥患者作為患者組，25例年齡、性別、受教育年限等與患者組相匹配的健康對照者作為對照組。應(yīng)用1.5T磁共振成像儀對所有受試者進行頭顱結(jié)構(gòu)磁共振掃描獲得3D腦結(jié)構(gòu)圖像，采用MRIcro和MATLAB軟件分別進行垂體體積和大腦體積測量。以陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評估患者精神癥狀。分析患者的垂體體積與年齡、教育年限、發(fā)病年齡、病程、PANSS總分和各項因子分的相關(guān)性。結(jié)果 患者組垂體體積大于對照組(P<0.05)；對照組女性的垂體體積大于男性。偏相關(guān)分析顯示，垂體體積與PANSS總分存在正相關(guān)關(guān)系(r=0.454,P=0.029)，其余指標與垂體體積均無明顯相關(guān)性(P均>0.05)。結(jié)論 首發(fā)未用藥偏執(zhí)型精神分裂癥患者垂體體積有異常增大的改變，并與臨床癥狀嚴重程度有關(guān)聯(lián)，提示患者在發(fā)病早期階段下丘腦-垂體-腎上腺軸腺體存在應(yīng)激反應(yīng)的易感性，這些異常改變可能與精神分裂癥的神經(jīng)內(nèi)分泌機制有關(guān)。垂體體積可能存在性別效應(yīng)。

首發(fā)精神分裂癥；HPA軸；垂體體積；磁共振成像

精神分裂癥發(fā)病常與應(yīng)激有關(guān)，而垂體作為下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸一重要組成部分參與機體調(diào)節(jié)各種生理性、心理性應(yīng)激。研究報道，精神分裂癥存在HPA軸功能的異常[1]，而且精神分裂癥無論是發(fā)病還是臨床癥狀加重均與應(yīng)激引起的HPA軸腺體功能的異?；钴S相關(guān)[2]。有研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者存在異常高水平HPA軸激素[3]。目前研究還認為垂體形態(tài)學的變化反映了垂體激素分泌水平的變化[4]。此外，首發(fā)精神分裂癥患者垂體體積明顯增大，且在早期階段，HPA軸釋放的應(yīng)激激素水平與垂體腺體積增大有關(guān)聯(lián)[5-7]，但也有研究未發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者和對照組間的垂體體積有顯著性差異[8-9]。可見，目前針對首發(fā)精神分裂癥患者腦垂體體積的研究結(jié)果并不一致。結(jié)果的不一致性可能與樣本量、樣本中男女的比例、測量方法、數(shù)據(jù)分析方法和混雜因素的控制等多種因素有關(guān)。目前國外對首發(fā)精神分裂癥患者垂體的研究報道較多，而國內(nèi)對精神分裂癥患者HPA軸所釋放的激素有研究，但對精神分裂癥患者垂體體積的測量，尤其首發(fā)精神分裂癥患者未見報道。本研究采用1.5T MR成像系統(tǒng)和借助體積測量軟件，分析了首發(fā)未用藥偏執(zhí)型精神分裂癥患者和正常對照者垂體腺體積的差異，旨在探討垂體腺異常改變情況及其與臨床癥狀、性別的相關(guān)性，從而為揭示精神分裂癥發(fā)病的神經(jīng)內(nèi)分泌機制提供影像學依據(jù)。

1 臨床資料

1.1一般資料 本研究通過汕頭大學醫(yī)學院醫(yī)學倫理委員會審批，并于入組前得到所有受試對象或其法定監(jiān)護人的同意并簽署知情同意書。選擇汕頭大學醫(yī)學院精神衛(wèi)生中心門診診治首發(fā)未用藥偏執(zhí)型精神分裂癥患者25例作為患者組。入組標準：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版和《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版精神分裂癥診斷標準；②首次發(fā)病及就診，病程 ≤1.5年，未曾服用過任何抗精神病藥物、抗抑郁藥等精神科藥物；③年齡16～45歲；④漢族，小學以上文化；⑤臨床診斷為陽性亞型，即陽性和陰性癥狀量表(PANSS)的陽性量表評分中度及以上的項目≥3項，陰性量表評分為中度項目不足3項，均為偏執(zhí)型；⑥能夠配合檢查，依從性好。排除患有腦器質(zhì)性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及嚴重的內(nèi)分泌、代謝性疾病者，患焦慮障礙、精神發(fā)育遲滯等其他精神疾病者，安有固定金屬義齒、心臟起搏器、金屬義肢等磁共振掃描禁忌證者，有酒精或藥物濫用等依賴史者，懷孕和哺乳期婦女，近期遭遇重大精神創(chuàng)傷事件者。其中男11例，女14例；皆為右利手；年齡16～41 (26.16±7.75)歲；發(fā)病年齡(25.92±7.75)歲；教育年限6～16 (9.64±2.84)年；病程1～16 (3.82±3.46)個月。另選擇學校、社區(qū)及體檢中心招募的健康志愿者25例作為對照組，男11例，女14例；年齡18～40(26.00±6.36)歲；教育年限6～16(9.84±2.81)年；未患任何精神疾病，且精神疾病家族史陰性。2組間年齡、性別及教育程度比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 臨床評定 在研究對象入組后1 d內(nèi)進行磁共振掃描之前，由受過專業(yè)培訓的精神科醫(yī)師對所有受試者進行一般情況調(diào)查，采用Annett等[10]的利手問卷進行利手評定。通過DSM-Ⅳ定式臨床檢查工具患者版(Structured Clinical Interview for DSM-Ⅳ Axis I Disorders, Patient Edition, SCID-P)對所有患者進行臨床評估、診斷以及通過定式臨床接談工具(非患者版，SCID- NP)對所有健康志愿者進行篩查和對照入組。同時采用PANSS量表評估患者癥狀的嚴重程度[11]，計算PANSS總分、陽性癥狀得分、陰性癥狀得分以及一般精神病理得分。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)采集 所有受試者通過配有標準頭線圈的1.5T(Siemens)磁共振掃描儀采集圖像，采用3D連續(xù)無間隔薄層MRI掃描方式(3D容積掃描具有分辨力高、對比度強及信噪比高等優(yōu)點，在MRI體積測量中占有明顯的優(yōu)勢，其結(jié)果也更加可靠)。受試者的3D T1WI圖像通過矢狀面及冠狀面小角度激發(fā)快速梯度回波序列(gradient-echo sequence fast low-angle shots, FLASH )獲得。掃描參數(shù)：脈沖重復時間/回波時間(TR/TE)30 ms/3 ms，偏轉(zhuǎn)角(flip angle)30°，層厚(slice thickness)1.0 mm，間距0 mm，矩陣256×256，視野(field of view，F(xiàn)OV)240 mm×240 mm，體素大小0.898 4 mm×0.898 4 mm×1.300 0 mm。由2名放射科主治醫(yī)師對所有受試者掃描圖形進行肉眼評定，剔除不合格圖像。

1.2.3 垂體體積測量及圖像預處理 MRI數(shù)據(jù)以DICOM格式傳輸?shù)組RI Convert Application 軟件進行圖像轉(zhuǎn)換后，在MRIcron工作站對重建的連續(xù)冠狀位圖像(結(jié)合矢狀位)沿垂體邊界逐層進行手動測量，邊界不包括垂體柄，但包括其后方的神經(jīng)垂體(垂體后部的高信號部分)。為了減少手動測量的誤差，由2位有經(jīng)驗的醫(yī)生隨機盲目測量，取其平均值，即為該例平均ROI的體素。2位測量者被隨機分配的10例垂體體積的施測者間信度為0.97(通過組內(nèi)相關(guān)系數(shù)評估)。大腦體積(不包括腦脊液、腦膜及其他的非腦組織)通過MATLAB7.7軟件平臺，并采用SPM12 (Statistical parametric mapping)將腦組織分割為腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)等(含大腦、小腦、腦干)后經(jīng)軟件運算獲得。大腦體積用來校正頭圍的差異。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0對臨床資料進行統(tǒng)計分析，其中垂體體積統(tǒng)計學差異性及相關(guān)性通過相對性體積(絕對體積/大腦體積)進行分析。計數(shù)資料采用2檢驗，計量資料采用t檢驗。組間垂體體積的差異用獨立樣本t檢驗。垂體體積與年齡、教育年限、發(fā)病年齡及病程間的相關(guān)性通過Spearman 秩相關(guān)分析?？刂颇挲g及性別，對垂體體積與PANSS總分和各項因子分進行偏相關(guān)分析。檢驗水準α為0.05(雙側(cè))。

2 結(jié) 果

2.1患者組PANSS評分 PANSS總分(87.60±11.62)分，陽性癥狀分(28.44±4.71)分，陰性癥狀分(17.48±4.55)分，一般精神病理分(41.68±6.03)分。

2.2 2組垂體體積及大腦體積比較 2組大腦體積比較差異無統(tǒng)計學意義；患者組垂體體積大于對照組 (P<0.05)；進一步校正性別后分析發(fā)現(xiàn)，2組間垂體體積差異有統(tǒng)計學意義(F=4.208,P<0.05)。對照組女性垂體體積大于男性(P<0.05)，但患者組男、女垂體體積比較差異無統(tǒng)計學意義(t=1.414,P>0.05)。見表1及表2。

表1 2組大腦體積及垂體體積比較

表2 2組不同性別大腦體積及垂體體積比較

2.3 垂體體積的相關(guān)性分析 Spearman 秩相關(guān)分析示患者垂體體積與其年齡(r=0.088,P=0.677)、教育年限(r=0.377,P=0.063)、發(fā)病年齡(r=0.024,P=0.908)、病程(r=0.010,P=0.963)無相關(guān)性；偏相關(guān)分析示患者垂體體積與PANSS總分存在呈正相關(guān)(r=0.454，P=0.029)，而與陰性癥狀分(r=0.423,P=0.054)、陽性癥狀分(r=0.312,P=0.147)、一般精神病性癥狀分(r=0.260,P=0.231)各項因子分無明顯相關(guān)性。

3 討 論

垂體腺是全身內(nèi)分泌腺中最復雜、最重要的一個，但它的體積最小，位于顱內(nèi)底部，在蝶骨體的垂體窩中，由垂體柄將垂體腺與下丘腦相連。蝶鞍上方為視交叉及第三腦室底部，兩側(cè)與海綿竇毗鄰，前下方為蝶竇所在。下丘腦是神經(jīng)內(nèi)分泌的高級中樞，分泌的釋放因子或抑制因子作用于腺垂體，后者分泌的激素再作用于周圍靶器官，三者連成具有重要調(diào)節(jié)功能的神經(jīng)內(nèi)分泌軸即HPA軸。中樞神經(jīng)系統(tǒng)對神經(jīng)內(nèi)分泌的影響不僅從解剖學上證實，而且臨床實踐發(fā)現(xiàn)，某些精神疾病常伴發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌功能的紊亂，有內(nèi)分泌異常的患者也會表現(xiàn)出精神活動的異常，而針對精神障礙的治療藥物同樣也會導致機體內(nèi)分泌狀態(tài)的改變。垂體腺作為HPA軸的一部分，是人體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，具有維持人體內(nèi)外環(huán)境相對穩(wěn)定性的重要功能。但精神分裂癥患者垂體腺大小及其HPA軸的活性程度與其臨床癥狀嚴重程度的相關(guān)性尚不清楚。

MRI可以多方位、多參數(shù)成像，并且軟組織分辨率高，能夠良好顯示垂體腺的形態(tài)特點，為觀察研究垂體腺正常結(jié)構(gòu)的最佳影像學檢查方法。近年來，多項研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦垂體體積增大，而且高危人群也存在垂體體積增大改變[5-7，12]。Garner等[13]還發(fā)現(xiàn)部分高危人群患者在患精神分裂癥后垂體體積較前進一步增大。這提示垂體體積的改變可能預示著機體的應(yīng)激反應(yīng)，且反映了HPA軸腺體的活性。本研究發(fā)現(xiàn)，患者組較對照組垂體體積增大，與上述研究結(jié)果較一致。故基于目前研究發(fā)現(xiàn)，推測垂體體積增大的機制為：應(yīng)激使HPA軸的活性增高，其增量釋放應(yīng)激激素(如皮質(zhì)醇)反饋調(diào)節(jié)機體生理和心理性應(yīng)激，維持機體處于相對穩(wěn)態(tài)；當精神分裂癥本身的應(yīng)激障礙使HPA軸過度激活，會刺激釋放促皮質(zhì)激素的腺垂體細胞體積增大及細胞數(shù)量增多，從而導致促皮質(zhì)激素分泌異常增多，而高水平皮質(zhì)激素反過來可進一步導致精神分裂癥患者垂體結(jié)構(gòu)形態(tài)發(fā)生一定的相應(yīng)變化。此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在發(fā)病后常伴發(fā)HPA軸激素的改變，而且患者應(yīng)激激素的基礎(chǔ)分泌情況即便在缺乏陽性癥狀以陰性癥狀為主的患者中也均增高[14]。蔣昕等[15]在新入院的精神分裂癥患者血清中也發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)激素增高。而且還有研究發(fā)現(xiàn)垂體的縱向體積變化與應(yīng)激激素水平有關(guān)[16]。上述研究表明精神分裂癥患者發(fā)作時應(yīng)激激素分泌異常增多，HPA軸活性增高，進一步反映了HPA軸腺體的異常。但也有研究未發(fā)現(xiàn)垂體體積的組間差異，其結(jié)果的不一致性可能與精神分裂癥本身的異質(zhì)性、樣本量及樣本中年齡、性別、區(qū)域、種族以及數(shù)據(jù)分析方法和混雜因素的控制等多種因素有關(guān)。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，對照組女性垂體體積較男性大，但未發(fā)現(xiàn)患者組的垂體體積有性別差異，與文獻[5，8，12，17]報道不一致?？赡苡?方面原因：一種可能是此性別差異源于患者組和對照組間本身的差異；另一種可能是垂體腺確實存在一定的性別效應(yīng)。至于本研究中在各組內(nèi)未發(fā)現(xiàn)性別差異，這可能與樣本量或樣本的異質(zhì)性等有關(guān)；如果樣本量增大可能會有統(tǒng)計學差異。對于精神分裂癥的性別差異研究，筆者認為上述第二種可能性應(yīng)該更大些，推測其可能的機制為：一方面可能是當遭遇應(yīng)激情況時，女性對外界壓力的反應(yīng)更敏感，其腺垂體細胞對機體釋放的應(yīng)激反應(yīng)激素也較男性更敏感，HPA軸活性較高，進而較易引起患者的垂體腺形態(tài)改變。另一方面則可能是性別差異在人類大腦發(fā)育成熟過程中的影響也是不同的。這提示激素可能是引起不同性別精神分裂癥患者或正常人垂體體積差異的重要原因之一。據(jù)文獻報道，性激素對大腦的發(fā)育起著至關(guān)重要的作用，尤其是形態(tài)學和神經(jīng)化學[18]。而且腦垂體本身作為性腺軸的一部分，共同構(gòu)成一個完整而協(xié)調(diào)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，它們有各自獨特的內(nèi)分泌功能，并且可能存在互相調(diào)節(jié)、互相影響的某種機制。

本研究未發(fā)現(xiàn)患者組垂體體積與年齡、教育年限、發(fā)病年齡、病程、陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般精神病理分有明顯相關(guān)性，與文獻[5，12，17]報道基本一致。但本研究發(fā)現(xiàn)垂體體積與 PANSS總分呈正相關(guān)，即垂體體積越大，臨床癥狀越嚴重。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激激素水平與患者的PANSS總分、陽性癥狀分、 一般精神病理分呈正相關(guān)，而與陰性癥狀分無顯著性相關(guān)[15]，此研究進一步從激素水平揭示HPA軸腺體活性的異常增高與臨床具體癥狀及其嚴重程度相關(guān)。

綜上所述，首發(fā)未用藥偏執(zhí)型精神分裂癥患者垂體體積有異常增大的改變，且垂體體積與患者臨床精神癥狀及其嚴重程度也相關(guān)。提示患者在發(fā)病早期階段HPA軸腺體活性增加，這可能和精神分裂癥的發(fā)病機制密切相關(guān)。另外垂體體積存在一定的性別效應(yīng)。但本研究也存在一定的局限性，還有待今后擴大樣本量深入研究，如在測量垂體體積同時加入檢測激素這一指標，并隨訪觀察藥物治療前后垂體體積變化及其與臨床癥狀的相關(guān)性等。

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Study of pituitary volume in first-episode and paranoid schizophrenia

CHEN Jinwei1,2, JI Bin2, MEI Wei3, WU Qiulin4, ZHANG Hanxi1,2, LIN Wenxia1,2, XIAO Zhuangwei1,4

(1.Medical College of Shantou University, Shantou 515041, Guangdong, China; 2.The Second People’ Hospital of Shantou, Shantou 515041, Guangdong, China; 3.The first Affiliated Hospital of Medical College of Shantou University, Shantou 515041, Guangdong, China; 4.Guangdong Province Key Laboratory of Medical Molecular Imaging, Shantou 515041, Guangdong, China)

Objective It is to approach the changes of pituitary volume in first-episode and paranoid schizophrenia patients (FEPS) not treated with antipsychotic drugs. Methods A sample of 25 FEPS and 25 cases with age-years of received education and sex-matched healthy controls were scanned by 1.5T Three-dimensional Magnetic Resonance Imaging. The pituitary volume and intracranial volume were measured respectively by applying MRIcro and MATLAB software. Symptoms were assessed using the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). The differences between two groups were compared and the correlation of pituitary volume with age, age of education, age of onset, duration of disease, and score of PANSS was also analyzed.Results Compared with healthy controls, FEPS showed a larger pituitary volume (P<0.05), and the pituitary tumor volume of the female was significantly higher than that of the male in control group. Partial correlation analysis showed, pituitary volume was significantly correlated with PANSS scores (r=0.454,P=0.029)，and no association with other clinical variables (P>0.05). Conclusion The pituitary volume in FEPS not treated with antipsychotic drugs has change of abnormal increase, and it related to the clinical symptom severity. It suggesting that the gland of hypothalamus pituitary adrenal axis in patients has stress response susceptibility in the early stage, these abnormal changes may be related to the mechanism of the spirit of schizophrenia. Pituitary volume may have sex effect.

first-episode schizophrenia; hypothalamic-pituitary-adrenal axis; pituitary volume; magnetic resonance imaging

陳金衛(wèi)，男，在讀碩士研究生，醫(yī)師，研究方向為MR腦功能成像。

肖壯偉，E-mail：xiaozw@vip.163.com

國家自然科學基金面上項目(30670598)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.24.002

R749.3

A

1008-8849(2015)24-2626-04

2015-03-20