劉海洋 閆 姝 徐紅丹 劉國(guó)良 趙 旭 張 寧 耿 放

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)佳木斯學(xué)院，黑龍江佳木斯 154007；2.哈爾濱師范大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150025

癡呆多發(fā)生在老年，是一種慢性進(jìn)行性精神衰退性疾病，以阿爾茨海默病（AD）及血管性癡呆（VD）為多見(jiàn)。癡呆屬中醫(yī)學(xué)呆病、善忘、文癡等范疇。近期有研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方抑肝散對(duì)癡呆有抑制作用。 抑肝散為明代名醫(yī)薛鎧所著《保嬰撮要》中記載的方劑，該方由七味中藥組成，分別為鉤藤、柴胡、茯苓、白術(shù)、川芎、當(dāng)歸、甘草（3∶4∶2∶4∶1.5∶3∶3）。傳統(tǒng)中藥認(rèn)為，抑肝散具有健脾養(yǎng)血、 平肝解痙之功。 在本篇綜述中， 提供了最新的抑肝散治療癡呆癥的臨床及實(shí)驗(yàn)研究現(xiàn)狀的概況， 提示中藥復(fù)方抑肝散對(duì)于癡呆治療的有效性。

1 臨床研究現(xiàn)狀

Mizukami 等[1]采用隨機(jī)交叉實(shí)驗(yàn)考察了抑肝散對(duì)AD 患者的行為和心理癥狀（BPSD）的改善作用，抑肝散的療效可持續(xù)1 個(gè)月，并且未產(chǎn)生任何心理上的戒斷癥狀。 有學(xué)者以AD 和VD 引發(fā)的輕度到重度癡呆、帶有路易體形的癡呆，或者帶有因腦血管疾病引發(fā)的AD 癥狀的患者為研究對(duì)象，考察了抑肝散對(duì)患者的BPSD、日?；顒?dòng)和認(rèn)知功能的作用，結(jié)果顯示，抑肝散提取物1.5 g 每天3 次連續(xù)4 周給藥，BPSD 和日?；顒?dòng)能力得到明顯提升，但是認(rèn)知功能未被顯著改善[2]。Monji 等[3]以AD 患者為研究對(duì)象，將舒必利與抑肝散同時(shí)給藥，連續(xù)服用12 周，結(jié)果表明，抑肝散組只需給予很少劑量的抗精神病藥物即可明顯改善BPSD，并且，抑肝散未引起認(rèn)知能力和生活質(zhì)量的下降，且無(wú)副作用。 抑肝散對(duì)BPSD 的改善作用也被另外兩個(gè)實(shí)驗(yàn)所提示， 一個(gè)是針對(duì)AD 患者的非盲的、隨機(jī)的、平行對(duì)照研究[4]，一個(gè)是給予額顳癡呆患者抑肝散治療的研究[5]。

2 實(shí)驗(yàn)研究現(xiàn)狀

主要闡述抑肝散改善癡呆動(dòng)物模型的認(rèn)知能力及其可能的作用機(jī)制。

2.1 改善認(rèn)知行為

使用帶有認(rèn)識(shí)缺陷和精神疾病的動(dòng)物模型來(lái)解釋抑肝散臨床作用的神經(jīng)藥理學(xué)基礎(chǔ)[6]。 Tabuchi 等[7]和Fujiwara 等[8]研究提示抑肝散能夠改善腦中淀粉樣老年斑增多的AD 小鼠模型的學(xué)習(xí)和記憶缺陷。 此外，F(xiàn)ujiwara 等[8-9]發(fā)現(xiàn)，抑肝散能夠抑制Tg2576AD 小鼠中Aβ 小纖維的形成，發(fā)揮抗癡呆的作用。 這些發(fā)現(xiàn)為抑肝散改善和預(yù)防AD 患者認(rèn)知缺陷提供了行為-藥理學(xué)的證據(jù)， 同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了抑肝散在行為學(xué)和神經(jīng)化學(xué)方面的作用。

抑肝散能改善維生素B1缺乏動(dòng)物模型的學(xué)習(xí)及記憶紊亂。 Calingasan 等[10]和Ikarashi 等[11]發(fā)現(xiàn)，每天給予抑肝散500～1000 mg/kg，可以治療因維生素B1缺乏導(dǎo)致的神經(jīng)和星形膠質(zhì)細(xì)胞的變性引起的記憶紊亂。Calingasan 等[10]提出，抑肝散作用機(jī)制之一是因?yàn)閷?duì)于谷氨酸介導(dǎo)的興奮性中毒具有抑制作用。 例如，在嗅球切除抑郁癥小鼠模型上，由于海馬膽堿能神經(jīng)支配的退化[12]和腦內(nèi)Aβ 蛋白的提高[13]，小鼠顯示出學(xué)習(xí)和記憶缺陷，神經(jīng)化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，給予抑肝散治療可以減弱嗅球切除引發(fā)中樞膽堿能標(biāo)志蛋白的表達(dá)水平下調(diào)[14]。Yamada 等[14]在目標(biāo)認(rèn)識(shí)試驗(yàn)和完善后的Y 迷宮試驗(yàn)中， 每天給予抑肝散375～750 mg/kg，改善了動(dòng)物的短時(shí)程記憶缺陷，且此作用可以被抗膽堿能藥逆轉(zhuǎn)，由此提出抑肝散的作用牽涉到中樞膽堿能系統(tǒng)。

這些臨床前的研究提示，在癡呆動(dòng)物模型上，抑肝散有逆轉(zhuǎn)記憶紊亂的作用。 不過(guò)，沒(méi)有臨床證據(jù)提示抑肝散可有效改善癡呆患者認(rèn)識(shí)功能紊亂，目前這種臨床和臨床前研究發(fā)現(xiàn)之間的矛盾還不清楚。

2.2 抑肝散改善BPSD 關(guān)聯(lián)行為

通過(guò)對(duì)癡呆或精神缺陷動(dòng)物模型的典型神經(jīng)精神癥狀研究，推測(cè)出抑肝散對(duì)BPSD 的臨床應(yīng)用和其可能的作用機(jī)制。BPSD 主要包含侵襲性、焦慮、抑郁、幻覺(jué)、妄想等行為。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，60%～80%的癡呆癥患者均伴有不同程度的BPSD。

2.2.1 侵襲性 AD 小鼠模型（Tg2576）與沒(méi)有轉(zhuǎn)基因的野生型相比，顯示出較強(qiáng)的侵襲行為和較弱的社會(huì)聯(lián)系能力。 Fujiwara 等[8]發(fā)現(xiàn)，每天給予模型小鼠抑肝散可能抑制其侵襲行為和改善社會(huì)接觸缺陷。經(jīng)研究顯示，每天給予Tg2576 小鼠抑肝散300～1000 mg/kg，可以改善小鼠的記憶缺陷，并且發(fā)現(xiàn)鉤藤提取物也有類(lèi)似效果。 由此可以推測(cè)，鉤藤的化學(xué)成分對(duì)抑肝散治療癡呆患者的神經(jīng)精神癥狀有重要作用。其他研究提示，抑肝散還可改善維生素B1缺乏大鼠[11]、孤離飼養(yǎng)的大鼠[15]及Aβ 注射致情緒異常小鼠[16]的侵襲行為和社會(huì)行為能力缺陷。

2.2.2 焦慮關(guān)聯(lián)行為 抑肝散對(duì)焦慮關(guān)聯(lián)行為的作用的報(bào)道各有不同。 據(jù)報(bào)道，以沒(méi)有轉(zhuǎn)基因的野生型小鼠為對(duì)照，在高架十字迷宮試驗(yàn)和曠場(chǎng)試驗(yàn)中，AD 小鼠模型（Tg2576）的焦慮水平明顯降低。老化小鼠模型（SAMP8）也存在相似的行為表型，Zhao 等[17-18]認(rèn)為這是由于行為抑制解除。 Tabuchi 等[7]報(bào)道，長(zhǎng)期每天給予Tg2576 小鼠抑肝散能夠逆轉(zhuǎn)下降的焦慮關(guān)聯(lián)行為，并且，相同劑量的抑肝散能改善此模型小鼠的認(rèn)識(shí)能力。 另外，抑肝散也可以改善認(rèn)知缺陷動(dòng)物模型的焦慮癥狀， 例如帶有腦血管性癡呆的老齡大鼠[19]。Mizoguchi 等[20]采用老年大鼠進(jìn)行研究，每天給予抑肝散提高了老年大鼠額前皮質(zhì)中的5-羥色胺和多巴胺的水平。 在進(jìn)行高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中，老年組在開(kāi)放臂區(qū)的時(shí)間和次數(shù)明顯減少，而在抑肝散的作用下這種減少有所緩解。

2.2.3 幻想關(guān)聯(lián)行為 神經(jīng)藥理學(xué)證據(jù)表明，5-HT2受體激動(dòng)劑的引起幻覺(jué)的活性和它的親和力之間具有密切的關(guān)聯(lián)。 事實(shí)上，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，5-HT2受體的興奮，可能產(chǎn)生多種特殊行為改變。例如，大鼠的濕狗樣寒顫[21]，以及減少小鼠興奮性行為[22]。 此外，這種行為改變可以作為帶有神經(jīng)精神癥狀的，特別是具有幻想相關(guān)癥狀的嚙齒類(lèi)動(dòng)物的一種動(dòng)物模型。

Egashira 等[23]報(bào)道，反復(fù)每天給予抑肝散100～300 mg/kg，口服，可以降低5-HT2A/2C受體激動(dòng)劑引發(fā)的頭顫行為， 其中一部分是通過(guò)下調(diào)5-HT2A受體在大腦中的表達(dá)。抑肝散對(duì)幻想關(guān)聯(lián)行為的抑制也有可能是由鉤藤的生物堿成分引起的。Matsumoto 等[24]研究提示， 鉤藤中的鉤藤堿和異去氫鉤藤堿對(duì)5-HT2A受體結(jié)合位點(diǎn)具有對(duì)抗屬性。 經(jīng)研究，這些生物堿能夠降低5-HT2受體激動(dòng)劑引起的頭顫行為， 但不降低5-HT2C受體激動(dòng)劑引起的低興奮行為，然而，他們的立體異構(gòu)對(duì)這些行為學(xué)指數(shù)沒(méi)有任何影響。對(duì)爪蟾卵進(jìn)行膜片鉗研究發(fā)現(xiàn)，點(diǎn)鉤藤堿和異去氫鉤藤堿對(duì)于5-HT2A受體結(jié)合位顯示出競(jìng)爭(zhēng)性拮抗的屬性[24]。 可見(jiàn)，鉤藤堿對(duì)中樞5-HT2A受體的阻斷作用，是抑肝散抗癡呆患者幻覺(jué)的潛在作用機(jī)制。

3 小結(jié)

本文中大量臨床的和臨床前的研究提示，抑肝散可有效改善癡呆患者的BPSD。 目前國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究正處于探索積累階段，所以更深入地探索抑肝散治療癡呆癥的作用機(jī)制及靶點(diǎn)是十分重要的。抑肝散有很多優(yōu)勢(shì)，它崇尚和順應(yīng)自然，療效好，副作用小。 不過(guò)與抑肝散化學(xué)成分研究相比，聚集于植物來(lái)源的成分的鑒定、藥代動(dòng)力學(xué)、生物轉(zhuǎn)化合成方面的研究進(jìn)展很少。 因此，抑肝散的植物化學(xué)成分與復(fù)方功效的內(nèi)在相關(guān)性方面的研究具有重要意義。

[1] Mizukami K，Asada T，Kinoshita T，et al. A randomized cross-over study of a traditional Japanese medicine（kampo），yokukansan，in the treatment of the behavioural and psychological symptoms of dementia [J]. Int J Neuropsycho-pharmacol，2009，12（2）：191-199.

[2] Iwasaki K，Satoh-Nakagawa T，Maruyama M，et al. A randomized，observer-blind，controlled trial of the traditional Chinese medicine Yi-Gan San for improvement of behavioral and psychological symptoms and activities of daily living in dementia patients [J]. J Clin Psychiatry，2005，66（2）：248-252.

[3] Monji A，Takita M，Samejima T，et al. Effect of yokukans anon the behavioral and psychological symptoms of dementia inelderly patients with Alzheimer's disease[J].Prog Neuropsy-chopharmacol Biol Psychiatry，2009，33（2）：308-311.

[4] Okahara K，Ishida Y，Hayashi Y，et al.Effects of Yokukansan on behavioral and psychological symptoms of dementia in regular treatment for Alzheimer's disease [J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2010，34（3）：532-536.

[5] Kimura T，Hayashida H，F(xiàn)urukawa H，et al. Pilot study of pharmacological treatment for frontotemporal dementia：effect of Yokukansan on behavioral symptoms [J]. Psychiatry Clin Neurosci，2010，64（2）：207-210.

[6] Ognibene E，Middei S，Daniele S，et al. Aspects of spatial memory and behavioral disinhibition in Tg2576 transgenic mice as a model of Alzheimer's disease [J]. Behav Brain Res，2005，156（2）：225-232.

[7] Tabuchi M，Yamaguchi T，Iizuka S，et al. Ameliorative effects of yokukansan，a traditional Japanese medicine，on learning and non-cognitive disturbances in the Tg2576 mouse model of Alzheimer's disease[J].J Ethnopharmacol，2009，122（1）：157-162.

[8] Fujiwara H，Takayama S，Iwasaki K，et al. Yokukansan，a traditional Japanese medicine，ameliorates memory disturbance and abnormal social interaction with anti-aggregation effect of cerebral amyloid b proteins inamyloid precursor protein transgenic mice[J].Neuroscience，2011，（180）：305-313.

[9] Fujiwara H，Iwasaki K，F(xiàn)urukawa K，et al. Uncaria rhynchophylla，a Chinese medicinal herb，has potent antiaggregation effects on Alzheimer's b-amyloidproteins[J].J Neurosci Res，2006，84（2）：427-433.

[10] Calingasan NY，Gandy SE，Baker H，et al. Accumulation of amyloid precursor protein-like immunoreactivity in rat brain in response to thiamine deficiency [J]. Brain Res，1995，677（1）：50-60.

[11] Ikarashi Y，Iizuka S，Imamura S，et al.Effects of yokukansan，a traditional Japanese medicine，on memory disturbance and behavioral and psychological symptoms of dementia in thiamine-deficient rats [J]. Biol Pharm Bull，2009，32（10）：1701-1709.

[12] Hozumi S，Nakagawasai O，Tan-No K，et al. Characteristics of changes in cholinergic function and impairment of learning and memory-related behavior induced by olfactory bulbectomy[J].Behav Brain Res，2003，138（1）：9-15.

[13] Aleksandrova IY，Kuvichkin VV，Kashparov IA，et al. Increased level of beta-amyloid in the brain of bulbectomized mice [J]. Biochemistry（Mosc），2004，69（2）：176-180.

[14] Yamada M，Hayashida M，Zhao Q，et al. Ameliorative effects of yokukansan on learning and memory deficits in olfactory bulbectomized mice[J].J Ethnopharmacol，2011，135（3）：737-746.

[15] Uchida N，Egashira N，Iwasaki K，et al.Yokukansan inhibits social isolation -induced aggression and methamphetamine-induced hyperlocomotion in rodents [J]. Biol Pharm Bull，2009，32（3）：372-375.

[16] Sekiguchi K，Yamaguchi T，Tabuchi M，，et al. Effects of yokukansan，a traditional Japanese medicine，on aggressiveness induced by intracerebroventricular injection of amyloid beta protein into mice [J]. Phytother Res，2009，23（8）：1175-1181.

[17] Zhao Q，Yokozawa T，Tsuneyama K，et al.Chotosan（Diaoteng San）-induced improvement of cognitive deficits in senescence-accelerated mouse（SAMP8）involves the amelioration of angiogenic/neurotrophic factors and neuroplasticity systems in the brain [J]. Chin Med，2011，（6）：33.

[18] Zhao Q，Yokozawa T，Yamabe N，et al. Kangen-karyu improves memory deficit caused by aging through normalization of neuro-plasticity-related signaling system and VEGF system in the brain [J]. J Ethnopharmacol，2010，131（2）：377-385.

[19] Nogami A，Sakata Y，Uchida N，et al.Effects of yokukansan on anxiety-like behavior in a rat model of cerebrovascular dementia [J]. J Nat Med，2011，65（2）：275-281.

[20] Mizoguchi K，Tanaka Y，Tabira T. Anxiolytic effect of a herbal medicine，yokukansan，in aged rats：involvement of serotonergic and dopaminergic transmissions in the prefrontal cortex[J].J Ethnopharmacol，2010，127（1）：70-76.

[21] Meltzer HY，Li Z，Kaneda Y，et al. Serotonin receptors：their key role in drugs to treat schizophrenia[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2003，27 （7）：1159-1172.

[22] Gleason SD，Lucaites VL，Shannon HE，et al.m-CPP hypolocomotion is selectively antagonized by compounds with high affinity for 5-HT2C receptors but not 5-HT2A or 5-HT2B receptors [J]. Behav Pharmacol，2001，12（8）：613-620.

[23] Egashira N，Iwasaki K，Ishibashi A，et al.Repeated administration of Yokukansan inhibits DOI-induced head-twitch response and decreases expression of 5-hydroxytryptamine（5-HT）2A receptors in the prefrontal cortex[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2008，32（6）：1516-1520.

[24] Matsumoto K，Morishige R，Murakami Y，et al. Suppressive effects of isorhynchophylline on 5-HT2A receptor function in the brain：behavioural and electrophysiological studies [J]. Eur J Pharmacol，2005，517（3）：191-199.