2014年10月11日，在京開幕的“首屆海峽兩岸控?zé)熍c肺癌防治研討會”上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院黨委副書記、胸外二科主任楊躍教授就即將推出的2015年版的《肺癌診療規(guī)范》外科部分進(jìn)行了解析。

楊躍教授介紹，2015年版國家衛(wèi)生計生委《肺癌診療規(guī)范》（下簡稱新規(guī)范）的初稿已經(jīng)出臺，這是在2011版《肺癌診療規(guī)范》基礎(chǔ)上所做的第一次修訂。診療規(guī)范編寫專家委員會由42人組成，孫燕、赫捷、于金明三位院士為顧問，支修益教授、石遠(yuǎn)凱教授任專家組組長，胸外科專家16人，腫瘤內(nèi)科專家12人，放射治療專家5人，病理、檢驗、流行病等綜合專家9人。楊躍教授對新規(guī)范外科部分更新內(nèi)容進(jìn)行了簡述。

解析1：新規(guī)范中的外科治療原則里，將VATS和其他微創(chuàng)技術(shù)被推薦為在沒有手術(shù)禁忌證的情況下肺癌手術(shù)的方式

從胸外科手術(shù)指導(dǎo)原則的演變來看，電視輔助胸腔鏡手術(shù)（VATS）經(jīng)歷了一個發(fā)展過程。2006年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南指出，在不違反腫瘤治療標(biāo)準(zhǔn)和胸部手術(shù)切除原則的情況下，電視輔助胸腔鏡手術(shù)（VATS）作為切除肺癌的可行手術(shù)選擇之一。2010年NCCN指南進(jìn)一步拓展了手術(shù)指征?；颊邿o解剖變異和手術(shù)禁忌證，在不違反腫瘤治療標(biāo)準(zhǔn)和胸部手術(shù)切除原則，VATS可作為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）手術(shù)的一個合理、能接受的術(shù)式。2014年第三版NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南指出：只要患者無解剖學(xué)變異和手術(shù)禁忌證，或只要不違反腫瘤治療標(biāo)準(zhǔn)和胸部手術(shù)切除原則，強烈推薦對早期NSCLC施行VATS或其他微創(chuàng)肺切除術(shù)。

當(dāng)我們胸外科醫(yī)生把目光更多地放在“微創(chuàng)”理念之時，身邊發(fā)生了什么？也就是說，胸外科專家應(yīng)該關(guān)注其他進(jìn)行肺癌治療的專家，比如放療科醫(yī)生，他們在做什么？北美放療科醫(yī)生開展了RTOG0236前瞻性、多中心研究，旨在測試立體定向放療（SBRT）對無法手術(shù)的早期NSCLC進(jìn)行根治性放療的結(jié)果。研究人群中包括55名患者（44人T1，11人T2），中位隨訪時間為34.4個月。

結(jié)果顯示，3年腫瘤控制率為97.6%，3年腫瘤局部控制率為87.2%，3年的無病生存（DFS）率為48.3%，3年的總生存時間（OS）為55.8%。

美國國立癌癥研究所的監(jiān)測、流行病學(xué)及最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫（2001-2007年）一項回顧性研究總結(jié)了同期10923例，年齡≥66歲，IA至IB期的NSCLC患者，分別接受5種情況的對比：肺葉切除術(shù)（58.9%），亞肺葉切除術(shù)（11.7%），傳統(tǒng)放療（14.8%），立體定向消融放療（SABR）（1.1%）和觀察組（12.6%）。

該項研究顯示，早期的死亡率很低——30天死亡率數(shù)據(jù)的統(tǒng)計如下 ：肺葉切除術(shù)為1.3%，亞肺葉切除術(shù)為1.2%，SABR為0%，傳統(tǒng)放療為0.6%，支持治療為8.6%。2年死亡率的情況為：肺葉切除術(shù)為18.3%，亞肺葉切除術(shù)為25.1%，SABR為41.1%，傳統(tǒng)放療為56.7%，支持治療為73.4%?？梢钥吹?，傳統(tǒng)放療和支持治療的死亡率很高，但SABR的死亡率已逐漸降低，開始接近肺切除手術(shù)的死亡率。

在這項大宗病例回顧性研究中，對于身體狀況適合的早期NSCLC老年患者，肺葉切除術(shù)仍是獲得遠(yuǎn)期療效的最佳治療。但這項探索性分析結(jié)果也提示，在一些無法手術(shù)的選擇性病例中，SABR不失為一個有效的治療手段，迫切需要進(jìn)一步開展隨機性研究其療效。

來自國內(nèi)一家網(wǎng)站調(diào)查顯示，對于早期NSCLC（I期肺癌）患者的治療決策中，在185名接受調(diào)查的醫(yī)生中首選手術(shù)治療的仍占68.1%，選擇SBRT的占31.9%。腫瘤內(nèi)科醫(yī)生占49.7%，放療科醫(yī)生占32.4%，胸外科醫(yī)生占4.3%。主任醫(yī)師為16.2%，副主任醫(yī)師為30.8%，主治醫(yī)師為34.4%，住院醫(yī)師為17.8%。三級醫(yī)院為71.4%，二級醫(yī)院為25.4%，一級醫(yī)院為3.2%。從治療選擇方面可見，58.3%的放療科醫(yī)師選擇SBRT，而除放療科醫(yī)師外的醫(yī)師80.8%選擇手術(shù)治療。

由此在新規(guī)范第10條外科治療原則提示，心肺功能等機體狀況經(jīng)評估無法接受手術(shù)的I期和II期的NSCLC患者，應(yīng)首先選擇根治性放療，其次選擇射頻消融治療以及藥物治療等。2014歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）指南和2014NCCN指南指出，不適宜或拒絕手術(shù)治療的I期NSCLC患者，推薦施行局部的根治性治療——SABR或SBRT。

解析2 肺癌切除范圍是否亦可“微創(chuàng)”？如何規(guī)范適應(yīng)證？

新規(guī)范第4條外科治療原則規(guī)定，如果患者身體狀況允許，可行解剖性肺切除術(shù)（包括肺葉切除、支氣管及血管袖狀肺葉切除或全肺切除術(shù)）。如果身體狀況不允許，則行亞肺葉切除——解剖性肺段切除為首選，其次為楔形切除。

外科治療原則規(guī)定，參照NCCN和ESMO指南，解剖性分段切除術(shù)或肺楔形切除術(shù)的指征有4點：①患者低肺功能，或有行肺葉切除術(shù)的主要風(fēng)險。②CT提示肺內(nèi)周圍型非侵襲性病變（指位于肺實質(zhì)外側(cè)1/3），且病變直徑≤2cm，并具有以下一項特征：病理證實為單純的原位腺癌（AIS）；CT隨診一年以上高度可疑癌；CT提示磨玻璃樣影中實性成分≥50%。③建議能保證切除肺組織切緣距離病變邊緣≥2cm，或切緣距離≥病變直徑，快速病理結(jié)果顯示為切緣陰性。④建議在有條件情況下，推薦在決定肺段切除術(shù)之前，應(yīng)對肺門和縱隔淋巴結(jié)進(jìn)行系統(tǒng)采樣。

亞肺葉切除術(shù)是否會影響IA期NSCLC的遠(yuǎn)期預(yù)后？在Dr.Nakamura 2005年的薈萃（meta）分析，以及Dr.Fan2012年meta分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，北京協(xié)和醫(yī)院胸外科李單青教授團(tuán)隊對1994～2013年發(fā)表的有關(guān)IA期肺癌亞肺葉切除與肺葉切除的對比研究進(jìn)行了meta分析：12項研究，共計18720例。結(jié)論顯示：亞肺葉切除術(shù)（包括肺段切除術(shù)和楔形切除術(shù)）導(dǎo)致IA期NSCLC的OS減少；肺葉切除術(shù)仍是IA期NSCLC的最好選擇，并符合NCCN2013年指南推薦。endprint

來自2014年ESMO最新報道，目前有三項隨機對照研究正在比較亞肺葉切除和肺葉切除治療T1N0M0肺癌患者對遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，期待最新結(jié)果。

解析3 外科治療原則中進(jìn)一步強調(diào)了對N1和N2組淋巴結(jié)系統(tǒng)清掃或采樣的重要性

新規(guī)范第6條提示，完全性切除手術(shù)（R0手術(shù)）除完整切除原發(fā)病灶外，應(yīng)當(dāng)常規(guī)進(jìn)行系統(tǒng)性肺門和縱隔各組淋巴結(jié)（N1和N2淋巴結(jié)）切除，并標(biāo)明位置送病理學(xué)檢查。最少對3個縱隔引流區(qū)（N2站）的淋巴結(jié)進(jìn)行清掃或采樣，盡量保證淋巴結(jié)整塊切除。建議：右胸清除范圍為：2R、3a、3p、4R、7～9組淋巴結(jié)以及周圍軟組織；左胸清除范圍為：4L、5～9組淋巴結(jié)以及周圍軟組織。

自2008年至今，有關(guān)肺癌淋巴結(jié)清掃問題，我們相繼在國內(nèi)外醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表多篇文章，論述淋巴結(jié)系統(tǒng)清掃或采樣在肺癌術(shù)后遠(yuǎn)期生存及準(zhǔn)確分期的重要意義。2010年刊登在《中華醫(yī)學(xué)雜志》上的文章中，我們就90例系統(tǒng)地分檢12～14組淋巴結(jié)（LN）的結(jié)果發(fā)表了自己的見解：10組LN轉(zhuǎn)移率為12.2%，11組LN轉(zhuǎn)移率為6.7%，12組LN轉(zhuǎn)移率為23.3%，13和14組的LN轉(zhuǎn)移率為38.9%。13和14組淋巴結(jié)漏檢的后果提示，N0期（無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移） 診斷準(zhǔn)確率為77.8%，N1期（第一站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）漏診率達(dá)44.4%。

2014年來自法國巴黎笛卡爾大學(xué)MarcRique的一項最新回顧性研究（2014 Eur J Cardio-Thoracic），納入1779例肺癌手術(shù)病例并分析了他們的病理特征，基于腫瘤定位進(jìn)行了分組，其中包括右肺上葉613例（59.2%），右肺中葉64例（6.4%），右肺下葉359例（34.6%）；左肺上葉404例（54.3%），左肺舌葉54例（7.3%），左肺下葉286例（38.4%）。

結(jié)果顯示，NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征與病灶位置無關(guān)；pN2出現(xiàn)率在各葉以及單站多站病例中均相似；跳躍轉(zhuǎn)移和單站多站轉(zhuǎn)移時的OS存在差異，但在各肺葉間沒有差異；系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃仍是唯一選擇。

2014年9月ESMO大會上，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的梁文華博士作了NSCLC根治術(shù)檢出淋巴結(jié)數(shù)量對分期和生存影響的大會報告。在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科專家何建行教授的領(lǐng)銜下，該項研究收集了一個多中心的隊列，總結(jié)了我國8個中心收集的5729名NSCLC患者和研究者所在中心的一個獨立隊列636名患者，對這些患者的淋巴結(jié)檢出是嚴(yán)格依照系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣（systematic lymph node sampling）的要求進(jìn)行的。

目前，手術(shù)期間清掃淋巴結(jié)總數(shù)對于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）分期和總生存（OS）的影響仍存在爭議，且仍未有針對用于評價N分期準(zhǔn)確性或識別高風(fēng)險患者的最少淋巴結(jié)數(shù)量的推薦。針對這些問題，梁博士在報告中指出——本研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)檢出越多患者預(yù)后越好，建議根治性手術(shù)至少檢出14個淋巴結(jié)以上，從而有利于進(jìn)行準(zhǔn)確分期和提高患者生存率。

對于接受根治性手術(shù)的NSCLC患者，淋巴結(jié)（LN）狀態(tài)是最重要的預(yù)后因素之一，清掃淋巴結(jié)不僅可以清除癌癥轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，還能夠幫助準(zhǔn)確分期，最終降低復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

研究結(jié)果顯示，檢出淋巴結(jié)總數(shù)與5年OS率呈顯著正相關(guān)（R2=0.538，P<0.016）。生存分析顯示：檢出≥14個淋巴結(jié)的患者，中位生存期明顯延長（100 個月vs 73個月；P<0.001）。通過多因素分析校正組織學(xué)類型、T分期、N分期等預(yù)后因素，確認(rèn)了檢出≥14個淋巴結(jié)的患者全因死亡風(fēng)險下降了27%（HR=0.73，95%CI為0.66～0.81，P<0.001）。來自于研究者所在中心的隊列也確認(rèn)了至少清掃14個淋巴結(jié)的患者會具有較好的無病生存期（P=0.003）。

線性回歸結(jié)果表明，當(dāng)淋巴結(jié)檢查數(shù)量增加，TNM分期尤其N分期中，更高分期的比例也增加，14或以上組的N1或N2病例數(shù)量明顯更多。盡管目前數(shù)據(jù)不能證實因果關(guān)系，但一定程度上提示了檢出更多的淋巴結(jié)可能使分期信息獲得校準(zhǔn)（分期遷移，stage migration）。

亞組分析顯示，檢出14個或以上更多淋巴結(jié)能使不同病理類型、分期、分化程度的人群均能獲益，但T1分期疾病和分化較好的患者獲益較小而且未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異，提示低?；颊哌M(jìn)行淋巴結(jié)清掃的范圍仍值得進(jìn)一步探討。另外，不管N分期如何，都能從更多淋巴結(jié)檢查中獲益，尤其對于已經(jīng)明確為N2期的患者，不會發(fā)生分期遷移，說明生存獲益來自對潛在惡性病灶的清除。

解析4 肺癌手術(shù)的“LUNG”原則是規(guī)范腫瘤外科行為的基石

是否要遵循依次結(jié)扎切斷肺靜脈→肺動脈→支氣管的肺癌手術(shù)順序，最大限度減少醫(yī)源性癌細(xì)胞播散？如果手術(shù)不先阻斷肺靜脈，可能會導(dǎo)致什么樣的風(fēng)險？術(shù)中肺靜脈血中循環(huán)腫瘤細(xì)胞是否可以致瘤？

新規(guī)范第7條提示，通常情況下，術(shù)中應(yīng)依次處理肺靜脈、肺動脈，最后處理支氣管，或依據(jù)術(shù)中實際情況決定處理順序。

研究顯示，對于適合手術(shù)的早期NSCLC患者，我們在離體肺癌所在肺葉的肺靜脈血中發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）和循環(huán)腫瘤微栓（CTM）。由此我們認(rèn)為，應(yīng)遵循肺癌外科治療的“LUNG”原則之一，即：遵循依次結(jié)扎切斷肺靜脈、肺動脈及支氣管的肺癌手術(shù)順序，最大限度減少醫(yī)源性癌細(xì)胞播散；認(rèn)真仔細(xì)地操作，減少術(shù)中出血。

總之，2015年版國家衛(wèi)生計生委《肺癌診療規(guī)范》的即將出臺，再一次使我們國家在肺癌診療水平上與國際接軌的同時，又符合我們國情地規(guī)范了我們在肺癌診療過程中的醫(yī)療行為。

專家小傳

楊躍教授：現(xiàn)任北京大學(xué)胸外科學(xué)系副主任，兼任北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院黨委副書記。主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師。 2006起至今擔(dān)任北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸外二科主任，所領(lǐng)導(dǎo)的科室連年獲得年度醫(yī)療質(zhì)量獎等多個獎項。2012年進(jìn)入北京市“十百千”衛(wèi)生人才“十”層次。曾主持國家省部級多項課題，現(xiàn)負(fù)責(zé)主持 “985工程”臨床合作專項，“十二五”課題子課題項目的前瞻探索性臨床研究，國家863課題，首都醫(yī)學(xué)發(fā)展基金等項目的實施。研究領(lǐng)域主要涉及肺癌的診斷與治療及肺癌相關(guān)的分子機制研究，在J.Boil.Chem.，Mol Cell Biol.，Cancer letter，PloS ONE，Eur J Cardiothorac Surg.等國際及國內(nèi)核心刊物發(fā)表論文50余篇，作為主編出版《肺癌標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)圖譜》，參與編寫或翻譯《腫瘤微創(chuàng)治療技術(shù)》《胸外科學(xué)》《癌癥的分子基礎(chǔ)》等多部腫瘤相關(guān)專著。多次參與CCTV、BTV等多家電視臺關(guān)于肺癌預(yù)防及治療的節(jié)目錄播。目前兼任北京胸外科學(xué)分會副主任委員、北京胸外科學(xué)分會肺癌專業(yè)學(xué)組副組長、北京醫(yī)師協(xié)會外科?？漆t(yī)師分會理事、北京胸外科醫(yī)師分會常務(wù)理事、中華胸心血管外科學(xué)會肺癌外科專業(yè)學(xué)組委員、中國抗癌協(xié)會腫瘤介入學(xué)專業(yè)委員會委員、中國老年學(xué)會腫瘤專業(yè)委員會委員等。endprint