文/中國(guó)科學(xué)院上海交叉學(xué)科研究中心上海200031

個(gè)性化醫(yī)學(xué)：進(jìn)展與挑戰(zhàn)
——第五屆中德前沿探索圓桌會(huì)議綜述*

文/中國(guó)科學(xué)院上海交叉學(xué)科研究中心
上海200031

隨著人類基因組序列的解碼、二代測(cè)序技術(shù)的普及，以及諸如蛋白質(zhì)組學(xué)和表觀基因組學(xué)等分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，生物醫(yī)學(xué)研究正在發(fā)生深刻變化，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)迎來以個(gè)性化醫(yī)療為特征的新時(shí)期。第五屆中德前沿探索圓桌會(huì)議以“個(gè)性化醫(yī)學(xué)”為主題，在上海成功舉辦。文章系統(tǒng)總結(jié)了會(huì)議研討成果，提出了具有高度優(yōu)先級(jí)的重點(diǎn)研究領(lǐng)域，形成了關(guān)于個(gè)性化醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向。

個(gè)性化醫(yī)學(xué)，中德前沿探索圓桌會(huì)議

1　會(huì)議背景

隨著人類基因組序列的解碼，二代測(cè)序技術(shù)的普及，以及諸如蛋白質(zhì)組學(xué)和表觀基因組學(xué)等分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，生物醫(yī)學(xué)研究正發(fā)生深刻的變化。新的診斷和治療方法已開始應(yīng)用，然而仍需在臨床常規(guī)操作方面展示它們的實(shí)用性和優(yōu)越性。主要的潛在應(yīng)用包括診斷方法的優(yōu)化，預(yù)防和治療措施的完善。通過獲得大量有價(jià)值的分子數(shù)據(jù)，醫(yī)學(xué)診斷項(xiàng)目不斷被精細(xì)化，這樣大大提高了依據(jù)不同患者制定個(gè)性化治療方案的能力。通常，此方法被稱為“個(gè)性化醫(yī)學(xué)”。

從患者角度來看，個(gè)性化醫(yī)學(xué)能夠?yàn)橛喼苽€(gè)人的健康護(hù)理提供巨大的想象空間。由基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組和代謝組產(chǎn)生的不同個(gè)體化數(shù)據(jù)集可應(yīng)用于開發(fā)個(gè)性化及最優(yōu)化的個(gè)人治療方案。此外，實(shí)時(shí)評(píng)估當(dāng)前個(gè)體疾病進(jìn)程中的生物學(xué)狀態(tài)可應(yīng)用于調(diào)整后的治療方法，從而改變相應(yīng)的治療策略。到目前為止，個(gè)性化治療還未進(jìn)入廣泛的臨床應(yīng)用階段。目前試點(diǎn)的項(xiàng)目主要處在早期的探索階段，基于大量分子譜分析的個(gè)性化治療僅在少量的患者中得到應(yīng)用。因此需要大量工作來提高個(gè)性化醫(yī)療的認(rèn)知度，并促進(jìn)其在臨床上的實(shí)踐。需要對(duì)該領(lǐng)域已有的知識(shí)進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估，并分別針對(duì)個(gè)性化分子醫(yī)學(xué)到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化制定出戰(zhàn)略性的指導(dǎo)方針。

在此背景下，第五屆中德前沿探索圓桌會(huì)議以“個(gè)性化醫(yī)學(xué)”為主題，共同探討該領(lǐng)域最新的研究進(jìn)展和未來面臨的挑戰(zhàn)。

2　會(huì)議概況

“中德前沿探索圓桌會(huì)議”（Exploratory Round Table Conference，ERTC），旨在通過中科院與德國(guó)馬普學(xué)會(huì)的科學(xué)家與世界科技專家在若干前沿領(lǐng)域的交流和探討，探索前沿領(lǐng)域發(fā)展的趨勢(shì)、交換新的科學(xué)思想和理念，發(fā)現(xiàn)新的研究領(lǐng)域和方向，為中科院與德國(guó)馬普學(xué)會(huì)及其他科技發(fā)達(dá)國(guó)家的研究合作，不斷提供思路和建議。2010年以來，已經(jīng)舉辦了五屆，主題分別是：合成生物學(xué)、量子信息科學(xué)、基于空間平臺(tái)的科學(xué)探索、重新審視電化學(xué)、個(gè)性化醫(yī)學(xué)。

2014年5月14—17日，第五屆中德前沿探索圓桌會(huì)議，作為中科院和德國(guó)馬普學(xué)會(huì)共同慶祝合作40周年的系列活動(dòng)之一，在上海召開。全國(guó)人大常委會(huì)副委員長(zhǎng)陳竺和德國(guó)馬普生化所Axel U llrich做主旨演講，中科院副院長(zhǎng)張亞平、馬普學(xué)會(huì)主席Peter G russ出席并致辭。大會(huì)由中德前沿探索圓桌會(huì)議主席沈文慶和HansWolfgang Spiess共同主持。在為期4天的會(huì)議中，近50位在該領(lǐng)域做出杰出貢獻(xiàn)的中外科學(xué)家，圍繞5大主題進(jìn)行討論和評(píng)價(jià)：（1）用于疾病預(yù)測(cè)遺傳信息的重新評(píng)估；（2）健康風(fēng)險(xiǎn)因素的層化分析；（3）分子記憶的穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性；（4）消除獲得性健康風(fēng)險(xiǎn)：治療方案的選擇；（5）個(gè)性化癌癥治療。會(huì)后，組委會(huì)在會(huì)議研討基礎(chǔ)上進(jìn)行了更加深入的交流，提出了具有高度優(yōu)先級(jí)的重點(diǎn)研究領(lǐng)域和若干發(fā)展建議。

3　具有高度優(yōu)先級(jí)的重點(diǎn)研究領(lǐng)域

3.1大型數(shù)據(jù)集的整合性重估

20世紀(jì)末至今，誘發(fā)單基因疾病的大量突變被發(fā)現(xiàn)，隨著新數(shù)據(jù)的不斷注入，人們對(duì)于基因型與表型的關(guān)系和遺傳變異的理解亦是日新月異。然而，由單基因?qū)е碌募膊‘吘怪徽己苌僖徊糠郑F(xiàn)今人類社會(huì)居主導(dǎo)地位的是復(fù)雜疾病，即由多基因變異所致的疾病，對(duì)于這類疾病致病機(jī)理的研究更富挑戰(zhàn)性?；谌祟惢蚪M計(jì)劃及后續(xù)研究計(jì)劃提供的龐大數(shù)據(jù)庫(kù)，盡管全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（GWAS）能發(fā)現(xiàn)和識(shí)別導(dǎo)致復(fù)雜疾病的新的候選基因，但在重大疾病發(fā)病機(jī)制的探索方面，其發(fā)揮的空間相對(duì)有限。致病機(jī)制的內(nèi)在復(fù)雜性、單個(gè)等位基因的低外顯率、表型的不穩(wěn)定性、對(duì)環(huán)境互作的低估及應(yīng)用技術(shù)的限制是制約疾病預(yù)測(cè)、治療和治愈方面取得進(jìn)展的主要因素。

過去10年中發(fā)表了大量運(yùn)用轉(zhuǎn)錄組的高通量測(cè)序、蛋白質(zhì)組分析，以及精心設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)來探尋基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制的研究成果。雖然這些技術(shù)方法給現(xiàn)代生物學(xué)帶來了革新，但一些不足仍十分顯見。其中，統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用和發(fā)展跟不上技術(shù)更新的步伐這一問題尤為突出，導(dǎo)致許多研究成果因?yàn)閿?shù)據(jù)分析方面的不足而大打折扣。因此，對(duì)各層面研究過程的質(zhì)控進(jìn)行嚴(yán)格的重新評(píng)估，將有利于研究工作的順利開展。此外，數(shù)據(jù)分析既依賴綜合性的研究手段，包括癌癥基因組的研究、大型隊(duì)列研究和/或全基因組關(guān)聯(lián)分析的研究等，都離不開來源于不同環(huán)境和社會(huì)條件的人群數(shù)據(jù)的整合。因此，通過分析不同地域人群的基因型來推斷和發(fā)現(xiàn)新的通路和靶向位點(diǎn)，同時(shí)用進(jìn)化的觀點(diǎn)考量疾病的發(fā)展應(yīng)得以重視。最后，個(gè)別群體內(nèi)部的動(dòng)態(tài)變化可以通過縱向研究來解決，這一點(diǎn)應(yīng)該成為關(guān)注的焦點(diǎn)?？梢姡浞滞诰蜻@些數(shù)據(jù)，僅僅通過目前所嘗試的使用靜態(tài)的、單一時(shí)間點(diǎn)的關(guān)聯(lián)分析，似乎相當(dāng)局限。

3.2表觀遺傳學(xué)信息在個(gè)性化醫(yī)療領(lǐng)域的附加值評(píng)估

全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）理應(yīng)提供有關(guān)個(gè)人患病風(fēng)險(xiǎn)的重要信息。但由于GWAS的復(fù)雜性、低統(tǒng)計(jì)相關(guān)性、未知遺傳修飾因子的引入，以及缺乏對(duì)大部分遺傳變量和可變基因型-表型關(guān)聯(lián)機(jī)制的解釋，需要一種模式的轉(zhuǎn)變并要求表觀遺傳學(xué)信息的整合?！氨碛^基因組”的定義包括以下情況的組合：所有基因組范疇的染色質(zhì)修飾、核苷酸的直接化學(xué)修飾和特定細(xì)胞類型中的小非編碼RNA對(duì)基因表達(dá)模式的影響。表觀基因組能隨發(fā)育進(jìn)程發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，響應(yīng)外在環(huán)境因素，并在疾病過程中發(fā)生相應(yīng)改變。因此，表觀基因組信息的引入將有利于提高人們對(duì)大多數(shù)常見疾病的認(rèn)識(shí)和理解。

表觀遺傳因素顯著影響著疾病的發(fā)展似乎已不證自明。然而，表觀基因組分析在個(gè)性化醫(yī)療中，對(duì)疾病分層和預(yù)測(cè)方面的潛能卻尚未被完全開發(fā)。例如表觀遺傳學(xué)的預(yù)測(cè)價(jià)值，基于表觀遺傳變異的疾病分層，對(duì)疾病發(fā)生、發(fā)展的具體影響，及其對(duì)疾病的一般影響等方面，均未被最后證實(shí)。重要的是，表觀基因組在幫助理解疾病發(fā)病機(jī)制中扮演的角色仍然是模糊不明的。

3.3轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

隨著前沿技術(shù)的快速發(fā)展，人們對(duì)疾病相關(guān)的生物過程有了前所未有的深入認(rèn)識(shí)。然而，只有極少數(shù)疾病分子機(jī)制的研究成果被成功地轉(zhuǎn)化為新的治療手段。目前，轉(zhuǎn)化脫節(jié)的問題仍然比較突出，臨床醫(yī)生和基礎(chǔ)研究者之間缺乏交流，新的研究發(fā)現(xiàn)難以被有效地轉(zhuǎn)化到臨床和應(yīng)用中。同時(shí)，當(dāng)前對(duì)如何實(shí)踐轉(zhuǎn)化研究還未形成共識(shí)，也已經(jīng)成為轉(zhuǎn)化研究發(fā)展的阻礙。消除醫(yī)學(xué)研究中的轉(zhuǎn)化障礙，將為加速發(fā)展新的疾病治療手段提供巨大的契機(jī)。臨床醫(yī)生和基礎(chǔ)研究者的交流對(duì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展至關(guān)重要，必須根據(jù)最緊迫的臨床需求制定和調(diào)整研究目標(biāo)，加速研究進(jìn)展向個(gè)體化治療的及時(shí)轉(zhuǎn)化。

4　發(fā)展方向

4.1加強(qiáng)大數(shù)據(jù)集的整合分析

（1）整合歐洲和中國(guó)的數(shù)據(jù)庫(kù)。中科院和馬普學(xué)會(huì)的合作應(yīng)在推動(dòng)歐洲和中國(guó)大數(shù)據(jù)庫(kù)的整合中起到重要作用。數(shù)據(jù)的交換、整合，既可以讓各方研究小組檢驗(yàn)自己的研究結(jié)果，同時(shí)，也為未來雙邊研究設(shè)計(jì)提供契機(jī)。不同類型的疾病在歐洲和中國(guó)人群中的患病率不同。綜合分析歐洲和中國(guó)人群的數(shù)據(jù)，有助于檢測(cè)與疾病相關(guān)的新的位點(diǎn)。聯(lián)合項(xiàng)目的開展以及合作論文出版，都有賴于數(shù)據(jù)庫(kù)的互通。

（2）建立數(shù)據(jù)共享網(wǎng)絡(luò)，發(fā)掘合作者的共同研究領(lǐng)域。為推動(dòng)合作與交流，建立一個(gè)正式的聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)，用于發(fā)掘具有共同研究興趣或方向的研究組。此外，還需設(shè)置一個(gè)具有訪問權(quán)限的數(shù)據(jù)庫(kù)或網(wǎng)站，以記錄項(xiàng)目的進(jìn)程、當(dāng)前數(shù)據(jù)集以及該項(xiàng)目同領(lǐng)域相關(guān)的研究組。

（3）拓寬大數(shù)據(jù)采集渠道。中科院和馬普學(xué)會(huì)應(yīng)聯(lián)合其他機(jī)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)大數(shù)據(jù)的采集和維護(hù)。為提高效率、降低成本，中德雙方應(yīng)充分利用現(xiàn)有網(wǎng)絡(luò)資源實(shí)現(xiàn)戰(zhàn)略互補(bǔ)。同時(shí)，對(duì)來自各個(gè)研究所的大數(shù)據(jù)集進(jìn)行嚴(yán)格質(zhì)控和有效整合。

4.2提高表觀遺傳學(xué)在個(gè)性化醫(yī)療領(lǐng)域的附加值

（1）建立中科院和馬普學(xué)會(huì)之間的資源網(wǎng)絡(luò)。該資源網(wǎng)絡(luò)應(yīng)根據(jù)表觀遺傳研究的不同方面分別建立工作組，并同時(shí)啟動(dòng)一個(gè)聯(lián)合行動(dòng)項(xiàng)目。該網(wǎng)絡(luò)應(yīng)致力于解決表觀遺傳學(xué)研究的關(guān)鍵問題：加強(qiáng)對(duì)表觀遺傳調(diào)控在疾病發(fā)病機(jī)制中所起作用的研究，開發(fā)有效且靈敏的表觀遺傳變異檢測(cè)前沿技術(shù)，評(píng)估表觀遺傳學(xué)藥物的價(jià)值，將表觀基因組應(yīng)用為特定疾病領(lǐng)域的生物標(biāo)志物研究工具，并探索其在測(cè)評(píng)藥物——靶標(biāo)效能方面的潛力。該網(wǎng)絡(luò)組成員應(yīng)定期會(huì)面，開展國(guó)內(nèi)及國(guó)際交流合作與其他歐洲項(xiàng)目發(fā)展伙伴關(guān)系，并密切關(guān)注利用表觀遺傳學(xué)研究的成果應(yīng)對(duì)當(dāng)前歐洲及亞洲主要健康威脅的戰(zhàn)略性目標(biāo)。

（2）縱向研究中的組織特異性表觀基因組分析。表觀遺傳學(xué)變異在人類疾病易感性中的作用尚未得到充分論證。由于表觀基因組具有隨時(shí)間變化和細(xì)胞類型特異的特點(diǎn)，所以在采用與特定疾病相關(guān)的不同組織進(jìn)行表觀遺傳特性縱向研究時(shí)，應(yīng)建立不同的研究策略。盡管獲得組織特異的人類標(biāo)本進(jìn)行縱向研究困難重重，中科院和馬普學(xué)會(huì)的小組還是針對(duì)一系列疾?。ㄈ纾荷窠?jīng)、肝臟、心血管和肺），深入探究了它們的病理學(xué)特征，并獲得了相應(yīng)的人類樣本?；谝延薪?jīng)驗(yàn)、資源和方法學(xué)的交互和共享，將有利于構(gòu)建正常及疾病狀態(tài)下的表觀基因組圖譜，該圖譜有可能幫助探明有擾動(dòng)調(diào)控途徑中的關(guān)鍵機(jī)制。建立一套包含針對(duì)疾病發(fā)展的不同階段在不同細(xì)胞類型中的表觀遺傳學(xué)變異全面目錄，也將極大地增進(jìn)我們對(duì)表觀遺傳學(xué)在疾病易感性和預(yù)后中發(fā)揮作用的理解，并可能由此而發(fā)現(xiàn)新型的防治策略。此外，另一個(gè)關(guān)注焦點(diǎn)在于探究組織表觀遺傳學(xué)變異和人類健康與疾病的關(guān)聯(lián)上，這些標(biāo)記可以作為患病風(fēng)險(xiǎn)和疾病發(fā)展的外圍生物學(xué)標(biāo)志物。

（3）表觀遺傳學(xué)藥物的價(jià)值評(píng)估，及將表觀遺傳學(xué)標(biāo)記作為疾病發(fā)生前預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的潛力評(píng)估。通過上述舉措獲得的知識(shí)不僅可以幫助揭示重要疾病相關(guān)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，還有可能刺激新療法的發(fā)現(xiàn)。與此相關(guān)的，用以調(diào)控表觀遺傳學(xué)勢(shì)能的相關(guān)藥物治療效果需要通過臨床前和臨床研究的檢驗(yàn)。此外，藥物靶向治療的效率也需要經(jīng)過評(píng)估，以保證治療成功率的最優(yōu)化，并減少不良后果的發(fā)生。由于某些表觀遺傳學(xué)變異先于疾病病理變化的發(fā)生，將表觀遺傳變異信號(hào)開發(fā)為疾病發(fā)生前診斷、預(yù)后和檢測(cè)的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的潛能也應(yīng)得到相應(yīng)的評(píng)估。

4.3促進(jìn)中科院和馬普學(xué)會(huì)的個(gè)性化醫(yī)學(xué)研究

（1）建立專門的個(gè)性化醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)。由中科院與馬普學(xué)會(huì)提議并召集組成專門的個(gè)性化醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)。入選團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)有共同的研究興趣，并對(duì)基礎(chǔ)和臨床研究的結(jié)合有一定的研究經(jīng)驗(yàn)。雙方聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)定期會(huì)面，就近期的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行交流和反饋，并共同決定未來的研究方向。個(gè)性化醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)的建立，將大大推進(jìn)不同學(xué)科科學(xué)家之間的交流，促進(jìn)在特定領(lǐng)域的聯(lián)合研究，將對(duì)雙方在個(gè)性化醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，并可能成為獲得廣泛關(guān)注的典型范例。

（2）完善中科院與馬普學(xué)會(huì)的合作機(jī)制。協(xié)調(diào)并整合雙方的資源和研究布局，將更高效地加速轉(zhuǎn)化研究的進(jìn)展。通過整合雙方互補(bǔ)的專業(yè)特長(zhǎng)、研究資源、模式生物和臨床樣本，將共同解決很多的研究問題。中德前沿探索圓桌會(huì)議為開啟雙方交流提供了很好的平臺(tái)，為了持續(xù)進(jìn)步，需要各個(gè)領(lǐng)域共同的努力。建立跨領(lǐng)域的個(gè)性化醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)以及對(duì)研究團(tuán)隊(duì)提供有選擇性的資助都將幫助個(gè)性化醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

（3）聯(lián)合醫(yī)學(xué)界。與醫(yī)學(xué)界的交流對(duì)促進(jìn)個(gè)性化醫(yī)學(xué)研究至關(guān)重要。新的研究發(fā)現(xiàn)也是臨床醫(yī)生尋求有實(shí)踐意義的治療方法的重要途徑。臨床醫(yī)生和基礎(chǔ)科學(xué)研究者之間的交流，需要上升到雙方的研究院所高度，制度化、正式化，才能保證雙方信息交流的通暢，以確保未來的研究聚焦解決最迫切的臨床需求。將最新的轉(zhuǎn)化研究成果，廣泛傳遞給醫(yī)學(xué)界，也能為新研究成果的應(yīng)用提供更多的機(jī)會(huì)。

The decoding of the human genome sequenceand the adventof next-generation sequencingmethodsand othermolecular techniques such as in-depth proteom ics and epigenetics has dramatically changed biomedical research.Personalized medicine ushers in a new era ofmodernmedicine.The 5thERTC，themed“Personalized Medicine”was held on 14—17 May 2014 in Shanghai.This paper reviews this conference，identifies key areasbeing of high priority:integrative re-assessmentof large data sets，assessment of added value of epigenetic information，and strengthening translationalmedicine，and puts forward some specificmeasures to improve the study on personalizedmedicine in MPG and CAS.

The 5thERTC focused on questions of personalized medicine w ith the aim to identify key areas being of high priority. Fivemajor themeswere evaluated and discussed:（1）reassessmentof genetic information for disease prediction；（2）stratification of health risk factors；（3）stableand unstablemolecularmemory；（4）erasing acquired health risks:treatmentoptions；and（5）personalized cancer therapy.At the end of the conference，action recommendationsaregiven to presidentsof the two organizations.

Somemeasureswere suggested for the integrative analysis of large data sets，and actionswere suggested to improve the added value of epigenetics in personalizedmedicine.In particular，the translational gap was extensively discussed throughout the 5thERTC on Personalized M edicine and identified as a crucial target for further actions.Specific measures to strengthen translationalmedicine in MPG and CASwere identified during the conference.Notably，the proceedingsof the conferenceemphasized the limited integration and interaction between clinicians and clinical aswell as basic researchers.Such interactions w ere assumed to be essential for further progress in the field and w ere found mandatory for continuous adaptation of research problems to themostpressing clinicalneeds.

In conclusion，closing the translational gap inmedical research offers tremendous opportunities to facilitate development of novel therapeutic interventions.Themeasures described above w ould strengthen translationalmedicine in both MPG and CAS，orchestrate efforts across the two institutions，and facilitate the timely translation of research findings into personalized treatments.

Personalized Medicine：Proceedings and Chal lenges——Review of the 5thExploratory Round Table Conference

（Shanghai Institute for Advanced Studies，Chinese Academy of Sciences，Shanghai200031，China）

Exploratory Round Table Conference（ERTC）is a joint activity of the Chinese Academy of Sciences（CAS）and theMax Planck Society（MPG）.ERTC ismeant to providea platform for leading scientists from Germany，Chinaand international keyp layers to exchange ideas and reflect on opportunitiesof emerging research topics at an early stage.Themain objective of the project is to actas a seed towards establishing pioneering topical areas in the organizations of CAS and MPG，as partof a priority-setting process at the leading edge of science.Since 2010 ERTC has been held five times annually，covering the fields of Synthetic Biology（2010），Quantum Information Science（2011），Space-Based Research（2012），Electrochem istry-revisited（2013）and Personalized Medicine（2014）.

personalizedmedicine，exploratory round table conference

10.16418/j.issn.1000-3045.2015.01.015

*聯(lián)系人：張旭，中科院上海交叉學(xué)科中心主任，研究員。

E-mail:xu.zhang@ion.ac.cn

修改稿收到日期：2015年1月9日