單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的療效

王敏

(山東省腫瘤防治研究院，山東濟南250117)

關鍵詞〔〕癌癥；單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂；奧沙利鉑；神經(jīng)毒性

中圖分類號〔〕R73〔

第一作者：王敏(1975-)，女，主管護師，主要從事奧沙利鉑神經(jīng)毒性反應的臨床觀察和預防研究。

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后出現(xiàn)的第三代鉑類抗癌藥物，可單藥或聯(lián)合其他化療藥物用于胃腸道及其他部位腫瘤的化學治療，具有療效高、骨髓抑制輕微、胃腸道反應小、無明顯腎、耳毒性等優(yōu)點。隨著奧沙利鉑在腫瘤領域的廣泛應用，其周圍神經(jīng)毒性也成為了臨床治療中的突出矛盾，并逐漸受到人們的重視，尋求有效的防治措施已成為目前的研究重點之一。而老年癌癥患者機體抵抗力低下，且多伴有其他多種疾病如心腦血管疾病、慢性支氣管肺氣腫、糖尿病、前列腺增生等疾病。本文觀察老年癌癥患者應用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)改善奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性反應的療效。

1資料與方法

1.1一般資料2010年10月至2012年8月我科收治的老年癌癥患者60例。年齡60～75(平均65.6)歲。隨機為觀察組30例，男21例，女9例，大腸癌18例，胃癌6例，胃癌肺轉(zhuǎn)移6例。 對照組30例，男22例，女8例，大腸癌19例，胃癌8例，胃癌肺轉(zhuǎn)移3例。并發(fā)高血壓8例、糖尿病5例、前列腺增生2例，腦梗1例，腰椎間盤突出2例，積極控制后無病例退出。

1.2入組標準①病理組織學證實為胃腸道腺癌；②未對轉(zhuǎn)移病灶進行化療或輔助化療結(jié)束后無進展時間≥6個月；③至少一個CT可測量病灶≥2 cm；④年齡60～75歲；⑤WHO活動能力評分≤2；⑥預計生存期≥3個月，并能隨訪；⑦無外周感覺神經(jīng)疾??；⑧血液學、心臟及肝腎功能正常；⑨無其他惡性腫瘤病史。

1.3治療方法對照組：應用FOLFOX4方案〔奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h，dl；注射用亞葉酸鈣(LV)200 mg/m2靜脈滴注2 h，d1-2；5-氟脲嘧啶(5-FU) 400 mg/m2靜脈推注，然后600 mg/m2靜脈持續(xù)滴注48 h，d1-2；每兩周重復1次〕；觀察組：應用FOLFOX4方案(方案同前)，每次化療時于奧沙利鉑前30 min應用GM1注射液(齊魯制藥有限公司生產(chǎn))40 mg溶于5%葡萄糖溶液或生理鹽水50～100 ml中靜脈滴注，1次/d，10 d為一療程。

1.4評價指標按奧沙利鉑Levi專用感覺神經(jīng)毒性分級標準評定：0級：無；1級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，1 w內(nèi)可完全消退；2級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，21 d內(nèi)可完全消退；3級：感覺異常或感覺遲鈍，21 d內(nèi)不能完全消退；4級：感覺異常或感覺遲鈍，伴有功能障礙。兩組患者完成6 w期治療后進行評價。

1.5統(tǒng)計學方法采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行χ2檢驗。

1.6結(jié)果觀察組出現(xiàn)臨床神經(jīng)毒性的有8例(1級5例，2級3例)；而對照組25例(1級7例，2級16例，3級2例)出現(xiàn)臨床神經(jīng)毒性，兩組差異顯著(P=0.003 6)。

2討論

奧沙利鉑的周圍神經(jīng)毒性包括急性毒性和慢性毒性兩類，輸注奧沙利鉑24 h內(nèi)出現(xiàn)者為急性周圍神經(jīng)毒性，輸注奧沙利鉑24 h后出現(xiàn)者為慢性周圍神經(jīng)毒性〔1〕。急性周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率很高，使用奧沙利鉑化療6個周期以上，發(fā)生率達80%～95%〔1〕，表現(xiàn)為迅速發(fā)作的對冷刺激敏感的末梢神經(jīng)感覺異常，如肢端、口咽麻木或疼痛，偶見喉頭痙攣、失語等，冷刺激是主要誘因，常因接觸金屬制品、冷水等誘發(fā)或加重，這些癥狀多于數(shù)日內(nèi)消失。

慢性周圍神經(jīng)毒性是多周期使用奧沙利鉑后出現(xiàn)的遲發(fā)型周圍神經(jīng)病變，發(fā)生率68%～98%〔2〕，表現(xiàn)為深淺感覺缺失、共濟失調(diào)，隨后可出現(xiàn)書寫及扣紐扣等精細動作困難，但其與急性神經(jīng)毒性不同，這些癥狀遇冷后不會加重。該毒性呈劑量依賴性，隨著奧沙利鉑累積劑量增加其發(fā)生率增加、程度加重、持續(xù)時間延長，累積劑量>540 mg/m2時容易發(fā)生，當累積劑量>1 000 mg/m2時50%～75% 的患者出現(xiàn)感覺異常癥狀并導致功能障礙〔2〕。這種感覺障礙一般在停藥后會逐漸好轉(zhuǎn)，約40%的患者能在6～8個月內(nèi)完全恢復，部分留下后遺癥〔3〕。

奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的發(fā)病機制尚未明確，大多數(shù)研究認為與A類有髓傳入神經(jīng)纖維細胞膜表面的電壓門控性Na+通道的改變、脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)(DGR)內(nèi)感覺神經(jīng)元的形態(tài)學改變以及神經(jīng)生長因子(NGF)表達下調(diào)等因素有關。

奧沙利鉑引起的急性神經(jīng)病變是通過影響神經(jīng)元膜極化的鈉離子通道而導致的神經(jīng)興奮性的改變，有研究認為卡馬西平是治療三叉神經(jīng)痛、癲癇的藥物，具有阻斷鈉離子通道的作用，可以預防奧沙利鉑的神經(jīng)毒性；但也有學者持不同的觀點，認為卡馬西平只能改善神經(jīng)毒性癥狀，對臨床治療無益〔4〕。Gamelin等〔5〕對奧沙利鉑治療的161例晚期大腸癌患者加用鈣鎂合劑能否預防奧沙利鉑神經(jīng)毒性作用進行了回顧性分析。結(jié)果治療組只有4%而對照組有31%的患者因神經(jīng)毒性退出治療；治療組在化療周期的任何時間表現(xiàn)出的3級毒性癥狀都顯著低于對照組(7% vs 26%)。還原型谷胱甘肽(GSH)能夠阻止鉑類制劑在后跟神經(jīng)節(jié)蓄積，在預防鉑類制劑誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變中也有臨床觀察和應用，陳慶豐等〔6〕回顧分析了70例應用奧沙利鉑經(jīng)動脈插管化療治療時應用還原型谷胱甘肽預防神經(jīng)毒性的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑神經(jīng)毒性的發(fā)生率為13.64%，對照組為46.15%，兩者間有明顯差異；董梅等〔1〕比較了GSH對奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性無明顯預防作用。

本研究中應用GM1預防奧沙利鉑的神經(jīng)毒性反應，取得顯著效果。GM1是含唾液酸的糖神經(jīng)鞘脂，存在于哺乳類動物細胞膜中，神經(jīng)系統(tǒng)中含量尤其豐富，在神經(jīng)發(fā)生、生長、分化過程中起到必不可少的作用，對損傷后神經(jīng)修復也非常重要。它通過調(diào)節(jié)NGF，為其發(fā)揮作用提供良好的環(huán)境，并與NGF結(jié)合或直接作用于細胞膜，促進神經(jīng)再生和恢復。NGF可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元存活、軸突生長〔7〕，有研究發(fā)現(xiàn)，周圍神經(jīng)損傷后，NGF分泌增加，同時NGF的表達相應增加，對損傷的神經(jīng)元具有保護作用。Friede等〔8〕研究表明：周圍神經(jīng)損傷可誘導成熟的周圍神經(jīng)的雪旺細胞(SCs)等非神經(jīng)細胞表達NGF及NGF受體，但在正常生理條件下則不表達。有研究顯示在周圍神經(jīng)損傷后早期，可逆行運輸至胞體的NGF量急劇下降至正常的40%，甚至幾乎耗竭〔9〕。損傷區(qū)的NGF量在神經(jīng)損傷后數(shù)小時內(nèi)快速增加并達到較高的水平。這可能是因為損傷神經(jīng)遠斷端的SCs內(nèi)儲存的NGF釋放，但在后期NGF較高水平的維持則主要依賴遷移至損傷區(qū)的巨噬細胞，巨噬細胞可分泌白介素-1等物質(zhì)誘導神經(jīng)遠側(cè)段SCs合成的NGF mRNA。已有實驗證實，NGF能維持交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)細胞的存活〔10〕。

綜上，GM1預防奧沙利鉑的神經(jīng)毒性是有顯著效果的，也為奧沙利鉑神經(jīng)損傷后的多靶點修復功能尤其對NGF的調(diào)節(jié)作用提供了突破口，值得臨床推廣。

3參考文獻

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〔2013-07-19修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)