程 陽（綜述） 劉孝東（審校）

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，云南 昆明 650000）

酸敏感離子通道（Acid-sensing ion channels，ASICs）是一類感受pH變化，由H+激活的陽離子通道[1]，屬于上皮鈉通道（Epithelial sodium channels，ENaC）/退化因子基因（Degenerin，DEG）通道家族成員。AISCs主要分布在中樞和外周感受神經(jīng)元上[2]，與味覺、觸覺、痛覺、缺血性損傷等有關(guān)。也有報(bào)道稱ASICs也在非神經(jīng)組織中也有一定的影響，如心血管、骨組織和膀胱。這表明ASIC在體內(nèi)具有十分廣泛的作用。

1 ASIC概述

酸敏感離子通道（Acid-sensing ion channels，ASICs）是一類感受pH變化，由H+激活的陽離子通道[2]，屬于上皮鈉通道（Epithelial sodium channels，ENaC）/退化因子基因（Degenerin，DEG）通道家族成員，主要通透Na+，對(duì)K+和Ca2+通透性較低。目前已經(jīng)克隆出6個(gè)ASIC亞基：ASIC1a/ASIC1b/ASIC2a/ASIC2b/ASIC3和ASIC4。這些亞基可互相組合形成各種同聚體通道，包括功能性同聚體通道ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a和ASIC3；無功能同聚體通道ASIC2b和ASIC4。此外還有各種組合的異聚體通道，目前功能尚不明確。

ASICs的亞基共有500多個(gè)氨基酸，其中包含2個(gè)疏水跨膜區(qū)（跨膜1區(qū)TM1和跨膜2區(qū)TM2），此外還有一個(gè)主要由半胱氨酸組成的巨大胞外環(huán)，其羧基端和氨基端均位于細(xì)胞內(nèi)[3]。H+是目前已知的唯一的ASICs激動(dòng)劑，胞外H+增多是ASICs激活的唯一條件。胞外H+濃度增多可激活體內(nèi)不同的ASICs，造成離子通透或電刺激，進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)的生理病理反應(yīng)。

2 味 蕾

ASICs對(duì)細(xì)胞外酸的變化十分敏感，有人推測(cè)其可能與酸味味覺有一定的聯(lián)系。Ugawa等[4]通過對(duì)大鼠舌頭輪廓乳頭的cDNA文庫進(jìn)行基因仆從發(fā)現(xiàn)，大鼠舌頭輪廓乳頭上存在ASIC2a和ASIC2b。同時(shí)免疫組化也驗(yàn)證了這一點(diǎn)。膜片鉗則提示酸誘導(dǎo)后，味蕾細(xì)胞中存在ASIC2的電流，而味蕾周圍組織中并沒有酸敏感離子通道的電流。鑒于此，Shimada等[5]將味蕾細(xì)胞中的ASIC2a和ASIC2b表達(dá)于卵母細(xì)胞中做進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)ASICs不僅對(duì)單純H+十分敏感，同時(shí)對(duì)不同pH、不同種類的酸性液體（如碳酸或鹽酸）具有不同的反應(yīng)，這點(diǎn)與味蕾的酸覺感受是一致的。由此提示味蕾細(xì)胞上的ASIC2a和ASIC2b參與酸覺感受。

3 心血管

頸動(dòng)脈化學(xué)感受器可以感受體內(nèi)H+濃度變化，并通過舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)將這些改變傳導(dǎo)至呼吸中樞，從而調(diào)節(jié)呼吸，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。這一點(diǎn)與酸敏感離子通道十分類似。Whiteis等[6]發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈體和球細(xì)胞上存在ASIC1和ASIC3，進(jìn)過酸誘導(dǎo)后，頸動(dòng)脈化學(xué)感受器出現(xiàn)ASICs特征性電流。這些研究提示酸敏感離子通道ASICs是頸動(dòng)脈體的pH受體。體內(nèi)H+改變被ASICs所感知，進(jìn)而產(chǎn)生一系列的反應(yīng)。

心臟中也發(fā)現(xiàn)有ASIC3的表達(dá)，其主要存在與心臟傳入神經(jīng)內(nèi)。Yagi等[7]將心臟的傳入神經(jīng)分離后，經(jīng)酸性pH激活，并使用膜片鉗檢測(cè)電流。研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的心臟傳入神經(jīng)均存在內(nèi)向電流，其生物物理特性與ASIC3基本相同。特別是發(fā)現(xiàn)ASIC3在pH=7左右時(shí)首次激活并產(chǎn)生電流，這與心臟缺血、心肌梗死最早階段的pH波動(dòng)范圍（6.7～7.1）相一致。這些研究表明，心臟傳入神經(jīng)上的ASIC3可能在心肌缺血性病變過程中起到十分重要的作用。心肌缺血導(dǎo)致酸性物質(zhì)增多，進(jìn)而局部H+濃度升高，激活A(yù)SIC3產(chǎn)生異常電流，沿感覺神經(jīng)傳導(dǎo)從而引起疼痛。同時(shí)異常放電的ASIC3也可能引起周圍電影門控通道的開放，造成心律失常。這些觀點(diǎn)試圖解釋心肌缺血繼發(fā)心絞痛及心律失常的病理學(xué)機(jī)制。

4 骨組織

骨組織具有極強(qiáng)的再生能力。正常骨組織中，骨吸收和骨形成始終處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，而這種平衡狀態(tài)主要由血液中破骨細(xì)胞的活性調(diào)節(jié)。近年來研究已經(jīng)證實(shí)，破骨細(xì)胞在pH=7.4時(shí)幾乎無活性；當(dāng)pH值迅速降低到6.8左右時(shí)，破骨細(xì)胞活性明顯增加[8]，骨吸收也明顯增加。最近Jahr等[9]研究通過Western blot和免疫組織化學(xué)染色方法，發(fā)現(xiàn)人體骨細(xì)胞中含有ASIC1、ASIC2和ASIC3的表達(dá)。破骨細(xì)胞中含有大量ASIC2，提示ASICs可能與破骨細(xì)胞活性有關(guān)，然而尚沒有進(jìn)一步的證實(shí)。

5 膀胱

膀胱過度活動(dòng)癥在泌尿外科極為常見，其發(fā)病機(jī)制一直是研究的熱點(diǎn)。通過大量尿液常規(guī)檢測(cè)不難發(fā)現(xiàn)，正常人體尿液pH值波動(dòng)范圍較大[10]，但大多為中性或偏酸性。其pH值可激活所有的ASICs，包括同聚體和異聚體[11]。Sánchez-Freire V[12]等人在大鼠膀胱中發(fā)現(xiàn)有ASIC3和ASIC1a的表達(dá)。通過研究環(huán)磷酰胺（CYP）誘導(dǎo)的OAB大鼠模型發(fā)現(xiàn)，OAB模型內(nèi)ASIC3含量明顯升高，提示ASIC3可能與OAB的發(fā)病有一定的聯(lián)系。由于膀胱炎癥或其他原因?qū)е掳螂變?nèi)ASIC3表達(dá)升高，過度表達(dá)的ASIC3在尿液的刺激下產(chǎn)生更多的電流，從而可能刺激膀胱逼尿肌產(chǎn)生不穩(wěn)定收縮甚至尿頻尿急等OAB癥狀。然而目前尚沒有進(jìn)一步的驗(yàn)證。

6 結(jié) 語

近年來，針對(duì)酸敏感離子通道的研究越來越多。大量研究已經(jīng)證實(shí)酸敏感離子通道在人體內(nèi)分布廣泛，在心血管系統(tǒng)、骨組織和膀胱內(nèi)均有表達(dá)，可能參與某些疾病的發(fā)生發(fā)展過程，具有十分重要的作用。目前酸敏感離子通道的研究還處于起步階段，人體內(nèi)各系統(tǒng)內(nèi)ASIC分布、含量及功能是否一致？ASICs各亞基之間有什么區(qū)別和聯(lián)系？各種聚合體之間如何相互作用？這些尚不清楚。盡管如此，針對(duì)ASICs的研究依然為各學(xué)科的進(jìn)一步發(fā)展提供新的思路，為新型治療方案的研發(fā)也提供了一個(gè)新的方向。

[1]Stockand JD,Staruschenko A,Pochynyuk O,et al.Insight toward epithelial Na+ channel mechanism revealed by the acid-sensing ion channel 1 structure[J].IUBMB Life,2008,60(9)：620-628.

[2]Waldmann R,Champigny G,Bassilana F,et al.A proton-gated cation channel involved in acid-sensing[J].Nature,1997,386(6621)：173-177.

[3]Krishtal O.The ASICs：signaling molecules? modulators?[J].Trends Neuros,2003,26(9)：477-483.

[4]Ugawa S.Identification of sour-taste receptor genes[J].Anat Sci Int,2003,78(4)：205-210.

[5]Shimada S,Ueda T,Ishida Y,et al.Acid-sensing ion channels in taste buds[J].Arch Histol Cytol,2006,69(4)：227-231.

[6]Tan ZY,Lu Y,Whiteis CA,et al.Acid-sensing ion channels contribute to transduction of extracellular acidosis in rat carotid body glomus cells[J].Circ Res,2007,101(10)：1009-1019.

[7]Yagi J,Wenk HN,Naves LA,et al.Sustained currents through ASIC3 ion channels at the modest pH changes that occur during myocardial ischemia[J].Circ Res,2006,99(5)：501-509.

[8]Ikeda F,Nishimura R,Matsubara T,et al.Activation of NFAT signal in vivo leads to osteopenia associated with increased osteoclastogenesis and bone-resorbing activity[J].J Immunol,200 6,177(4)：2384-2390.

[9]Jahr H,van Driel M,van Osch GJVM,et al.Identification of acidsensing ion channels in bone[J].Biochem Biophys Res Commun,2005,337(1)：349-354.

[10]金錫御,宋波,楊勇.膀胱過度活動(dòng)癥臨床指導(dǎo)原則[J].中華泌尿外科雜志,2002,23(5)：311-313.

[11]鄭云潔,唐明,劉長(zhǎng)金,等.COS-7細(xì)胞上轉(zhuǎn)染的人類三型酸敏感離子通道的生理學(xué)和藥理學(xué)特性[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2006,36(4)：421-425.

[12]Sánchez-Freire V,Blanchard MG,Burkhard FC,et al.Acidsensing channels in human bladder：expression, function and alterations during bladder pain syndrome[J].J Urol,2011,186(4)：1509-1516.