于曉軍

（吉林省吉林中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院乳甲外科，吉林 吉林 132012）

當(dāng)前在乳腺癌的發(fā)病中，已經(jīng)被證實(shí)存在多種分子水平異常的發(fā)病機(jī)制，包括人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、上皮生長(zhǎng)因子受體等，針對(duì)這些異常調(diào)節(jié)的靶向藥物中最早問(wèn)世的是針對(duì)HER-2靶點(diǎn)的曲妥珠單抗。研究表明，約30%的乳腺癌患者存在HER-2基因的異常高表達(dá)，這種異常高表達(dá)與患者的生存期密切相關(guān)[1]。曲妥珠單抗在1998年由FDA批準(zhǔn)上市，2002年在我國(guó)上市，其對(duì)于乳腺癌患者的無(wú)病生存期及生存率均有明顯改善。

1 作用機(jī)制

HER-2是位于17q21的c-erbB2基因編碼的有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，其與人表皮生長(zhǎng)因子的結(jié)合可以激活一系列的信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞的增殖并減少細(xì)胞凋亡。曲妥珠單抗是一種由重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，可以特異性的與細(xì)胞表面的HER-2結(jié)合，從而阻止其與人表皮生長(zhǎng)因子的結(jié)合，高親和力且特異性的阻斷c-erbB2受體，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。曲妥珠單抗對(duì)于乳腺癌的作用機(jī)制尚未完全闡明，可能存在的機(jī)制有：①抑制erbB2二聚化，從而抑制其下游信號(hào)的激活[2]；②減少細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)并抑制P27kip1的形成，通過(guò)一系列途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡并使細(xì)胞周期停滯[3]；③激活抗體依賴的細(xì)胞毒性效應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[4]；④阻斷PI3K信號(hào)通路[5]；⑤抑制腫瘤血管表皮生長(zhǎng)因子的生成，抑制血管新生[6]；⑥介導(dǎo)Her-2受體內(nèi)吞和在溶酶體中的降解，下調(diào)Her-2的表達(dá)等；⑦抑制mTORC1、mTORC2信號(hào)通路，降低癌細(xì)胞的增殖能力等。

2 臨床研究

曲妥珠單抗作為HER-2陽(yáng)性乳腺癌的輔助治療，無(wú)論聯(lián)合哪種化療方案均能提高患者的生存率。一項(xiàng)研究將3222例HER-2陽(yáng)性的早期乳腺癌患者隨機(jī)分為三組，治療方案分別為阿霉素+環(huán)磷酰胺+多西他賽（AC-T）、AC-T+曲妥珠單抗、卡鉑+多西他賽+曲妥珠單抗（T-CH），曲妥珠單抗均應(yīng)用52周。經(jīng)過(guò)65個(gè)月的中位隨訪，三組的5年無(wú)病生存期分別為75%（AC-T）、84%（AC-T+曲妥珠單抗）、81%（T-CH），5年總生存率分別為87%、92%、91%。無(wú)病生存期和總生存期在含曲妥珠單抗的2種治療方案中無(wú)顯著性差異，但均優(yōu)于AC-T組，提示1年的曲妥珠單抗的加入可以提高患者的無(wú)病生存期及總生存率[7]。

對(duì)于曲妥珠單抗用藥時(shí)限目前還有爭(zhēng)議，HERA試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)了3105例HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者，在化療后隨機(jī)加用1年或2年曲妥珠單抗，8年的隨訪提示2年的輔助治療并未顯著提高患者的生存期及生存率，而3～4級(jí)的不良反應(yīng)及左室射血分?jǐn)?shù)下降的發(fā)生率高于1年的輔助治療，提示延長(zhǎng)曲妥珠單抗的輔助治療時(shí)間并不能給患者帶來(lái)益處[8]。SOLD試驗(yàn)正在比較9周的輔助治療及1年的輔助治療之間的療效差異，但目前研究尚未結(jié)束。以當(dāng)前的證據(jù)來(lái)看，1年的輔助治療仍是最佳方案。

3 耐藥及應(yīng)對(duì)策略

曲妥珠單抗的應(yīng)用為乳腺癌患者帶來(lái)了福音，但其耐藥卻成為了治療中的難題。部分患者在應(yīng)用曲妥珠單抗的過(guò)程中腫瘤持續(xù)進(jìn)展，一部分患者在應(yīng)用初始腫瘤好轉(zhuǎn)，但在持續(xù)應(yīng)用后腫瘤再次進(jìn)展，前者稱為原發(fā)耐藥，后者稱為繼發(fā)性耐藥。關(guān)于其耐藥機(jī)制已有較多研究。早期的研究提示其耐藥機(jī)制可能有：①HER-2結(jié)構(gòu)重排、PI3K/Akt信號(hào)通路過(guò)度活化等導(dǎo)致HER-2與曲妥珠單抗的結(jié)合降低；②包括曲妥珠單抗Fc區(qū)域與免疫細(xì)胞表面Fcγ結(jié)合不足、腫瘤細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞因子抑制免疫、腫瘤細(xì)胞表達(dá)某些產(chǎn)物介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的凋亡等在內(nèi)的免疫機(jī)制；③腫瘤干細(xì)胞的缺陷等。原發(fā)耐藥與繼發(fā)耐藥其機(jī)制又各有不同。原發(fā)耐藥的腫瘤細(xì)胞在暴露于曲妥珠單抗會(huì)導(dǎo)致HER受體酪氨酸激酶表達(dá)重排，并且可以誘導(dǎo)出新的治療靶點(diǎn)如EGFR[9]。而繼發(fā)耐藥的機(jī)制除與HER信號(hào)通路相關(guān)外，還可能與配體介導(dǎo)的HER 受體活化、擴(kuò)增等相關(guān)[10]。對(duì)于耐藥的發(fā)生要十分謹(jǐn)慎，原發(fā)耐藥患者應(yīng)當(dāng)考慮更換為不同的抑制劑，包括EGFR/HER-2受體雙重抑制劑如拉帕替尼，或換用EGFR靶點(diǎn)藥物如西妥昔單抗或吉非替尼等。對(duì)于繼發(fā)耐藥的患者可以考慮曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療方案，使患者最大限度的從曲妥珠單抗獲益。

4 不良反應(yīng)與處理

曲妥珠單抗的不良反應(yīng)主要有發(fā)熱、心功能障礙、水腫、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、肌肉疼痛、乏力、失眠等。發(fā)熱的發(fā)生率約為40%，一般發(fā)生于首次應(yīng)用，應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥大多能緩解，極少出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)熱[11]。心臟事件是其中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為喘促、肺水腫、心臟擴(kuò)大等，尚無(wú)證據(jù)表明曲妥珠單抗可以直接損傷心臟，其主要原因可能是應(yīng)用蒽環(huán)類藥物[12]，HERA研究顯示其發(fā)生率與應(yīng)用時(shí)間相關(guān)，2年輔助治療及1年輔助治療與對(duì)照組相比，其心臟事件發(fā)生率明顯增高[13]。因此在曲妥珠單抗聯(lián)用時(shí)一定要嚴(yán)密觀察心功能，避免與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合應(yīng)用是降低其發(fā)生的主要手段，一旦出現(xiàn)心功能衰竭，要積極應(yīng)對(duì)，通過(guò)積極治療，大多數(shù)患者心功能都能得到恢復(fù)。其他不良反應(yīng)如水腫、腹瀉等發(fā)生率低，癥狀輕微，通過(guò)對(duì)癥支持治療均能迅速緩解。

5 結(jié) 語(yǔ)

作為乳腺癌治療領(lǐng)域中的首個(gè)上市的靶向治療藥物，曲妥珠單抗的應(yīng)用具有劃時(shí)代的意義。曲妥珠單抗在聯(lián)合方案、治療時(shí)機(jī)及適用人群的選擇等方面尚有爭(zhēng)議，相信隨著研究的深入，這些問(wèn)題都將會(huì)解決。隨著各種疾病發(fā)病機(jī)制的逐步闡明，靶向藥物已成為新藥研發(fā)的重要方向。在臨床上，相信會(huì)有更多的靶向治療藥物出現(xiàn)在我們的視線中，且并不局限于腫瘤的治療。

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