李聞濤，許曉煒，王韻晴，陳敏

（1.陜西省醫(yī)療器械檢測中心，陜西西安710075；2.西安楊森制藥有限公司，陜西西安710043）

口腔局部麻醉藥物研究進(jìn)展

李聞濤1，許曉煒2，王韻晴1，陳敏1

（1.陜西省醫(yī)療器械檢測中心，陜西西安710075；2.西安楊森制藥有限公司，陜西西安710043）

目的為研發(fā)和臨床使用口腔局部麻醉藥物提供參考。方法綜述國內(nèi)外相關(guān)研究文獻(xiàn)，根據(jù)麻醉效力對11種口腔局部麻醉藥物進(jìn)行分類，分別論述其理化性質(zhì)及臨床使用特點(diǎn)。結(jié)果與結(jié)論口腔局部麻醉藥物種類多、藥效差異大，臨床使用時(shí)應(yīng)根據(jù)用藥對象、用藥部位及具體用途慎重選用。

口腔；局部麻醉藥物；麻醉效力；進(jìn)展

口腔麻醉藥是一種局部麻醉藥物（簡稱局麻藥），即以適當(dāng)?shù)臐舛?、局部?yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)后能可逆地阻斷神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)的藥物。它可作用于神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位及各種神經(jīng)纖維，使其支配區(qū)域的感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受到影響，即患者在保持神智清醒下疼痛消失而其他感覺依然存在的狀態(tài)。由于其作用可逆，故作用結(jié)束后，神經(jīng)功能可完全恢復(fù)，對神經(jīng)纖維和組織均無損傷［1］。局麻藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的共同點(diǎn)通常為1個(gè)親水性胺基和1個(gè)芳酯性芳香基團(tuán)通過1個(gè)中間鏈相接，中間鏈可分為酯鏈（—CO—）和酰胺鏈（—CONH—），具有酯鏈結(jié)構(gòu)的稱為酯類局麻藥，如普魯卡因、地卡因等；具有酰胺鏈的稱為酰胺類局麻藥，如利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、羅哌卡因、丙胺卡因、阿替卡因等［2］。此外，臨床根據(jù)局麻藥的麻醉性能，又可將其歸納為3類：短效局麻藥，麻醉效能弱和作用時(shí)間短（如普魯卡因和氯普魯卡因等）；中效局麻藥，麻醉效能和作用時(shí)間均為中等（如利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因等）；長效局麻藥，麻醉效能強(qiáng)而作用時(shí)間長（如地卡因、布比卡因、羅哌卡因、依替卡因等）。各局麻藥除了在起效時(shí)間和持續(xù)時(shí)間上有明顯不同外，在藥代動(dòng)力學(xué)和致變態(tài)反應(yīng)等特性方面也有明顯不同。

1 短效局麻藥

1.1 普魯卡因

普魯卡因又名奴佛卡因，是第1代合成的酯類局麻醉藥，屬短效類。相對分子質(zhì)量為236，p K a值為8.9，局部注射后迅速產(chǎn)生麻醉作用，起效時(shí)間5min，持續(xù)時(shí)間一般為45～60min。其安全劑量為100mg，對神經(jīng)毒性小、無刺激性。但由于該藥在生理pH范圍內(nèi)呈高離解狀態(tài)，故其穿透和擴(kuò)散能力很差，不適用于浸潤麻醉，但可從注射部位迅速吸收。普魯卡因具有擴(kuò)張血管的作用，麻醉時(shí)間較短，故需要與血管收縮劑（常用為腎上腺素）一起使用，以延長麻醉時(shí)間。Kasaba等［3］通過比較多種麻醉藥物對增殖的神經(jīng)原細(xì)胞及神經(jīng)突觸的破壞性，發(fā)現(xiàn)普魯卡因與甲哌卡因的毒性最小，其次為羅哌卡因、布比卡因、利多卡因。但普魯卡因有一定的過敏反應(yīng)，麻醉前應(yīng)先行皮膚過敏試驗(yàn)，目前臨床已很少使用。

1.2 氯普魯卡因

1952年，鹽酸氯普魯卡因在美國應(yīng)用于臨床，其化學(xué)名稱為4-胺基-2-氯苯甲酸-2-（二乙胺基）乙酯鹽酸鹽，相對分子質(zhì)量為271，p K a值為8.7。它是在普魯卡因的對氨基苯甲酸的2位上用氯原子取代而產(chǎn)生的。經(jīng)試驗(yàn)和臨床證實(shí)，其不良反應(yīng)小，麻醉效能穩(wěn)定，起效時(shí)間更快，麻醉效力比普魯卡因強(qiáng)2倍，代謝速率為普魯卡因的5倍，不良反應(yīng)為普魯卡因的50%，多用于浸潤麻醉和神經(jīng)阻滯麻醉［4］。

2 中效局麻藥

2.1 利多卡因

利多卡因又名賽羅卡因，是1943年由Loefgren和Lundquist合成的第1代酰胺類局麻藥［5］，屬中效類。其相對分子質(zhì)量為234，p K a值為7.8，分配系數(shù)（相對脂溶性）為1.0，血漿蛋白結(jié)合率為65%，平均吸收率為1.0，起效時(shí)間為3min，麻醉持續(xù)時(shí)間為90～120min，毒性較普魯卡因大，安全劑量為80mg，成癮性較低，臨床很少有過敏反應(yīng)的報(bào)道。

利多卡因麻醉效果好，不需做皮膚過敏試驗(yàn)，現(xiàn)在口腔拔牙中已取代普魯卡因作為臨床應(yīng)用的局麻藥。但與普魯卡因類似，利多卡因也具有血管擴(kuò)張的作用，需與血管收縮劑合用；利多卡因以肝臟內(nèi)代謝為主，故嚴(yán)重肝病患者應(yīng)慎用此藥。此外，利多卡因還具有迅速而安全的抗室性心律失常作用，是心律失常者首選的局麻用藥［6］。

利多卡因注射后，組織分布快而廣，藥物從局部消除約需2 h。頭面部血液循環(huán)豐富，拔牙時(shí)手術(shù)操作出血較多，而拔牙創(chuàng)口不能嚴(yán)密縫合，為減少術(shù)中出血量，常規(guī)在利多卡因局麻藥中加入腎上腺素來減少術(shù)中滲血，保持術(shù)中術(shù)野清楚，但在臨床配藥操作過程中極易造成二次污染，故利多卡因在臨床應(yīng)用中仍不十分理想。

2.2 甲哌卡因

甲哌卡因又名卡波卡因，屬酰胺類中效局麻藥，性質(zhì)穩(wěn)定，p K a值為7.7，起效時(shí)間快，一般為2min，麻醉時(shí)間可達(dá)120min。與利多卡因相比，甲哌卡因在化學(xué)結(jié)構(gòu)、麻醉效果和毒性上與利多卡因類似，但起效速度更快，麻醉效果更強(qiáng)，在體內(nèi)更易降解，且毒性及不良反應(yīng)較小。但不同的是，甲哌卡因不具有血管擴(kuò)張的作用，故不用加入血管收縮劑，就能維持較長的麻醉時(shí)間。該藥對心血管的不良反應(yīng)少，適用于高血壓及無法使用血管收縮劑的患者［7］。

目前，國內(nèi)使用的甲哌卡因是由法國賽特多公司生產(chǎn)、商品名為斯康杜尼（鹽酸甲哌卡因/腎上腺素注射液），為口腔臨床專用的麻醉藥，主要成分為2%鹽酸甲哌卡因和1∶100 000腎上腺素，規(guī)格為每支1.8mL，在國外已有40多年的使用歷史。斯康杜尼局部浸潤麻醉用于正畸拔除上下前磨牙的麻醉效果，好于利多卡因局部浸潤麻醉和局部神經(jīng)阻滯麻醉，是較理想的口腔專用局麻藥物，可應(yīng)用于下頜前磨牙的牙體預(yù)備、牙髓治療和牙槽外科手術(shù)等口腔治療。邢曉艷等［8］對58例急慢性牙髓炎患者注射斯康杜尼麻醉效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)，僅1例患者出現(xiàn)即刻惡心、嘔吐癥狀，但患者自述近日來身體不適，睡眠及飲食欠佳。

2.3 丙胺卡因

丙胺卡因又名瑞波羅卡因，是酰胺類中效局麻藥，呈針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)37～38℃，沸點(diǎn)159～162℃（0.133 kPa），折光率（nD20）1.529 9。其鹽酸鹽為白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)167～168℃，易溶于水和乙醇，略溶于氯仿。味酸澀苦，無臭；化學(xué)性質(zhì)非常穩(wěn)定，p K a值為7.9，作用強(qiáng)度約為普魯卡因的2倍，起效時(shí)間快（約5min），持續(xù)時(shí)間較長（約1.5～2 h），與利多卡因類似；但其吸收較慢，代謝較快，毒性比利多卡因小，約為其40%。此藥在肝中迅速代謝，部分被酰胺酶分解。成人安全劑量為400mg，其用量在600mg內(nèi)不會(huì)出現(xiàn)高鐵血紅蛋白；注射量超過600mg時(shí)，有時(shí)因代謝快而引起高鐵血紅蛋白血癥。血紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白不是丙胺卡因自身的原因，而是其降解產(chǎn)物所致。用藥后高鐵血紅蛋白可引起紫紺，其程度因人而異，通常在24 h內(nèi)自行消失。如無嚴(yán)重貧血或循環(huán)系統(tǒng)疾病，這種變化無臨床意義。先天性或后天性高鐵血紅蛋白血癥患者禁用此藥。本品的血管舒張作用較小，使用時(shí)無需加腎上腺素，故適用于腎上腺素禁忌者，如老年人、高血壓、心血管疾病、甲亢、糖尿病等患者。一般來說，其不加腎上腺素的時(shí)效與利多卡因加腎上腺素相同，故對禁忌用腎上腺素者有特殊優(yōu)點(diǎn)。其可用于表面麻醉、浸潤麻醉、區(qū)域神經(jīng)阻滯、硬膜外麻醉與脊髓麻醉等。

3 長效局麻藥

3.1 地卡因

地卡因又名丁卡因，是臨床常用的酯類長效麻醉藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)是在普魯卡因的苯環(huán)上加1個(gè)丁基，使其脂溶性增加100倍，蛋白結(jié)合率也增加10多倍；p K a值為8.5，起效時(shí)間為10～15min，時(shí)效可長達(dá)3 h以上；易溶于水，對黏膜穿透力強(qiáng)，作用迅速，可做表面麻醉；麻醉效力極強(qiáng)，是普魯卡因的16倍；毒性大，是普魯卡因的10～20倍，用時(shí)需謹(jǐn)慎。地卡因最初也用于浸潤和傳導(dǎo)麻醉，后因其毒性高、穿透力強(qiáng)，只作為黏膜麻醉劑使用，用于松動(dòng)牙齒及乳牙的拔除。近來有報(bào)道，用棉球蘸取2%丁卡因0.1mL，封入牙髓腔內(nèi)20～25min行局部麻醉，對失活不全的根髓麻醉取得了93.75%的有效率［9］。

3.2 布比卡因

布比卡因又名丁吡卡因或馬卡因，是臨床常用的酰胺類長效局麻藥。其相對分子質(zhì)量為288，p K a值為8.1，分配系數(shù)（相對脂溶性）為10.0，血漿蛋白結(jié)合率為95%，平均吸收率為3.3。麻醉效力比利多卡因強(qiáng)約4倍，持續(xù)時(shí)間可達(dá)6 h以上，具有局部浸潤好、麻醉時(shí)間長、麻醉后恢復(fù)快的特點(diǎn)，但其中樞神經(jīng)和心臟毒性不容忽視。布比卡因無明顯的血管舒張作用，故在藥液中加入了腎上腺素使吸收減慢，但作用時(shí)效延長有限，多用于神經(jīng)阻滯、硬膜外阻滯，局部浸潤麻醉較少應(yīng)用。

3.3 羅哌卡因

羅哌卡因（商品名耐樂品，阿斯利康制藥公司）是一種新型酰胺類長效局麻藥，相對分子質(zhì)量為274，p K a值為8.0，分配系數(shù)［10］（相對脂溶性）為2.9，血漿蛋白結(jié)合率為94%，平均吸收率為1.8；麻醉起效時(shí)間小于4min，麻醉持續(xù)時(shí)間長，可達(dá)9～11 h以上，故羅哌卡因很少用于口腔內(nèi)局部麻醉。羅哌卡因?qū)π难芟到y(tǒng)的毒性很小，與布比卡因相比，羅哌卡因的麻醉效果好、毒性低，且其清除率較布比卡因高，有利于減輕全身毒性，故臨床應(yīng)用安全性更高。

藥效學(xué)特點(diǎn)：離體動(dòng)物試驗(yàn)顯示，低濃度羅哌卡因（25～50μmol/L）較易阻滯Aδ和C纖維，且較同濃度的丁吡卡因藥效強(qiáng)；中樞神經(jīng)毒性與麻醉效能直接相關(guān)，同等劑量的羅哌卡因和丁吡卡因均有致驚厥作用，其大鼠致死量比為2∶1；對心肌的抑制作用介于丁吡卡因和利多卡因之間。

藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：靜脈用藥后，血漿濃度降低速率較丁吡卡因快。羅哌卡因和丁吡卡因的平均清除率分別為（41.1±8.2）mL/（kg·min）和（32.3±4.8）mL/（kg·min）。硬膜外用藥后羅哌卡因的靜脈血藥峰值濃度高于丁吡卡因，靜脈注射羅哌卡因后的清除半衰期為（111±62）min，明顯短于丁吡卡因，故毒性也弱于丁吡卡因［11］。

羅哌卡因在血漿中主要與αl-酸糖蛋白結(jié)合，血漿蛋白結(jié)合率平均為（94±1）%，穩(wěn)態(tài)分布容積為（59±7）L，低于布比卡因的73L。健康志愿者靜注羅哌卡因之后的清除率為（0.72±0.16）L/min，高于布比卡因的0.58 L/min。

羅哌卡因作為一種新型局麻藥，其主要優(yōu)點(diǎn)為高濃度時(shí)低毒性（中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟），故可采用高濃度提供有效、安全的手術(shù)麻醉；低濃度時(shí)，感覺和運(yùn)動(dòng)阻滯的分離較好，使用低劑量羅哌卡因時(shí)可提供有效的止痛并達(dá)到最小程度的運(yùn)動(dòng)阻滯。羅哌卡因較等量的布比卡因，心律失常的發(fā)生率低，對心臟抑制作用小，使得低濃度羅哌卡因在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面應(yīng)用前景廣闊［12］。

3.4 依替卡因

依替卡因又名衣鐵卡因，是一種酰胺類長效局麻藥，常用其鹽酸鹽，為白色結(jié)晶性粉末，易溶于水，p K a值為7.74；是利多卡因的衍生物，即在利多卡因的結(jié)構(gòu)上加1個(gè)甲基和乙基，因此使其與蛋白結(jié)合力增加50%，脂溶性也增加50%；麻醉起效時(shí)間與利多卡因相近（約4min），持續(xù)時(shí)間長約為利多卡因的2～3倍（約3～4 h）。它不用于脊髓麻醉，但可用于硬膜外麻醉和各種類型的浸潤麻醉和區(qū)域麻醉，血漿蛋白結(jié)合率為85%。其化學(xué)結(jié)構(gòu)與利多卡因、丙胺卡因類似，作用強(qiáng)度為利多卡因的4倍，而毒性為后者的2倍，故有較高的麻醉指數(shù)，脂溶性強(qiáng)。其藥理特性為對運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯顯著，便于手術(shù)操作，尤其適用于對運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯要求高的麻醉。

4 其他局麻藥

4.1 阿替卡因

阿替卡因（商品名碧蘭麻，法國碧蘭公司）于20世紀(jì)80年代起開始應(yīng)用于歐洲，2000年開始被美國食品藥物管理局批準(zhǔn)在美國使用，是一種新型酰胺類局麻藥，近年來國內(nèi)有多家口腔專科醫(yī)院及綜合醫(yī)院口腔科開始使用［13］。其p K a值為7.9，與血漿蛋白的結(jié)合率為70%～95%，起效時(shí)間快，4 min以內(nèi)即起效，持續(xù)時(shí)間長（局部浸潤時(shí)麻醉效果持續(xù)約2.4 h），組織滲透性強(qiáng)，適用于浸潤麻醉，其毒性比利多卡因低，過敏反應(yīng)少，具有用量少、效力高、麻醉時(shí)間適宜等特點(diǎn)［14］。碧蘭麻的主要成分是阿替卡因，同時(shí)含1/100 000腎上腺素，規(guī)格為每支1.7mL。成人1日最大劑量為7mg/kg，兒童1日最大劑量為5mg/kg。其使用安全范圍大，臨床使用中尚無明顯并發(fā)癥及不良反應(yīng)。腎上腺素可延緩麻醉劑進(jìn)入全身循環(huán)，維持活動(dòng)性組織濃度，同時(shí)也可減少術(shù)野出血，適于拔牙、牙髓或牙周治療，鎮(zhèn)痛效果好、操作簡便，并能保證無菌操作，麻醉效果非常理想。

臨床應(yīng)用證實(shí)，其比酯類藥物起效快，無明顯過敏反應(yīng)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中帶有1個(gè)在新陳代謝中起主要作用的甲基酯基團(tuán)，脂溶性低，蛋白結(jié)合率高，組織滲透性強(qiáng)，故易于在組織內(nèi)擴(kuò)散，麻醉可靠、起效快，注入黏膜前可先行表面麻醉，刺入黏膜時(shí)無疼痛。目前，國內(nèi)普遍使用的普魯卡因、利多卡因?qū)ι?、下頜后牙的麻醉，都只能采用神經(jīng)阻滯麻醉，碧蘭麻由于其穿透力強(qiáng)，采用黏膜下浸潤麻醉即可完成撥牙及牙髓治療，簡化了操作，提高了可靠性，減少了發(fā)生麻醉并發(fā)癥的可能（血腫、感染、神經(jīng)損傷等）。阿替卡因的臨床應(yīng)用在國外較廣泛，可用于臂叢神經(jīng)阻滯麻醉、硬膜外麻醉［15］。

國內(nèi)最先報(bào)道阿替卡因?qū)ρ浪杪樽硇Ч呐R床驗(yàn)證［16］，是對3l例患者的33顆患牙進(jìn)行局部黏膜下浸潤麻醉，采用牙髓電活力測試及疼痛視覺模擬評(píng)分（VAS）法評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，上頜牙齒及下頜前牙牙髓麻醉完全及良好率為100%；下頜后牙牙髓麻醉完全及良好率為35.7%。作者認(rèn)為可能與下頜骨骨皮質(zhì)較致密。麻醉劑不易滲入有關(guān)。下頜麻醉起效時(shí)間是否真的較上頜遲緩，需進(jìn)一步研究探討。

1997年，俄羅斯Bacmahoba對阿替卡因在小兒口腔科的應(yīng)用作了報(bào)道，76例年齡4～15歲的兒童中，39例進(jìn)行浸潤麻醉，37例進(jìn)行下頜傳導(dǎo)麻醉，治療齲病拔牙及下頜囊腫切除術(shù)［17］。浸潤麻醉效果好，其中有些患者可替代為傳導(dǎo)麻醉，從而減少傳導(dǎo)麻醉的并發(fā)癥。而且注射時(shí)可少加或不加血管收縮劑（腎上腺素），減少其不良反應(yīng)，故阿替卡因是值得推廣使用的局麻藥。

4.2 羥乙卡因

羥乙卡因是國外近年來研究應(yīng)用的一種新型強(qiáng)效牙科用局麻藥［18］，為在酯類和酰胺類以外的牙科麻醉專用藥物。其麻醉效能比利多卡因高200倍，但其毒性并不高。0.1%濃度的羥乙卡因即有足夠麻醉效果，用于急性根尖牙周炎拔牙，均獲得完全麻醉，解決了炎癥拔牙鎮(zhèn)痛不全的問題。此藥同時(shí)具有血管收縮作用，無需另加血管收縮劑，對于老年人心血管功能失常者最有利。但國內(nèi)尚無應(yīng)用報(bào)道。

5 結(jié)語

每種局部麻醉藥物都有其自身的特點(diǎn)，酯類麻醉藥所含的對氨基化合物可形成半抗原，以致引起變態(tài)反應(yīng)（即過敏），且由于滲透性差不適用于浸潤麻醉，故在臨床已很少使用。酰胺類麻藥由于不形成半抗原，故其過敏反應(yīng)少，安全性高，正廣泛用于臨床。

普魯卡因作用中等，顯效快，毒性低，但其組織彌散性差，臨床主要用于局部浸潤麻醉和蛛網(wǎng)膜下腔阻滯，不用于表面麻醉；丁卡因作用強(qiáng)、顯效慢、維持時(shí)間長、組織彌散性能強(qiáng)，但毒性高，主要用于表面麻醉，也常作為復(fù)合用藥用于椎管類麻醉；利多卡因顯效快，麻醉效能強(qiáng)，組織彌散性好，性質(zhì)穩(wěn)定，過敏反應(yīng)少見，毒性低，可用于各種局部麻醉，包括椎管內(nèi)阻滯，同時(shí)還是常用的抗心律失常藥；布比卡因起效慢，作用時(shí)間長，毒性中等，但其心臟毒性反應(yīng)在臨床所有局麻藥中最強(qiáng)，運(yùn)動(dòng)阻滯相對差，無表面麻醉作用，主要用于神經(jīng)阻滯和椎管類麻醉。吳友農(nóng)等［19］對同屬酰胺類局麻藥的利多卡因、阿替卡因、甲哌卡因進(jìn)行了麻醉效能比較，發(fā)現(xiàn)阿替卡因優(yōu)良率最高，利多卡因的麻醉優(yōu)良率稍低。甲哌卡因本身具有微弱的血管收縮功能，故應(yīng)用甲哌卡因進(jìn)行局部注射麻醉，相對于阿替卡因具有更好的減少出血的作用［20］。新型麻醉藥羅哌卡因具有與布比卡因相似的理化特性，但不同的是，羅哌卡因的運(yùn)動(dòng)阻滯弱，有感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯分離之特點(diǎn)，且毒性更低，現(xiàn)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，作為神經(jīng)阻滯和硬膜外麻醉用藥。羅哌卡因、左旋布比卡因這些單一異構(gòu)體型的新型局麻藥，憑借其更低的神經(jīng)、循環(huán)毒性成為近年來局麻藥研究的熱點(diǎn)。但這些藥的臨床使用有限，尤其是左旋布比卡因，目前還無明確的藥代動(dòng)力學(xué)特征。這些新型局麻藥的推廣使用必然還要經(jīng)過一段時(shí)間的驗(yàn)證，在臨床使用中也應(yīng)慎重。

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1006-4931（2015）22-0253-03

李聞濤，女，碩士研究生，執(zhí)業(yè)藥師，副高級(jí)工程師，研究方向?yàn)樗幤芳搬t(yī)療器械的檢驗(yàn)檢測及質(zhì)量管理，（電子信箱）931482202@qq.com。

2015-01-27）