曾國輝 朱瑾

●綜 述

兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征生物學標記物診斷進展

曾國輝 朱瑾

兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）1976年由美國神經精神科學教授Christian Guilleminault首次描述[1]；該病是一種常見的兒童睡眠呼吸紊亂性疾病，以睡眠時出現反復上氣道的部分或完全阻塞為主要致病特征，絕大多數是由于腺樣體、扁桃體過度增殖加之上呼吸道軟組織塌陷，使得睡眠呼吸做功增加，夜間血氧飽和度下降，睡眠呈現片段化，從而引起患兒記憶力、認知能力、注意力、控制力下降，頜面發(fā)育畸形及生長發(fā)育障礙等一系列病理變化。因兒童OSAHS復雜的發(fā)病機制、病因的多重性及臨床表現多樣性[2]，故睡眠呼吸監(jiān)測作為本病診斷的“金標準”尚存在爭議，因此，許多研究者力求尋找更為便捷、準確、客觀、穩(wěn)定的診斷方法。本文現就近年來生物學標記物運用于OSAHS診斷的研究進展進行綜述。

1 血液中的相關標志物

相關研究證據表明兒童OSAHS是一種慢性輕度的系統性炎癥疾病[3-4]。有學者運用顆粒增強免疫比濁法測定OSAHS患兒血漿中CRP含量，發(fā)現扁桃體切除術治療后患兒的血漿CRP含量較術前明顯減少[5]；同樣，Iannuzzi等[6]通過相同方法行血漿CRP測定，也發(fā)現OSAHS兒童血清高敏CRP含量較正常兒童明顯增高。此外部分研究通過對OSAHS患兒炎性因子的檢測，發(fā)現其與OSAHS病情存在較為明顯的相關性：Gileles-Hillel等[7]經酶聯免疫法行血漿炎性因子測定，發(fā)現肥胖的OSAHS患兒單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）與IL-6顯著高于正常兒童；而有研究經同樣的方法檢測患兒血漿，通過與正常兒童比較，觀察到OSAHS患兒血漿中炎性標志物pentraxin-3及TREM-1蛋白含量明顯升高[8]。更有意思的是，Kheirandish-Gozal等[9]經酶聯免疫法還發(fā)現OSAHS患兒血漿中脂多糖（LPS）含量明顯高于正常兒童，LPS是革蘭陰性細菌細胞壁中的一種成分，當細菌死亡溶解后才釋放出來，也稱內毒素。筆者認為肥胖及OSAHS患兒的腸壁通透性往往增加，使腸道微生物菌群遷移，引起的輕度菌血癥，從而形成輕度的系統性炎癥。

已有研究表明，OSAHS患兒睡眠缺氧及睡眠結構的改變，可導致機體內分泌代謝的紊亂[10-11]；Nieminen等[12]通過放射免疫法檢測患兒凌晨的血漿，發(fā)現OSAHS患兒血漿中胰島素生長因子結合蛋白（IGFBP-3）含量明顯少于對照組正常兒童，同時在手術治療后患兒的IGFBP-3含量可恢復接近于正常兒童水平，報道分析原因是因為手術解除了夜間睡眠缺氧對患兒的影響，從而引起生長激素分泌逐步恢復正常的結果。另有研究發(fā)現OSAHS患兒夜間尿量顯著高于正常兒童，故采用放射免疫法行患兒深睡期血漿抗利尿激素水平測定，發(fā)現夜尿增多與夜間的抗利尿激素分泌減少有關[13]。李健等[14]采用酶聯免疫法，通過對OSAHS患兒血管活性物質分析，發(fā)現OSAHS患兒血漿中血管內皮生長因子（VEGF）和TNF-α水平均明顯高于正常兒童，這可能是人體處于缺氧狀態(tài)時，低氧誘導因子表達上調的緣故。此外，臨床常發(fā)現OSAHS患兒存在食欲的改變，有研究經酶聯免疫法發(fā)現血清食欲素A含量與OSAHS的臨床嚴重程度呈正相關，并認為這有助于OSAHS患兒的早期診斷[15]。

除此之外，研究者通過對105例門診OSAHS患兒的血小板形態(tài)觀察，發(fā)現OSAHS患兒的血小板體積較正常明顯增大，認為OSAHS患兒睡眠時反復出現低氧血癥，容易導致血小板形態(tài)的改變[16]。

2 體液及尿液的標記物

兒童OSAHS引起的慢性缺氧狀態(tài)可以激活機體應激反應系統，特別是下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA），從而導致患兒唾液中皮質醇分泌發(fā)生明顯改變，因此部分研究者認為OSAHS患兒唾液中皮質醇的測定可作為對兒童OSAHS診斷有用而無創(chuàng)的手段。Patacchioli等[17]通過酶聯免疫法，發(fā)現在清晨及夜間OSAHS患兒唾液皮質醇較正常兒童明顯升高，特別是清晨的唾液皮質醇可以作為中、重度OSAHS患兒病情嚴重程度的指標，這可能與清晨及夜間HPA較為活躍，同時OSAHS患兒睡眠缺氧及頻繁的覺醒進一步刺激機體HPA系統有關。然而，另有學者卻持相反的觀點：Park等[18]通過相同方法檢測患兒唾液樣本，卻發(fā)現患兒清晨皮質醇及清晨與夜間皮質醇比值較正常兒童明顯減少或降低，而且清晨與夜間皮質醇比值與病情嚴重程度呈負相關；同樣，Jeong等[19]采用上述方法測定OSAHS患兒扁桃體切除術治療前、后的清晨唾液皮質醇含量，發(fā)現術前的皮質醇含量明顯下降，而術后則明顯升高，且清晨唾液皮質醇含量與OSAHS病情程度呈負相關。因此，關于唾液皮質醇與兒童OSAHS的關系值得進一步深入研究。

有學者通過收集患兒凌晨的尿液，進行飛行時間質譜分析，發(fā)現OSAHS患兒尿中尿皮素（UCN）含量明顯升高，分析認為由于間歇性缺氧常伴隨著交感神經系統興奮，使OSAHS患兒尿液成分發(fā)生改變，從而引發(fā)UCN的釋放和表達。因此，認為尿液UCN檢測有望成為一種新的兒童OSAHS診斷方法[20]；Varlami等[21]通過比濁法發(fā)現中、重度OSAHS患兒凌晨尿中的蛋白肌酐比值明顯高于對照組，認為這可能是由于患兒的缺氧引起腎小球內皮細胞受損或腎素—血管緊張素—醛固酮系統引起血壓升高所致。此外，有學者將0.005%的丁基羥基甲苯加入OSAHS患兒樣品尿液，并于-80℃儲存，通過酶聯免疫法測定，發(fā)現樣本尿液中的異前列腺素與呼吸暫停低通氣指數（AHI）存在正相關，且隨著OSAHS的程度情況加重，尿中的異前列腺素呈現逐漸升高[22]。同樣，Chaidas等[23]用酶聯免疫法測定樣本尿液（加入HCl并冷藏于-70℃），還發(fā)現晨尿中去甲腎上腺素明顯升高，考慮這是由于OSAHS患兒自主神經活動不平衡的結果。

3 呼出氣的標記物

OSAHS患兒由于缺氧往往引起上氣道組織炎性損傷[24]。近年，有學者通過收集OSAHS患兒的呼出氣體，并測定其中的炎性因子表達來作為兒童OSAHS的診斷參考依據。Goldbart等[25]通過面罩收集大約15～20min研究兒童的呼出氣體，運用酶聯免疫分析法測定冷凍的氣體，發(fā)現OSAHS患兒組中白三烯類含量較對照組高，且白三烯類含量與AHI呈正相關，因而認為測定呼出氣中白三烯含量可以作為兒童OSAHS較好的診斷指標；同時，Vlasic等[26]通過EcoScreen冷凝器收集大約15～20min研究兒童的呼出氣冷凝物，經免疫比濁法測定顯示OSAHS組中呼出氣的尿酸鹽結晶物的含量明顯高于對照組，筆者分析這可能與上氣道的氧化應激作用有關。

4 展望

隨著對兒童OSAHS危害性認識的不斷深入，其診斷也越來越受到廣泛的重視，特別是現有檢查診斷手段尚存在一定的缺陷，目前使用最多的夜間多導睡眠監(jiān)測，也常常由于兒童的不配合、電極接觸不良或脫落以及監(jiān)測環(huán)境不符合統一要求等原因，而影響診斷結果；影像診斷技術雖然能通過3D靜態(tài)、動態(tài)影像結合，較準確地判定兒童上氣道的阻塞及低通氣情況，但在模擬兒童自然睡眠狀態(tài)等方面還存在問題。因此需要尋找一種簡單的、非睡眠狀態(tài)下可進行的、甚至無創(chuàng)的診斷手段顯得尤為迫切。尋找兒童OSAHS生物學診斷標記物，是一項十分有意義的探索。雖然以上研究已有一些有意義的發(fā)現，但還是存在樣本量較小、指標的靈敏度及特異度尚有待進一步驗證以及單項生物學指標難以體現兒童OSAHS系列病理變化等問題。因此，目前該方面研究總體尚處于初級階段，運用生物標記物診斷兒童OSAHS仍有著極為廣闊的研究及應用前景。

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（本文編輯：沈昱平）

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本刊編輯部

2015-01-21）

省級公益性技術應用研究計劃項目（2012C33036）

310053 杭州，浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院（曾國輝）；浙江中醫(yī)藥大學附屬杭州第一醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（朱瑾）

朱瑾,E-mail：zhujin2698@163.com