李勇

●述 評(píng)

防治動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）把降膽固醇治療進(jìn)行到底

李勇

1 動(dòng)脈粥樣硬化的膽固醇學(xué)說(shuō)

1.1 高膽固醇血癥與冠心病的流行病學(xué)證據(jù) 目前血脂異常，尤其是高膽固醇血癥，已被公認(rèn)為冠心病致病性危險(xiǎn)因素。迄今為止，所有流行病學(xué)研究和臨床隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)均支持動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的膽固醇理論。

弗雷明漢（Framingham）研究表明，血膽固醇水平越高，發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)越高（血膽固醇升高1%，冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加2%）。血總膽固醇（TC）水平＞8.0mmol/L的人群比＜4.9mmol/L者冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加7倍。對(duì)來(lái)自美國(guó)、荷蘭等7國(guó)16個(gè)隊(duì)列共計(jì)12 763例40～59歲男性隨訪10年的數(shù)據(jù)表明，心血管死亡率隨著TC水平的升高而上升。

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）占人體血漿TC的65%～70%。一般情況下，LDL-C與TC平行，LDL-C增高是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的主要脂質(zhì)危險(xiǎn)因素。臨床上已經(jīng)采用LDL-C取代TC作為對(duì)冠心病及其他動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)。

1.2 他汀為ASCVD及其他心血管疾病高危人群首選 1994年發(fā)表的4S研究及隨后發(fā)表的LIPID、CARE研究均證實(shí)長(zhǎng)期他汀治療可顯著改善冠心病患者預(yù)后，此后他汀類藥物便成為冠心病的治療藥物。

2004年發(fā)表的PROVE-IT研究及隨后發(fā)表的HPS、TNT和IDEAL研究均表明，應(yīng)用他汀強(qiáng)化降脂治療更嚴(yán)格地控制血漿LDL-C水平，能更好地改善患者預(yù)后。以糖尿病和高血壓患者為對(duì)象的CARDS和ASCOT-LLA兩項(xiàng)研究也顯示出他汀治療在膽固醇水平不高的高危人群具有一級(jí)預(yù)防價(jià)值。2008年發(fā)表的JUPITER研究證實(shí)，在基線LDL-C為2.7mmol/L合并C反應(yīng)蛋白升高的非冠心病非糖尿病人群中應(yīng)用瑞舒伐他汀治療可將血清LDL-C降低至1.4mmol/L，發(fā)生ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)降低44%。

我國(guó)《中國(guó)成人血脂異常診治指南》（2007年發(fā)布）及《2014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃（CCEP）血脂異常防治專家建議》和歐洲[歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC），2011年]、美國(guó)[ACC/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA），2013年；國(guó)家脂質(zhì)學(xué)會(huì)（NLA），2014年]、英國(guó)[英國(guó)國(guó)立健康與臨床優(yōu)化研究所（NICE），2014年]指南以及國(guó)際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（IAS）2013年發(fā)布的指南均強(qiáng)調(diào)，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病[包括穩(wěn)定性冠心病和急性冠脈綜合征（ACS）]患者及非ASCVD的心血管高危人群（糖尿病、高血壓、慢性腎臟病及嚴(yán)重高膽固醇血癥），應(yīng)在治療性生活方式改變的基礎(chǔ)上首選他汀類藥物治療。

2 他?。勒埯湶迹郝?lián)合降脂時(shí)代的開(kāi)啟

2.1 他汀聯(lián)合腸道膽固醇吸收抑制劑有望實(shí)現(xiàn)協(xié)同降脂，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn) 盡管已經(jīng)采取高強(qiáng)度他汀治療，冠心病患者仍然存在相當(dāng)高的剩留風(fēng)險(xiǎn)。在臨床上，即使他汀劑量翻倍增加，其進(jìn)一步降低LDL-C的作用也非常有限（僅6%），與此同時(shí)其產(chǎn)生副作用和不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)卻可能大幅度增加。

較小劑量他汀與其他降脂藥物的聯(lián)合治療策略，從理論上有可能實(shí)現(xiàn)協(xié)同降脂療效，可獲得超越于他汀劑量翻倍的較大降脂幅度。

人體膽固醇水平取決于其在肝臟的合成、清除以及在腸道的吸收情況。血漿膽固醇水平的30%～40%來(lái)自于腸道膽固醇（包括飲食來(lái)源及膽汁中膽固醇成分的腸肝循環(huán)）吸收。腸道上皮細(xì)胞刷狀緣的NPC1L1蛋白具有特異性轉(zhuǎn)運(yùn)腸道內(nèi)來(lái)自飲食及膽汁中腸肝循環(huán)的膽固醇成分，是膽固醇吸收入血的關(guān)鍵活性蛋白。有研究表明，與普通人群相比，NPC1L1蛋白基因多態(tài)性導(dǎo)致LDL-C水平降低的人群心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低50%。

依折麥布是特異性腸道膽固醇吸收抑制劑，可選擇性與NPC1L1蛋白結(jié)合，使后者失去轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的能力，因而具有特異性抑制腸道膽固醇吸收的作用。大量臨床試驗(yàn)均證實(shí)，與安慰劑相比，單用依折麥布可將血漿LDL-C水平降低17%～20%。進(jìn)一步研究顯示，應(yīng)用他汀藥物治療后可引起反饋性腸道膽固醇吸收能力增強(qiáng)，單用依折麥布治療也會(huì)導(dǎo)致肝臟合成膽固醇增多；而在他汀藥物治療的基礎(chǔ)上使用依折麥布能進(jìn)一步降低LDL-C水平達(dá)20%～25%。

2.2 他汀+依折麥布可顯著降A(chǔ)SCVD風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)對(duì)LDL-C的嚴(yán)格管理 IMPROVE-IT為一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、陽(yáng)性藥物對(duì)照、國(guó)際多中心臨床研究，該研究在39個(gè)國(guó)家1 158個(gè)研究中心開(kāi)展，共計(jì)納入18 144例起病10天內(nèi)（平均5天）已經(jīng)接受標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范診斷的ACS患者。結(jié)果為，依折麥布+他汀聯(lián)合治療比單用他汀進(jìn)一步降低LDL-C幅度達(dá)23%。

隨訪6年結(jié)果顯示，單用辛伐他汀組和依折麥布+辛伐他汀組的首次心血管終點(diǎn)事件分別為2 742個(gè)（34.7%）和2 572個(gè)（32.7%），依折麥布+辛伐他汀組降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較單用辛伐他汀組進(jìn)一步降低6.4%（P=0.016），平均治療50個(gè)病例就能預(yù)防1次事件（NNT=50）。其中，心肌梗死、缺血性卒中及心血管死亡+心肌梗死+卒中聯(lián)合終點(diǎn)事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低13%（P=0.002）、21%（P=0.008）和10%（P=0.003）。安全性方面的研究結(jié)果顯示，在平均隨訪的6年間，兩組間肝臟和骨骼肌損傷及癌癥發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)均相同。該研究是臨床降脂治療降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的又一個(gè)重要里程碑，標(biāo)志著降膽固醇治療新時(shí)代的到來(lái)——聯(lián)合降脂藥物治療將逐漸成為主流。

值得考慮的是，前期IMPROVE-IT研究設(shè)計(jì)中僅統(tǒng)計(jì)隨機(jī)分組治療30天以后的首次心血管轉(zhuǎn)歸終點(diǎn)事件，可能低估依折麥布+辛伐他汀治療組的心血管獲益。如果統(tǒng)計(jì)所有首次及所有再次發(fā)生的終點(diǎn)事件，則可能獲得更大幅度的臨床獲益。

此外，筆者在此需要指出的是，在聯(lián)合降脂治療的時(shí)代里，他汀依然是治療心血管疾病的基石。對(duì)于基線LDL-C水平在70mg/dl的冠心病患者，常規(guī)劑量他汀即能將LDL-C水平降至50mg/dl（約降30%）。因此，并非每例冠心病患者都需要依折麥布+他汀聯(lián)合治療。

而在ACC 2015上公布的IMPROVE-IT研究所有累積心腦血管終點(diǎn)事件的事后分析結(jié)果顯示，在隨訪期間所有事件總計(jì)9 545次，其中首次事件為5 314次，額外事件達(dá)4 231次。與單用他汀相比，他汀+依折麥布聯(lián)合治療可將所有心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低9%（額外事件風(fēng)險(xiǎn)多降低12%）；所有冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)多下降15%（額外冠心病事件多降低21%）；所有心血管硬終點(diǎn)事件（心血管死亡+心肌梗死+卒中）進(jìn)一步降低12%，所有非致死性心肌梗死進(jìn)一步降低13%，所有非致死性卒中事件進(jìn)一步降低23%。

IMPROVE-IT研究最新分析結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，長(zhǎng)期應(yīng)用依折麥布+他汀聯(lián)合治療能穩(wěn)定維持LDL-C水平較單用他汀進(jìn)一步降低＞20%，顯著優(yōu)于他汀劑量加倍的療效，并且安全性良好。在他汀治療將LDL-C降至極低水平時(shí)，加用依折麥布治療仍對(duì)ACS患者具有保護(hù)作用，能顯著延緩和減少心血管事件發(fā)生，獲得顯著臨床獲益。依折麥布聯(lián)合常規(guī)劑量他汀治療能夠滿足大多數(shù)臨床冠心病患者的更加嚴(yán)格的LDL-C管理的要求。

3 PCSK9抑制劑：未來(lái)ASCVD防治希望之星

3.1 發(fā)現(xiàn)PCSK9將對(duì)心血管疾病防治產(chǎn)生重大影響 毋庸置疑的是，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是最近10年來(lái)心血管疾病研究領(lǐng)域最受關(guān)注和進(jìn)展最快的熱點(diǎn)之一。隨著一系列Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)表，越來(lái)越多的臨床醫(yī)生對(duì)PCSK9產(chǎn)生極大的興趣和熱情。在ACC 2015的開(kāi)幕致辭中，ACC現(xiàn)任主席奧加拉（O′Gara）教授更是將PCSK9列為“將對(duì)今后臨床心血管疾病防治產(chǎn)生重大影響的發(fā)現(xiàn)之一”。

PCSK9是一種甾醇調(diào)控結(jié)合蛋白（SREBP）轉(zhuǎn)錄控制的分泌型絲氨酸蛋白酶，與肝細(xì)胞上低密度脂蛋白（LDL）受體（LDL-R）結(jié)合形成復(fù)合體后通過(guò)胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，然后由溶酶體將LDL-R-PCSK9復(fù)合體全部降解，導(dǎo)致肝細(xì)胞表面LDL-R減少，肝細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）顆粒清除能力下降，因此PCSK9能夠強(qiáng)力調(diào)控血漿LDL-C水平。

目前認(rèn)為他汀類藥物降低LDL-C水平的作用與肝細(xì)胞LDL受體反饋性上調(diào)顯著相關(guān)，而PCSK9抑制劑可直接提高肝細(xì)胞膜上的LDL受體數(shù)目，因此理論上PCSK9抑制劑能夠獲得至少與他汀藥物相似的抗動(dòng)脈粥樣硬化療效，有望為家族性高膽固醇血癥、他汀治療未達(dá)標(biāo)及他汀治療不耐受的心血管及高膽固醇血癥患者提供新的治療手段。

一系列Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究顯示，PCSK9抑制劑（PCSK9單克隆抗體）的降脂療效非常顯著，對(duì)他汀治療未達(dá)標(biāo)或他汀不耐受的高膽固醇血癥患者以及家族性高膽固醇血癥患者，單獨(dú)應(yīng)用或在他汀藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合使用PCSK9抑制劑可使患者血漿LDL-C水平降低40%～70%，并且有50%～90%的患者治療后LDL-C水平降低至＜70mg/dl。

此外家系研究表明，PCSK9基因增益突變可導(dǎo)致人體內(nèi)LDL-C水平大幅度地升高和冠心病死亡，而PCSK9基因無(wú)效突變則導(dǎo)致LDL-C水平降低28%，15年內(nèi)心血管死亡和心肌梗死的危險(xiǎn)降低88%。

盡管Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明短期接受PCSK9抑制劑治療安全性良好。然而臨床醫(yī)生更加關(guān)注的是，這種現(xiàn)今為止最強(qiáng)力的降膽固醇治療藥物（LDL-C水平降低至＜40mg/dl），是否具有長(zhǎng)期治療的安全性保證以及在心血管臨床的獲益究竟如何？

3.2 ACC 2015，PCSK9的療效被OSLER1和OSLER2兩項(xiàng)研究證實(shí) 在ACC 2015主會(huì)場(chǎng)舉行的最新揭曉臨床研究（LBCT）專場(chǎng)，來(lái)自美國(guó)哈佛大學(xué)的薩巴替尼（Sabatine）教授公布了PCSK9抑制劑evolocumab對(duì)長(zhǎng)期心血管轉(zhuǎn)歸影響的OSLER1和OSLER2兩項(xiàng)研究的研究結(jié)果。

OSLER1和 OSLER2這兩項(xiàng)研究分別是在evolocumab的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)完成后進(jìn)行的開(kāi)放標(biāo)簽、延長(zhǎng)治療研究，但是與上述研究不同的是，這兩項(xiàng)研究中的心血管轉(zhuǎn)歸終點(diǎn)事件采取盲法評(píng)定。共納入4 465例患者，按2∶1比例隨機(jī)分入evolocumab治療組（皮下注射，140mg/2周或420mg/4周）和標(biāo)準(zhǔn)治療組，基線時(shí)70.1%患者接受著他汀治療（27%為高強(qiáng)度，35%為中等強(qiáng)度），中位隨訪時(shí)間為11.1個(gè)月。

在隨訪12周時(shí)，evolocumab組患者中位LDL-C水平已經(jīng)從基線的120mg/dl降至48mg/dl，較標(biāo)準(zhǔn)治療組LDL-C水平平均低73 mg/dl。隨訪期間evolocumab治療組心血管轉(zhuǎn)歸聯(lián)合終點(diǎn)（死亡、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛住院、血運(yùn)重建手術(shù)、卒中、一過(guò)性腦缺血、心衰住院）較標(biāo)準(zhǔn)治療組減少53%（P=0.003）。亞組分析顯示，年齡、性別、LDL-C水平、是否他汀治療、心血管危險(xiǎn)程度及是否已經(jīng)存在心血管疾病均不影響evolocumab治療對(duì)心血管轉(zhuǎn)歸終點(diǎn)的降低。

在安全性方面，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，evolocumab治療組總體不良事件率未見(jiàn)顯著增加（64.8%對(duì)69.2%），其中嚴(yán)重不良事件發(fā)生率、骨骼肌相關(guān)不良事件發(fā)生率、實(shí)驗(yàn)室檢查異常發(fā)生率相似。而研究者報(bào)告的認(rèn)知功能變化在evolocumab治療組較標(biāo)準(zhǔn)治療組略多（0.3%對(duì)0.9%），但認(rèn)知功能變化的發(fā)生率較低（＜1%），且分析表明，上述變化與LDL-C水平無(wú)關(guān)。進(jìn)一步分析顯示，evolocumab治療后不同LDL-C水平患者中的不良事件發(fā)生率相似，即使在LDL-C降低至＜25mg/dl組中，各種不良事件發(fā)生率與總體無(wú)顯著差異。

OSLER1和OSLER2研究結(jié)果提示，PCSK9抑制劑能夠安全并強(qiáng)力降低LDL-C水平，并可能在治療1年就得到顯著改善心血管預(yù)后的臨床獲益。

3.3 ODYSSEY LONG TERM研究為安全有效性添力證 OSLER1和OSLER2研究結(jié)果在ACC 2015公布的同一天，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Engl JMed）在線發(fā)表了PCSK9抑制劑alirocumab治療心血管疾病高?；颊哂行?、安全性及心血管轉(zhuǎn)歸影響的臨床試驗(yàn)ODYSSEY LONG TERM的研究結(jié)果。

該研究納入人群為雜合子家族性高膽固醇血癥患者，入選者已經(jīng)明確有心血管疾病或冠心病等危癥，且接受最大耐受劑量他汀或與其他降脂藥物聯(lián)合治療也未能達(dá)標(biāo)（LDL-C＜70mg/dl），按2∶1比例隨機(jī)分入alirocumab組（皮下注射alirocumab 150mg/2周）和安慰劑組。治療隨訪至第24周時(shí)，與安慰劑組相比，alirocumab組LDL-C水平下降了74mg/dl（降幅為61.9%），LDL-C水平＜70mg/dl的達(dá)標(biāo)率顯著提高（8%對(duì)79.3%）。

在安全性方面，與安慰劑組相比，alirocumab治療組總體不良事件發(fā)生率、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似，分別為（82.5%對(duì)81.0%，19.5%對(duì)18.7%），其中，除肌無(wú)力（2.9%對(duì)5.4%，P=0.006）顯著增加外，其他如過(guò)敏反應(yīng)、注射局部反應(yīng)、認(rèn)知功能變化、眼部癥狀、新發(fā)糖尿病及原有糖尿病加重等發(fā)生率均無(wú)顯著差異。值得注意的是，alirocumab治療后37.1%患者LDL-C降低至＜25mg/dl，而該組極低LDL-C水平患者的不良事件發(fā)生率與alirocumab治療組總體發(fā)生率相似。

事后分析表明，整個(gè)治療隨訪期間，alirocumab治療組主要心血管不良事件（冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性和非致死性缺血性卒中及不穩(wěn)定型心絞痛住院）發(fā)生率較安慰劑組有明顯降低（1.7%對(duì)3.3%，P=0.02），其中非致死性心肌梗死顯著降低（0.9%對(duì)2.3%，P=0.01）。

與OSLER1和OSLER2兩項(xiàng)研究不同，該研究采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，為PCSK9抑制劑的安全性和降脂療效提供了更加確鑿的科學(xué)數(shù)據(jù)，初步證實(shí)PCSK9抑制劑alirocumab（皮下注射150mg/2周），能夠?qū)⒁呀邮茏畲竽褪軇┝克∷幬铮ú糠滞瑫r(shí)聯(lián)合其他降脂藥物）治療的心血管疾病高?；颊週DL-C水平進(jìn)一步降低。而整個(gè)治療過(guò)程中alirocumab的安全性良好，心血管不良事件發(fā)生率顯著降低48%（非致死性心肌梗死發(fā)生率降低61%）。

3.4 長(zhǎng)期療效尚待進(jìn)一步證實(shí) 雖然前述3項(xiàng)研究令人鼓舞，但由于這些研究本身的研究設(shè)計(jì)、納入人群或治療時(shí)間等原因，目前仍不能確定PCSK9抑制劑在臨床心血管疾病防治中的長(zhǎng)期安全有效性。

OSLER1和OSLER2研究存在明顯的局限性。首先，開(kāi)放標(biāo)簽的研究設(shè)計(jì)可能會(huì)對(duì)報(bào)告不良事件和癥狀驅(qū)動(dòng)的臨床處理產(chǎn)生偏倚；其次，由于只有在evolocumab的Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者才能進(jìn)入OSLER1和OSLER2研究，因此，有可能會(huì)高估evolocumab的安全性；第三，進(jìn)入OSLER1和OSLER2研究的受試者包括了雜合子家族性高膽固醇血癥、他汀藥物不能耐受或不能獲得滿意降脂療效及已確診為ASCVD等患者。如此復(fù)雜的疾病背景可能對(duì)evolocumab的降脂療效、安全性和心血管獲益的準(zhǔn)確評(píng)價(jià)產(chǎn)生影響。

對(duì)于防治ASCVD而言，ODYSSEY LONG TERM研究中78周的降脂治療時(shí)間并不夠充分；盡管隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的研究設(shè)計(jì)大大提高了alirocumab治療安全性的可信度，但對(duì)認(rèn)知功能評(píng)估方面，該研究在設(shè)計(jì)上存在欠缺，因此對(duì)alirocumab組認(rèn)知功能障礙增加趨勢(shì)的原因，究竟是由于樣本抽樣誤差所致的巧合，或者是與治療后膽固醇水平過(guò)低相關(guān)，還是直接由于alirocumab的作用所致，目前尚無(wú)法確定。

因此，對(duì)于PCSK9抑制劑，亟需開(kāi)展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、實(shí)施周密、治療隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng)的大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究加以驗(yàn)證其長(zhǎng)期治療的安全性和心血管臨床獲益。

目前，兩項(xiàng)獨(dú)立的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究ODYSSEY和FOURNIER已經(jīng)啟動(dòng)，這兩項(xiàng)研究將分別考察在他汀治療的基礎(chǔ)上，PCSK9抑制劑長(zhǎng)期治療對(duì)ACS患者和穩(wěn)定性冠心病患者的心血管臨床轉(zhuǎn)歸終點(diǎn)及安全性的影響。預(yù)期ODYSSEY和FOURNIER這兩項(xiàng)研究不僅能夠回答PCSK9抑制劑的心血管獲益，還有可能明確降膽固醇治療中LDL-C水平的最佳范圍。

4 結(jié)語(yǔ)

降低血漿LDL-C水平的治療已經(jīng)成為當(dāng)前心血管疾病一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防最重要的臨床策略，降脂治療使LDL-C水平低一些好一些。臨床上，他汀類藥物仍然是最重要的降膽固醇藥物，防治ASCVD須以他汀類藥物為基石。隨著依折麥布廣泛應(yīng)用，安全同時(shí)強(qiáng)效降低LDL-C水平的聯(lián)合降脂治療將成為心血管疾病高?；颊叩呐R床常規(guī)選擇。根據(jù)最新研究資料推測(cè)，PCSK9抑制劑也將在聯(lián)合降脂治療中扮演重要角色。

（本文轉(zhuǎn)載自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2015年4月23日第41卷15期總第1448期）

200040 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心內(nèi)科