李凌飛,劉 晶,李 園,魏 麗,李 興

脂聯(lián)素對(duì)糖尿病心肌病患者心臟保護(hù)作用的研究進(jìn)展

李凌飛,劉 晶,李 園,魏 麗,李 興

近年來,糖尿病患病率不斷上升,糖尿病心肌病是其死亡的主要原因之一,其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。脂聯(lián)素為近年研究的熱點(diǎn),由脂肪細(xì)胞分泌,具有抗炎、抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用,與糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系。本文就脂聯(lián)素對(duì)糖尿病心肌病患者心臟保護(hù)作用的分子機(jī)制研究的新進(jìn)展作一綜述。

糖尿病心肌病;脂聯(lián)素;保護(hù)作用

脂聯(lián)素(adiponectin,APN)為近年研究的熱點(diǎn),是由脂肪細(xì)胞分泌的一種具有抗炎、抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的蛋白質(zhì)[1],與糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)的發(fā)生、發(fā)展有密切的聯(lián)系[2,3]。脂聯(lián)素具有多種重要的生理功能:能夠改善糖脂代謝及胰島素抵抗;可通過抑制血管細(xì)胞黏附分子及細(xì)胞間黏附分子在人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá),起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用;可降低肥胖者的體重;可通過抑制巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞的生長(zhǎng)及抑制成熟巨噬細(xì)胞功能,調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng);對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用;可以作為糖尿病心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究擬就脂聯(lián)素對(duì)糖尿病心肌病保護(hù)作用的分子機(jī)制綜述如下。

1 糖尿病心肌病概述

糖尿病心肌病作為一種獨(dú)立的糖尿病心血管并發(fā)癥,其發(fā)病率高、危害性大,是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因之一。糖尿病心肌病主要病理表現(xiàn)為心肌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)脂滴、糖蛋白、糖原的大量沉積,嚴(yán)重者可有心肌間質(zhì)灶性纖維化,可迅速發(fā)展為心功能衰竭[4]。糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚,可能與心肌纖維化、氧化應(yīng)激、代謝紊亂、胰島素抵抗、微血管病變、心臟自主神經(jīng)功能障礙、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活化有關(guān)。其中,心肌間質(zhì)纖維化是糖尿病心肌病的特征性病理表現(xiàn)。

2 脂聯(lián)素及其受體在糖尿病心肌病中的變化

脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的主要蛋白質(zhì)之一,與內(nèi)臟型肥胖癥、胰島素抵抗和動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)[5]。與其他脂肪細(xì)胞因子不同,脂聯(lián)素循環(huán)濃度與血糖水平成反比,低脂聯(lián)素水平預(yù)示著2型糖尿病的發(fā)生[6]。脂聯(lián)素的產(chǎn)生主要由脂肪細(xì)胞的大小及胰島素敏感性決定,且胰島素抵抗使脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的脂聯(lián)素減少[7]。在糖尿病心肌病中過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR )-α、PPAR-γ、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)激動(dòng)劑可增加脂聯(lián)素受體的表達(dá)。在動(dòng)物模型中,脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑能夠通過增加脂聯(lián)素受體的活性改善糖尿病心肌病變[8]。

3 脂聯(lián)素對(duì)糖尿病心肌病的保護(hù)作用

實(shí)驗(yàn)研究已充分證明了脂聯(lián)素能夠?qū)π呐K發(fā)揮保護(hù)作用。脂聯(lián)素在心臟組織中發(fā)揮其抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗纖維化作用,從而保護(hù)心臟免受諸如缺血/再灌注(I/R)、肥大、心肌病變、重塑等損傷[9]。體內(nèi)缺乏脂聯(lián)素的大鼠已顯示出對(duì)心臟壓力的耐受性降低,補(bǔ)充脂聯(lián)素后可逆轉(zhuǎn)[10]。這些保護(hù)作用也被豬的動(dòng)物模型證實(shí)[11]。脂聯(lián)素保護(hù)心臟的作用是通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、纖維化、肥大及心臟新陳代謝來實(shí)現(xiàn)的。

3.1 通過抗氧化應(yīng)激作用緩解心肌纖維化 糖尿病心肌病的重要特征是心肌間質(zhì)纖維化,這一病變會(huì)降低心室的順應(yīng)性,從而進(jìn)一步導(dǎo)致心肌收縮和舒張功能障礙[12]。氧化應(yīng)激與糖尿病心肌纖維化的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系。糖尿病心肌纖維化的發(fā)生機(jī)制包括心肌代謝障礙、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、內(nèi)皮素增多、細(xì)胞因子、微循環(huán)障礙等。其中RAS激活,尤其是局部RAS的激活與心肌纖維化過程有密切的關(guān)系。在RAS的激活過程中,血管緊張素Ⅱ與AT1受體結(jié)合,可促進(jìn)來源于還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)分泌的增多。國(guó)外也有研究表明,高血糖水平環(huán)境下誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激作用是通過增加糖基化終產(chǎn)物(AGEs)和AGE受體的表達(dá)并引起級(jí)聯(lián)信號(hào),從而最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞的間質(zhì)性纖維化。脫氫表雄酮(DHEA)治療是通過改善心肌細(xì)胞內(nèi)氧化平衡,減少AGE受體的激活和血纖維蛋白溶酶原因子,并使心肌細(xì)胞組織內(nèi)的膠原蛋白Ⅰ、膠原蛋白Ⅳ、纖維結(jié)合素達(dá)到正常大鼠的一般水平[13]。

有研究顯示,在糖尿病心肌病患者的血漿中APN濃度明顯低于正常人。張偉等[14]研究發(fā)現(xiàn),安慰劑組大鼠的心肌細(xì)胞內(nèi)膠原數(shù)量、間質(zhì)中膠原沉積增加,各型膠原比例失調(diào)、排列紊亂。而脂聯(lián)素干預(yù)組的上述情況顯著改善,膠原容量分?jǐn)?shù)(CVF)顯著下降,提示APN治療能夠達(dá)到延緩糖尿病心肌病心肌纖維化的目標(biāo)。故APN早期干預(yù)可通過抗氧化應(yīng)激作用,延緩糖尿病心肌病心肌纖維化,改善心功能,延緩DCM的病理進(jìn)程,改善其預(yù)后。另外,Motoshima等[15]研究發(fā)現(xiàn),APN可通過抑制氧化低密度脂蛋白(oxLDL)誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧簇,降低內(nèi)皮細(xì)胞oxLDL對(duì)內(nèi)皮源性一氧化氮合酶(eNOS)的抑制作用,增加內(nèi)皮源性一氧化氮的生成。另一項(xiàng)血漿APN與氧化應(yīng)激作用的相關(guān)性研究也表明,APN與氧化應(yīng)激水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[16]。細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)也證實(shí),APN能夠抑制高脂血癥大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞過氧亞硝酸鹽和超氧化物的生成[17]。有實(shí)驗(yàn)研究表明,在缺乏脂聯(lián)素的糖尿病心肌細(xì)胞中,心肌應(yīng)激誘導(dǎo)心肌纖維化的反應(yīng)亢進(jìn),從而導(dǎo)致心臟舒張功能受損[18]。缺乏脂聯(lián)素大鼠的主動(dòng)脈狹窄,將大大地降低AMPK水平,而且更易受到心肌過度肥大對(duì)心臟收縮功能障礙和心肌毛細(xì)血管形成的影響[19]。

3.2 對(duì)抗心室重塑的作用 有研究表明,前期用脂聯(lián)素處理過的糖尿病心肌病大鼠心室肌細(xì)胞改善了H2O2介導(dǎo)的ROS的產(chǎn)生,脂聯(lián)素介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)2和MMP-9的保護(hù)作用可預(yù)防活性氧誘導(dǎo)的心室重塑。糖尿病心肌病大鼠的心肌纖維細(xì)胞表達(dá)脂聯(lián)素受體[20],用脂聯(lián)素處理后大鼠心肌纖維母細(xì)胞表達(dá)對(duì)抗心室重塑機(jī)制的反對(duì)信號(hào),例如白介素(IL)-6因子的增加可以激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶(AMPK)、p38-MAPK和ERK1/2通路[21]。

3.3 調(diào)節(jié)能量代謝作用 心臟代謝重構(gòu)概念的提出者van Bilsen等[22]認(rèn)為,心肌細(xì)胞糖脂代謝紊亂影響心臟結(jié)構(gòu)和功能。心臟能量代謝的優(yōu)選底物是脂肪酸,脂肪酸占葡萄糖氧化產(chǎn)生的ATP總量的70%。在糖尿病心肌病時(shí),這種優(yōu)選底物被改變,導(dǎo)致心臟無(wú)法對(duì)許多壓力作出反應(yīng)[23]。有臨床試驗(yàn)證實(shí),高血糖和糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的幾率比無(wú)此類疾病患者高且預(yù)后更差[24]。高血糖水平和葡萄糖耐量降低是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因子,能夠引起氧化應(yīng)激作用,從而加快心臟重構(gòu)和心力衰竭進(jìn)程。脂聯(lián)素通過AMPK信號(hào)通路對(duì)糖脂代謝發(fā)揮積極作用。

總之,脂聯(lián)素對(duì)糖尿病心肌病具有保護(hù)作用。進(jìn)一步研究脂聯(lián)素在心臟和血管中生物合成、分泌、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制,可為防治糖尿病心肌病開辟新的途徑。

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R587 R255.4

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.06.024

1672-1349(2015)06-0777-03

2015-01-08)

(本文編輯郭懷印)

山西省歸國(guó)留學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.2012088)

山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院(太原030001)

李興,E-mail:13503504180@163.com