孟 磊,譚艷美,袁中華

(南華大學心血管病研究所,動脈硬化學湖南省重點實驗室,湖南衡陽421001)

中性膽固醇酯水解酶與動脈粥樣硬化

孟 磊,譚艷美,袁中華*

(南華大學心血管病研究所,動脈硬化學湖南省重點實驗室,湖南衡陽421001)

目的 巨噬細胞來源的負荷有膽固醇酯的泡沫細胞是動脈粥樣硬化的標志,并且細胞內(nèi)膽固醇酯的水解反應是泡沫細胞形成的關(guān)鍵步驟,該反應由中性膽固醇酯水解酶催化。此外,中性膽固醇酯水解酶還調(diào)節(jié)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運,從而參與體內(nèi)膽固醇的最終清除。為進一步明確動脈粥樣硬化的形成,本文針對中性膽固醇酯水解酶的功能及其在動脈粥樣硬化發(fā)生中的作用進行綜述。

膽固醇酯; 膽固醇酯水解酶; 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化性心血管疾病是工業(yè)化國家人類死亡的主要原因。其中冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂,形成血栓使冠狀動脈閉塞是引起心臟病發(fā)作的主要原因。其以負載膽固醇酯過多的巨噬細胞源性的泡沫細胞為特征,富含脂質(zhì)的斑塊傾向于破裂。在細胞內(nèi),膽固醇酯(Cholesterol ester,CE)的水解過程是膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(Reverse cholesterol transport,RCT)的首要步驟,在中性PH環(huán)境下,催化CE水解作用的酶有多種,被稱為中性膽固醇酯水解酶(Neutral Cholesteryl Ester Hydrolase,nCEHs)。

截止到目前,巨噬細胞中有3種酶認為是中性膽固醇酯水解酶:(1)激素敏感脂酶(hormone-sensitive lipase LIPE,HSL)[1];(2)膽固醇酯水解酶(Cholesteryl Ester Hydrolase,CEH),它與人肝羧酯酶1(carboxylesterase 1,CES1,hCE-1)或巨噬細胞絲氨酸酯酶1(human macrophage serine esterase 1,HMSE1)一致,也被稱為人三酰甘油水解酶(triacylglycerol hydrolase,TGH)[2];(3)中性膽固醇酯水解酶1(NCEH1)[3],也被稱為芳乙酰胺脫乙酰酶1(arylacetamide deacetylase like 1,AADACL1)或KIAA1363[4]。因為在巨噬細胞源性泡沫細胞中CE水解的步驟具有限速性,所以闡明泡沫細胞中nCEHs的作用機制非常重要。本文針對nCEHs的功能及其在動脈粥樣硬化發(fā)生中的作用進行綜述。

1 中性膽固醇酯水解酶的功能

nCEHs不僅可以清除已蓄積于泡沫細胞中的CE,而且能夠防止CE的積聚。在大鼠肺巨噬細胞中,?；o酶A:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(cholesterol acyltransferase,ACAT)及清道夫受體A(scavenger receptor A,SR-A)的活性與其它來源的巨噬細胞相同,但nCEHs的活性較高,所以在給以相同濃度的修飾脂蛋白后,CE的蓄積程度就明顯降低。另外,雖然目前的研究尚不能證明細胞中的nCEHs活性一定來自激素敏感脂酶(hormone-sensitive lipase,HSL),但已有證據(jù)表明兩者具有相關(guān)性,即HSL表達增高,nCEHs活性也會增高,所以在理論上提出了這樣的可能性,促進HSL的表達既可防止CE在細胞內(nèi)蓄積,又能使已蓄積的CE得到清除。由于CE不能直接穿過細胞膜,泡沫細胞清除CE的首要步驟是在中性膽固醇酯水解酶的作用下,使CE水解成游離膽固醇(free cholesterol,FC),許多候選的膽固醇酯水解酶被指出可能有這種活性。

1.1 激素敏感脂酶

人激素敏感脂酶(hormone sensitive lipase,HSL)是催化CE水解的一個重要的酶。它主要在脂肪細胞內(nèi)表達并催化甘油三酯(Triglyceride,TG)水解,是整個脂肪動員分解過程的限速酶。正常時,HSL分為活性和無活性兩種形式。它的活性受磷酸化或去磷酸化作用調(diào)控[5],活性型可通過脂肪酶的磷酸脂酶的去磷酸化失去活性,而無活性型被腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)磷酸化后,就轉(zhuǎn)為有活性型。蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)可通過磷酸化小鼠HSL調(diào)節(jié)區(qū)的 Ser563位點提高HSL水解活性[6]。但證據(jù)表明Ser659和Ser660也能提高HSL水解TG底物活性。促脂解激素不僅可激活PKA的磷酸化,也能激活促分裂原活化蛋白(mitogen-activated protein,MAP)途徑并且使細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase ERK)磷酸化。ERK途徑激活磷酸化HSL的Ser600位點后,HSL的活性約是原來的2倍,脂肪細胞的脂解就會大大加強[7]。另外,鈣依賴性調(diào)節(jié)蛋白激酶Ⅱ、一磷酸腺苷,(adenosine monophosphate,AMP2)激活蛋白激酶在小鼠HSL的Ser565位點磷酸化HSL的作用能削弱PKA在Ser563的磷酸化,而絲氨酸或蘇氨酸蛋白磷酸酶卻可使小鼠脂肪細胞中的HSL去磷酸化。磷酸酶2A和2C可以對抗Ser563,而Ser565主要被磷酸酶2A去磷酸化。因此,這幾個不同的激酶均是通過在調(diào)節(jié)HSL的特定區(qū)域絲氨酸的磷酸化從而調(diào)節(jié)HSL的活性[8]。

HSL一直被認為是TG水解的關(guān)鍵酶,但最近通過研究HSL-/-小鼠,人們對HSL有了新的發(fā)現(xiàn)。研究表明,TG脂酶的活性在HSL-/-小鼠脂肪組織中僅減少了30%,但膽固醇酯酶的水解活性完全消失[9],更令人意外的是甘油二酯明顯堆積。據(jù)此,可以認為,HSL是甘油二酯水解的限速酶[10]。最新的研究發(fā)現(xiàn),HSL-/-小鼠中,脂質(zhì)分解與合成的酶、脂肪激素及相關(guān)因子的表達均有明顯差異,最終影響了脂質(zhì)代謝。另外,HSL在維持胰島素的分泌、精子的生成及類固醇激素的合成等生理功能中均起著重要作用,然而其與一型糖尿病,動脈粥樣硬化等之間的關(guān)系尚不明了,有待進一步研究。

1.2 膽固醇酯水解酶

膽固醇酯水解酶在動脈粥樣硬化的形成過程中也起著重要的作用,主要認為其可催化膽固醇酯水解為游離膽固醇和脂肪酸,從而促進膽固醇從巨噬細胞外流,使膽固醇酯在細胞內(nèi)的蓄積減少。研究表明,CEH的同工酶依據(jù)存在的組織不同,發(fā)揮的生理作用也有差異。比如,CEH不僅有利于母乳喂養(yǎng)的嬰兒對甘油三酯的消化,而且對母親乳腺中的膽固醇代謝也起著重要作用;在肝臟中,CEH可以維持膽固醇內(nèi)穩(wěn)定,從而調(diào)節(jié)肝臟的脂質(zhì)代謝。另外,CEH亦存在于睪丸、腎上腺及生成類固醇激素的組織中,為其提供游離膽固醇。

大鼠肝臟CEH即為CES。在人類,至少有5種CES 基因(CES1、CES2、CES3、 CES4 和 CES7)。Ghosh等[11,12]研究證實CES1除了對脂質(zhì)代謝有影響外,還能增加動物的糖耐量及機體對胰島素的敏感性。甘油三酯水解酶(triacylglycerol hydrolase,TGH/CES3)是人CEH/CES1的鼠類同源基因[13]。近年,Zhao等[14]指出CES3在巨噬細胞內(nèi)過表達能夠提高CE水解活性,降低細胞內(nèi)脂質(zhì)含量。雖然其在肝臟及脂肪組織中高表達,但在小鼠巨噬細胞它的表達卻很少,它在RCT中的作用也不清楚。Ghosh等[15]曾指出這個酶能夠增強高密度脂蛋白(high densitv lipoprotein,HDL)來源的CE的水解,增加膽固醇逆轉(zhuǎn)運,并且促進膽鹽在糞便中的分泌[16]。另外,TGH/CES3參與了極低密度脂蛋白的合成,并且敲除Ces3后會導致血漿甘油三酯和載脂蛋白B100水平的明顯下降[17]。CEH的同工酶研究程度不同,除了CES1外,其它CES的作用尚不明確,其在水解以及清除膽固醇酯中的作用尚有待闡明。

1.3 中性膽固醇酯水解酶1

NCEH1與(AADACL1)或KIAA1363活性相關(guān),其基因位于人3號染色體上。有研究表明,NCEH1/KIAA1363在分化的人巨噬細胞中也存在,且CES1特異性siRNA不能完全抑制CEH活性,這就提示人巨噬細胞中主要的CEH是 NCEH1/KIAA1363而不是 CES1[18]。但是,NCEH1/KIAA1363的表達在肝臟中卻很低[19],因此它在肝臟中即使有能力清除HDLCE,其作用也有待研究。

NCEH1是一種微粒體酶,主要調(diào)節(jié)小鼠的巨噬細胞內(nèi)CE的水解[20],其除在動脈粥樣斑塊的壞死區(qū)表達外,也在小鼠腹膜巨噬細胞(mouse peritoneal macrophages,MPMs)上表達。已經(jīng)證明,NCEH1在MPMs中比在RAW246.7無限增殖細胞中對CE的水解作用更強[21]。它的高表達可以抑制THP-1巨噬細胞內(nèi)CE的聚集[3],如果下調(diào)或者敲除NCEH基因可以顯著地降低MPMs中中性膽固醇酯的活性。據(jù)報道,在MPMs中,NCEH1缺陷導致nCEH活性和三酰甘油脂肪酶(triacylglycerol lipase,TGL)活性分別降低50%和20%,其缺陷選擇性的降低了微粒體nCEH活性而沒有影響胞質(zhì)內(nèi)nCEH的活性[22]。目前的研究已表明LIPE和NCEH1在小鼠體內(nèi)過度表達均可抑制CE在THP-1型巨噬細胞中蓄積及對nCEHs活性的調(diào)節(jié)方面具有可比性[22]。然而,有其它的證據(jù)證明在具混合遺傳背景的激素敏感型脂肪酶缺陷性老鼠(Lipe-/-)的MPMs仍保留大量的nCEH活性。同時,通過小干擾RNA敲低NCEH1會明顯降低MPMs中nCEH的活性。因此,NCEH1似乎更明顯的參與MPMs中的CE水解[3]。有文獻證明人單核細胞衍生的巨噬細胞(human monocyte-derived macrophages,HMMs)中中性膽固醇酯水解酶的活性主要是通過NCEH1介導,而不是CES1 和(或)LIPE[18]。

2 中性膽固醇酯水解酶在動脈粥樣硬化形成中的作用

動脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)是泡沫細胞形成,最終導致脂質(zhì)斑塊,而降低斑塊面積并增加其穩(wěn)定性的有效措施就是減少斑塊的脂質(zhì)核心。其中一個方法就是提高nCEHs活性,促進CE水解。雖然上述三種具有nCEHs活性的酶誰最重要尚不確定,但通過研究它們的蛋白結(jié)構(gòu)、生化特點及功能,均表明其在CE動員及最終減輕As中發(fā)揮重要作用。

2.1 nCEHs對炎癥的影響

研究表明動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥,在脂質(zhì)代謝異常、內(nèi)皮損傷等刺激作用下,各種炎癥因子、細胞因子作用于血管壁,貫穿于動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展過程中。在動脈粥樣硬化的病變早期,脂質(zhì)斑塊的核心即泡沫細胞,斑塊內(nèi)脂質(zhì)不斷蓄積,同時伴有炎癥介質(zhì)的分泌,如蛋白酶、趨化因子、細胞因子等[23]。泡沫細胞不僅增加了炎癥細胞的浸潤,而且使斑塊局部損傷,斑塊脆性加大。而nCEHs可水解泡沫細胞內(nèi)的脂質(zhì),抑制炎癥介質(zhì)的分泌,從而減小斑塊面積,增加其穩(wěn)定性。在炎癥反應過程中,CD40-CD40L系統(tǒng)不僅參與炎癥細胞之間信號傳遞,而且對斑塊內(nèi)主要細胞成分的炎癥反應調(diào)節(jié)有重要作用[21]。此系統(tǒng)表達增高使前炎癥細胞因子 (IL-1、IL-6、TNF-γ)和化學趨化因子(IL-8 等)高水平表達,炎癥反應加劇,加速泡沫細胞和粥樣斑塊形成。已有證據(jù)表明,不同nCEHs可不同程度的影響此系統(tǒng),這就暗示在不穩(wěn)定斑塊的炎癥調(diào)整上nCEHs可能起重要作用。

2.2 nCEHs與FC流出

對于nCEHs的作用,首先是在HSL的上被證實,研究發(fā)現(xiàn)cAMP激活了HSL,從而增強FC從巨噬細胞中外流。在抑制ACAT的條件下,將高表達的HSL轉(zhuǎn)染到RAW246.7小鼠巨噬細胞中,能夠?qū)е翭C外流增加。因此,若能通過基因轉(zhuǎn)移將HSL轉(zhuǎn)入泡沫細胞,將可能成為動脈粥樣硬化防治的一個新途徑。此外,HSL缺失小鼠的巨噬細胞并不能導致FC外流減少,CE動員下降,從而提示在巨噬細胞CE的動員上還有其他的酶有著與HSL類似的功能[9]。

有研究表明,CEH轉(zhuǎn)基因小鼠的巨噬細胞FC外排能力較強;在來源于動脈粥樣硬化敏感動物的巨噬細胞中,可以觀測到CEH表達水平的降低;體內(nèi)CEH的高表達可以促進CE的動員[24]。CEH的高表達會導致CE水解增加,相應的FC流出也增加,也會降低動脈粥樣硬化損傷部位巨噬細胞的死亡[25]。因為細胞內(nèi)阻止FC毒性的機制包括ACAT介導的FC的再酯化和細胞內(nèi)FC的流出[26]。另外,ACAT-1抑制劑和CEH的高表達均使細胞內(nèi)CE水平降低,但兩者卻存在差異。在體內(nèi)選擇性抑制巨噬細胞ACAT或者ACAT-1會導致小鼠或者兔的動脈粥樣硬化模型的斑塊增加[27]。重要的是,在ACAT抑制的細胞中,若再高表達CEH,且細胞外FC接受體充足,結(jié)果會引起CE明顯動員,而FC的水平卻沒有增加。單純ACAT抑制或缺陷會導致FC聚集,引起細胞毒性和黃色瘤形成;高表達CEH會導致CE水解且減少動脈粥樣硬化的發(fā)生[28]。

為了研究NCEH1對FC和CE的影響,Motohiro等[22]讓Nceh1-/-小鼠在至少雜交5代然后與載脂蛋白E缺陷(apolipoprotein E,ApoE-/-)老鼠交叉培育,結(jié)果FC和CE的含量在Nceh1-/-;Apoe-/-主動脈中明顯高于Nceh1+/+;Apoe-/-主動脈(FC含量在雄性和雌性分別增加1.5倍和1.3倍)。此外,與Lipe缺陷相比,NCEH1的缺陷引起FC外流明顯減少。這均表明在FC的外排過程中NCEH1是個比較重要的酶。然而,在巨噬細胞中,NCEH1缺陷卻僅使CE水解活性以及FC外排減少40%,這就暗示CE水解是一個多酶參與的過程。

2.3 nCEHs與泡沫細胞形成

動脈粥樣硬化斑塊的顯著特征即巨噬細胞中脂質(zhì)蓄積形成泡沫細胞。細胞外受體介導的膽固醇外流能是防止形成泡沫細胞,延緩動脈粥樣硬化病變的發(fā)展的主要機制[29]。在泡沫細胞中,ACAT和nCEHs共同調(diào)節(jié)CE的形成,減少泡沫細胞中CE蓄積不僅可通過抑制ACAT的活性,還可通過促進CE的水解或阻止CE的合成來實現(xiàn)。然而,研究表明,HSLmRNA的低水平和nCEHs的活力降低在泡沫細胞中共存,這就說明低水平的HSL可能與nCEHs的活力減低有關(guān)。HSL的過量表達可以阻止泡沫細胞內(nèi)CE的蓄積,而加入ACAT抑制劑后,泡沫細胞中CE的水解速度加快[9]。因此,HSL在巨噬細胞中的過量表達或者同時存在ACAT抑制劑時,可以抑制泡沫細胞內(nèi)CE的積聚。

據(jù)Zhao等[24,30]研究,在人單核細胞株 THP1中,通過增強CEH的表達和活性,不僅使巨噬細胞內(nèi)CE水解增加,而且促進了FC外流,減少細胞內(nèi)CE的蓄積,從而可抑制巨噬細胞的脂質(zhì)堆積和泡沫細胞的形成。CEH介導的膽固醇酯水解作用不但能使CE水解成FC,還促進了FC的外流。這不僅避免了FC過度蓄積的毒性,而且減少了CE的蓄積,從而減緩了泡沫細胞的形成。CEH在外源性受體存在時高表達可以大量減少細胞內(nèi)CE和FC。HDL或HDL前體等細胞外膽固醇的接受體可以介導FC的移出,通過觀察血漿中HDL的水平與CHD風險性的逆相關(guān)凸顯了這個過程的重要性。因為從泡沫細胞中流出的只有未酯化的膽固醇,而不是CE,而這一過程的關(guān)鍵就是細胞內(nèi)CE的水解[25]。在巨噬細胞中,增加CEH的表達可以顯著降低由高脂、高膽固醇飲食所導致LDL受體缺失小鼠的動脈粥樣硬化。此外,轉(zhuǎn)基因表達CEH能夠成功地減少泡沫細胞中的CE蓄積,說明CE水解酶在防止動脈粥樣硬化斑塊形成中起著重要作用。需要強調(diào)的是,大量存活的巨噬細胞仍然存在于CEH轉(zhuǎn)基因鼠的成熟斑塊中,這就暗示在成熟斑塊的調(diào)整上CEH亦可能起重要作用。

在鼠科動物巨噬細胞中,NCEH1和 Lipe是維持nCEHs活性的兩個主要的酶類。盡管Nceh1-/-巨噬細胞中nCEHs的活性與Lipe-/-巨噬細胞中的幾乎完全一樣,但Nceh1-/-巨噬細胞比Lipe-/-巨噬細胞更傾向于形成泡沫細胞[20]。此外,NCEH1作用于CD68+巨噬細胞,而不是在平滑肌細胞或者內(nèi)皮細胞,而CD68+巨噬細胞原位位點是人動脈粥樣硬化膽固醇結(jié)晶的壞死區(qū),這就進一步證明NCEH1在CE蓄積及泡沫細胞的形成過程中起了重要作用。由于其高水平的CD68陽性的巨噬細胞在最初的脂質(zhì)條紋,早期動脈粥樣硬化斑塊中均有出現(xiàn),這就決定了NCEH1在防止CE蓄積及治療動脈粥樣硬化中的重要性[18]。

3 展 望

目前,臨床治療 As的主要方法是通過抑制內(nèi)源性膽固醇合成來減少血漿膽固醇,如他汀類。但這些藥物并不能減少As斑塊的脂質(zhì)含量。有證據(jù)表明,清除巨噬泡沫細胞內(nèi)膽固醇,提高FC外流來減少斑塊脂質(zhì)含量是防治As的有效策略。膽固醇以CE方式集聚以及CE水解為FC外流由諸多相互作用的途徑來調(diào)節(jié),明確這些調(diào)節(jié)方式,對As的防治具有重要的意義。進一步的研究應確定nCEHs對增加斑塊穩(wěn)定性的作用,而且,必須明確CE水解的內(nèi)部調(diào)節(jié)機制,這樣nCEHs才能被用作藥物干預的靶點。

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2015-02-11

*通訊作者,E-mail:yzh5555@163.com.

(此文編輯:秦旭平)