肺癌與T淋巴細胞亞群相關(guān)性研究

李軍1石殿鵬2

作者單位： 063000 唐山，河北聯(lián)合大學2012級外科學研究生1

100028 北京，煤炭總醫(yī)院心胸外科2

【關(guān)鍵詞】支氣管肺癌；免疫；T淋巴細胞亞群

肺癌是目前全世界最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率居于惡性腫瘤的首位[1]。肺癌的發(fā)生、發(fā)展與機體免疫狀態(tài)有關(guān)，機體的免疫狀態(tài)特別是T淋巴細胞介導的細胞免疫反應起重要作用，T淋巴細胞亞群能維持機體的正常免疫平衡，在殺傷腫瘤細胞、控制腫瘤生長中起重要作用，當外周T淋巴細胞亞群在數(shù)量和功能發(fā)生異常時，機體免疫功能就可能出現(xiàn)紊亂，進而可促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展?，F(xiàn)就肺癌與外周血T淋巴細胞亞群變化的相關(guān)研究做一綜述。

機體正常免疫狀態(tài)的維持靠各種免疫細胞間的互相制約、互相協(xié)作而產(chǎn)生適度的免疫應答。腫瘤患者存在免疫功能低下至使腫瘤細胞不能被免疫細胞有效識別、排斥和殺滅而致腫瘤生長，所以腫瘤的發(fā)生、進展、預后與機體的免疫狀態(tài)相關(guān)。T淋巴細胞介導的特異性細胞免疫為機體抗腫瘤免疫的主要方式，當外周T淋巴細胞亞群的活性發(fā)生改變時，就可能導致機體免疫功能紊亂而促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。所以監(jiān)測外周T細胞亞群的變化對評估腫瘤的進展情況和預后有重要作用。

一、T淋巴細胞亞群

T淋巴細胞亞群是機體免疫系統(tǒng)中重要的細胞群，具有多種效應和免疫調(diào)節(jié)功能。T淋巴細胞來源于骨髓的淋巴樣干細胞，在胸腺內(nèi)發(fā)育成熟，移行至外周淋巴組織，產(chǎn)生適度的免疫應答。外周成熟的T淋巴細胞表面均可表達CD3分子，而CD4、CD8不能同時表達于成熟的T淋巴細胞表面，故可將成熟的T淋巴細胞分為CD4+T細胞和CD8+T細胞二個亞群；利用單克隆抗體將其分為不同功能亞群即輔助性T細胞、抑制性T細胞和細胞毒性T細胞[2]。輔助性T淋巴細胞主要為CD4+T細胞，能協(xié)調(diào)體液免疫和細胞免疫應答，促進效應細胞的抗腫瘤作用；抑制性T淋巴細胞主要為CD8+T細胞，能抑制機體的體液免疫和細胞免疫，對免疫起抑制作用，機體免疫系統(tǒng)平衡的維持靠兩大細胞亞群相互制約、相互協(xié)作，產(chǎn)生適度的免疫應答，維持著機體免疫功能[3]。腫瘤形成發(fā)展過程中可產(chǎn)生或分泌可溶性因子，誘導CD8+淋巴細胞的產(chǎn)生、阻止CD4+淋巴細胞的形成、成熟，使CD4+淋巴細胞下降，CD8+淋巴細胞升高、CD4+/CD8+倒置等，當T淋巴細胞亞群的數(shù)量和功能發(fā)生異常時，可引起機體免疫功能紊亂致使機體細胞免疫狀態(tài)低下并進一步促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[4-5]。

二、T細胞亞群的抗腫瘤免疫機理

1. CD4+T細胞的抗腫瘤免疫機理： CD4+T細胞屬于輔助性T細胞(Th)，屬MHC-Ⅱ類限制性T細胞，CD4+T細胞不能對腫瘤細胞起到直接殺傷作用，而是通過分泌IFN-γ和IL-2細胞因子，激活細胞毒T細胞，通過破壞與MHC-I類結(jié)合的腫瘤細胞的膜和核，而對腫瘤細胞起殺傷作用[6]。CD4+T細胞依其分泌的細胞因子和介導功能的不同分為Thl細胞和Th2細胞，Thl細胞主要由IL-12和IFN-γ誘導產(chǎn)生，主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β，介導細胞免疫，使細胞毒T細胞得到增殖，并激活自然殺傷細胞，起到抗腫瘤作用；IFN-γ可激活自然殺傷細胞和巨噬細胞參與抗腫瘤效應；Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，介導體液免疫，促進B細胞活化、分化和抗體的形成；TNF-β可殺傷腫瘤細胞。Th細胞前體在抗原的刺激下，分化為中間階段的Th0細胞，在不同因素的作用下，Th0細胞選擇性地向Thl或Th2細胞分化[7]。正常情況下，Th細胞中Th1、Th2兩個亞群相互作用，相互制約，維持著動態(tài)平衡，任何一方的增多或減少即所謂Th1/Th2漂移，都會使正常免疫調(diào)節(jié)失去平衡而引起免疫功能的紊亂，所以說Thl細胞和Th2細胞相互平衡可直接影響機體的免疫功能[8]。

2. CD8+T細胞的抗腫瘤免疫機理： CD8+T細胞代表抑制性T細胞和細胞毒性T細胞，能識別MHC-I類分子，通過自身及抑制因子在免疫反應中的作用，使CD4+細胞和B細胞功能受到抑制，從而抑制抗體形成及細胞免疫反應。CD8+T細胞可分為3個亞群：Tcl細胞亞群。Tc2細胞亞群和Tc0細胞亞群，Tcl細胞亞群是分泌IFN-γ和IL-2而不產(chǎn)生IL-4的大多數(shù)CD8+T細胞，由IL-12誘導產(chǎn)生；Tc2細胞亞群是只產(chǎn)生IL-4，而不產(chǎn)生IFN-1和IL-2的CD8+T細胞，可由IL-4誘導產(chǎn)生；Tc0細胞亞群是既分泌IFN-γ，又分泌IL-4的CD8+T細胞。Tcl和Tc2細胞都能介導細胞溶解，其中Tcl利用穿孔素和以Fas為基礎(chǔ)的兩條殺傷途徑，利用效應CTL細胞識別抗原活化后，釋放穿孔素和顆粒酶兩種主要的細胞毒素，CTL細胞釋放的顆粒中含有顆粒溶解素，它通過穿孔素形成的孔道進入靶細胞，引起細胞溶解[9-11]。CD8+T細胞增多有利于腫瘤持續(xù)增長，而在腫瘤發(fā)展過程中又可誘導和激發(fā)CD8+T細胞，進一步促進腫瘤增殖。腫瘤逃逸與CD8+T細胞分泌細胞因子能力下降，從而影響免疫功能有關(guān)[9]。

三、肺癌患者的外周血T淋巴細胞亞群特點

1. 肺癌患者外周血T淋巴細胞亞群的變化： 腫瘤產(chǎn)生的血清免疫抑制因子致肺癌患者細胞免疫發(fā)生不同程度的紊亂。表現(xiàn)為外周血T淋巴細胞的抑制，其外周血淋巴細胞的增生能力和細胞毒反應性下降，使肺癌患者機體處于免疫抑制狀態(tài)。淋巴細胞亞群中CD3+比例下降，尤其以CD4+、CD4+/CD8+下降明顯，CD8+比例升高，T淋巴細胞免疫功能低下，以表達CD4+的T淋巴細胞受抑制最為表現(xiàn)明顯[12]。近年來，國內(nèi)外開展了大量的以T淋巴細胞亞群為代表的細胞免疫功能的臨床研究，從細胞免疫的角度探討肺癌患者的免疫狀態(tài)。王亞娟等[13]研究表明，肺癌患者外周血CD3+、CD4+細胞及CD4+/CD8+比值降低；CD8+細胞升高明顯。還有研究表明肺癌患者的外周血中CD3+、CD4+、CD8+細胞數(shù)，CD4+/CD8+比值及NK細胞數(shù)在不同病理學分級中統(tǒng)計學上無顯著性差異，但隨著TNM分期的不同，CD3+、CD4+細胞比例、CD4+/CD8+比值及CD8+細胞比例表現(xiàn)出有顯著性差異；另有研究表明晚期、分化差的肺癌患者中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值降低，CD8+細胞數(shù)則升高，雖然同早期、分化較好的患者比較無顯著性差異，但提示肺癌患者隨著TNM分期的增加及惡性程度的加深，機體的細胞免疫功能有逐漸下降趨勢。患者免疫功能越低下，病期越晚，預后越差，CD4+/CD8+比值還與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，CD4+/CD8+比值越低，轉(zhuǎn)移復發(fā)率越高[14-16]。

2. 肺癌治療中外周血T淋巴細胞亞群的變化: 肺癌的治療包括手術(shù)、放療、化療及生物免疫治療。手術(shù)是早期肺癌治療的主要方法。對肺癌患者手術(shù)根治術(shù)后，患者外周血CD3+、CD4+、CD8+細胞比例增加，CD4+/CD8+比值仍比正常對照組低，提示切除腫瘤雖可改善患者的細胞免疫狀態(tài)，但手術(shù)創(chuàng)傷、藥物麻醉也會造成機體免疫功能的損害[17]。因此，對腫瘤的治療，手術(shù)只能切除腫瘤組織，不能改善提高機體免疫功能，仍需給予適當?shù)拿庖咧委煟岳诨謴蜋C體免疫功能，預防腫瘤患者術(shù)后因免疫功能低下引起腫瘤復發(fā)及微癌灶轉(zhuǎn)移。

放療是中晚期肺癌局部治療的一種方法，董方等[18]研究表明肺癌患者在放療前、中、后外周血T淋巴細胞亞群有顯著性變化?；颊咴诜暖熤幸蚍派渚€致骨髓造血功能抑制，進而引起機體免疫功能紊亂更加顯著，存在腫瘤加速增殖的可能。要提高腫瘤的局部控制，就必須追加一定的放療劑量以殺死再增殖形成的腫瘤細胞，因此，肺癌患者后程治療中需給予加速超分割放療或在常規(guī)分割放療時追加劑量。在增加放療劑量的同時機體的免疫功能會更加紊亂，可加速腫瘤的擴散轉(zhuǎn)移，因此在患者機體免疫功能紊亂的狀態(tài)下，應該在調(diào)節(jié)免疫功能的前提下追加放療劑量才能更好地控制腫瘤增殖。

目前化療是晚期肺癌及肺癌術(shù)后輔助治療的主要治療措施，化療可致惡性腫瘤細胞的大量壞死，腫瘤負荷得到減輕，腫瘤細胞直接誘導產(chǎn)生的免疫抑制因子減少，緩解了免疫抑制，可使免疫功能得到一定的改善提高，但它對機體免疫系統(tǒng)也進行非選擇性攻擊，造成機體的免疫功能抑制[19]。研究顯示在化療后早期外周血T淋巴細胞亞群中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細胞比值有所降低，免疫功能下降，但是在化療21 d后外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細胞比值可得到明顯提高，免疫功能得到了一定的改善[20-21]?？梢娀熢缙趯γ庖吖δ艿囊种朴绊懣赡芘c化療對正常白細胞的殺傷有關(guān)，但是機體的免疫功能2周后可得到改善，表明化療對肺癌患者是獲益的，并能改善肺癌患者免疫功能狀態(tài)，延長生存時間。

綜上所述，肺癌的發(fā)生、發(fā)展與機體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)，患者外周血T淋巴細胞亞群中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值是維持機體免疫功能平衡的重要參考指標，其活性的異常是引發(fā)肺癌發(fā)生、發(fā)展的有效指標之一。檢測肺癌患者外周血T淋巴細胞亞群的活性，對于判斷腫瘤患者的免疫狀態(tài)有一定的臨床價值，特別是對肺癌患者的疾病治療、監(jiān)視腫瘤復發(fā)、評估預后均有一定的臨床意義。

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(本文編輯：黃紅稷)

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·醫(yī)學動態(tài)·

新型抗癌納米技術(shù)可直接將藥物運輸至

腫瘤“心臟”發(fā)揮作用

近日，來自韓國科學技術(shù)研究所的研究人員通過研究首次利用了生物性的納米顆粒，即外核體，其可以被連續(xù)分泌產(chǎn)生，并且可以將原材料轉(zhuǎn)移到附近的細胞中，而且可以將藥物直接運輸至腫瘤的“心臟”部位。

研究者利用脂質(zhì)體，使其融合如細胞膜并且進入到細胞內(nèi)部，這樣位于脂質(zhì)體內(nèi)部的藥物就可以隨著血流達到患處，進入到血管附近的腫瘤細胞，在腫瘤細胞中其被裝載于外核體中，外核體機體中天然發(fā)生的納米顆粒，其可以在細胞間轉(zhuǎn)運，這樣藥物就可以被有效運輸至核心的腫瘤細胞了。

外核體是由細胞分泌產(chǎn)生的，其存在于腫瘤的微環(huán)境中，被認為和腫瘤的惡化及轉(zhuǎn)移有直接關(guān)聯(lián)，研究小組就開始利用外核體來將抗癌藥物運輸至核心的腫瘤細胞，首先研究者利用新型的運輸技術(shù)將光敏感型的抗癌藥物注射到實驗小鼠機體中，隨后以光照射腫瘤位點來激活抗癌療法，同時對組織樣本進行分析，最后研究者就獲得了整個腫瘤組織的抗癌藥物的作用效應。

這項研究結(jié)果為癌癥藥物運輸?shù)募夹g(shù)奠定了基礎(chǔ)，相關(guān)研究也為后期科學家們開發(fā)更多有效的藥物運輸系統(tǒng)來治療慢性疾病提供新的思路。當前研究者正在利用其它抗癌藥物來構(gòu)建實驗，他們利用腫瘤穿透性藥物運輸納米技術(shù)來鑒別抗癌藥物對惡性腫瘤組織的效應，而依靠當前技術(shù)來實現(xiàn)這種目的是非常困難的。

·綜述·

收稿日期：(2014-11-26)

文獻標識碼：中圖法分類號： R734.2 A

通訊作者：李軍，Email: lijunlsx@163.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.02.030