夏青萍，衛(wèi)駱云（杭州市余杭區(qū)中醫(yī)院，浙江 杭州311100）

原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤合并橋本氏甲狀腺炎11例診治分析

夏青萍，衛(wèi)駱云
（杭州市余杭區(qū)中醫(yī)院，浙江 杭州311100）

目的總結(jié)原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤合并橋本氏甲狀腺炎的診斷、治療及預后。方法對11例原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤合并橋本氏甲狀腺炎患者的臨床資料進行回顧性分析，總結(jié)該疾病的臨床、病理特點，以及治療、預后情況。結(jié)果11例中10例診斷為橋本甲狀腺炎伴彌漫大B細胞淋巴瘤，1例診斷為甲狀腺黏膜相關性淋巴瘤（MALT）。ⅠE期8例，ⅡE期2例，ⅢSE期1例。全部獲得隨訪，隨訪時間3～145個月，平均隨訪時間39.5個月。截至2014年9月31日，總體生存率為7/11，4例死亡，年齡均在67歲以上。結(jié)論 原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤的發(fā)病與橋本氏甲狀腺炎相關，臨床上遇自身抗體明顯增高，甲狀腺雙側(cè)或單側(cè)巨大腫塊，尤其是老年女性應考慮本病。手術治療及術后綜合治療可提高患者治愈率及生存率。

甲狀腺；淋巴瘤；橋本氏甲狀腺炎；手術治療

原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤（primary thyroid malignant lymphoma，PTML）少見，占全部甲狀腺惡性腫瘤的1%～5%，占全部結(jié)外淋巴瘤的2.5%～7.0%［1］，以B細胞淋巴瘤多見，臨床上常與橋本氏甲狀腺炎并存。該病術前確診困難，治療方案和預后因素尚存在爭議。本文對1999年1月～2014年9月本院收治的11例PTML合并橋本氏甲狀腺炎患者的臨床資料進行回顧性分析，以探討其臨床治療經(jīng)驗、臨床特點、病理及預后。

1　資料與方法

1.1一般資料本組11例中，男2例，女9例，年齡43～86歲，中位年齡62.5歲。占本院同期手術治療甲狀腺惡性腫瘤的1.0%（11/1098）。病程5天～3月，隨訪時間3～145個月，平均隨訪時間39.5個月。

1.2臨床表現(xiàn)

1.2.1癥狀及體征全部患者均以發(fā)現(xiàn)頸部腫物就診，多數(shù)為無痛性。其中1例因腫物壓迫氣管導致嚴重呼吸困難入院行急診手術。所有患者均存在頸部腫物近期迅速增大病史，其中8例腫物在1～3個月內(nèi)快速增大，其余患者腫物在1～2年內(nèi)增大。其他臨床表現(xiàn)包括呼吸困難或胸悶感（6/11），頸部異物感和吞咽不適感（10/11）和聲音嘶?。?/11）。11例均無發(fā)熱、盜汗及體質(zhì)量下降等淋巴瘤全身臨床表現(xiàn)。

1.2.2輔助檢查本組11例均行B超檢查，4例提示甲狀腺呈彌漫或局限性低回聲病變，為回聲不勻、減低或極低的甲狀腺腫物，7例有甲狀腺結(jié)節(jié)表現(xiàn)，單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)，11例中有4例伴有頸部淋巴結(jié)腫大。7例血清T3、T4及促甲狀腺素（TSH）水平正常，3例顯示不同程度血清T3、T4降低、TSH升高，1例TSH輕度降低、血清T3、T4正常。11例甲狀腺過氧化物酶抗體滴度均明顯升高，為正常高值的3倍以上，9例甲狀腺過氧化物酶抗體及甲狀腺球蛋白抗體共同升高。11例術前行纖維電子喉鏡檢查，其中雙側(cè)聲帶麻痹1例，單側(cè)聲帶麻痹2例。9例行CT檢查示氣管受壓移位。5例行甲狀腺細針穿刺抽吸細胞學檢查，其中2例結(jié)果為橋本氏甲狀腺炎惡變，傾向彌漫大B細胞淋巴瘤，1例提示橋本氏甲狀腺炎，2例提示惡性腫瘤可能。

1.3治療方法11例均行手術治療，術中行快速病理檢查，包括患側(cè)腺葉+峽部切除術2例，患側(cè)腺葉+峽部切除+對側(cè)腺葉次全切除術4例，全甲狀腺切除術1例。其中2例同時行頸淋巴結(jié)清掃術，另1例因一側(cè)喉返神經(jīng)浸潤行患側(cè)神經(jīng)切除術。姑息切除術4例，行腫物大部切除術+峽部切除術。9例患者于術后2～4周接受輔助化療、頸部或縱隔區(qū)域放療。化療統(tǒng)一采用CHOP（環(huán)磷酰胺750mg/m2,d1、阿霉素50mg/m2,d1、長春新堿1.4mg/m2,d1、潑尼松100mg/d，d1-5）方案，根據(jù)病情嚴重程度化療6～8個療程，姑息切除術者療程延長到8～12個療程。術后對患者進行了上門或電話回訪。

2　結(jié)果

2.1病理診斷及臨床分期

2.1.1病理診斷11例中10例診斷為橋本氏甲狀腺炎伴彌漫大B細胞淋巴瘤，術中見腫物的切面相似，表現(xiàn)為：甲狀腺正常組織大部分被腫瘤組織所取代。鏡下觀察：腫瘤性淋巴細胞體積較大，胞質(zhì)豐富，淡染呈空泡狀。細胞核大，圓形，染色質(zhì)稀疏，部分可見核仁者，形似免疫母細胞、生發(fā)中心母細胞。腫瘤細胞浸潤甲狀腺周圍軟組織。腫瘤細胞免疫組化表達：腫瘤細胞CD3（個別+），CD20（+或彌漫+），CD79a （+），CD21（-），Ki67陽性細胞＞50%（部分＞75%）。1例診斷為甲狀腺黏膜相關性淋巴瘤（MALT）。肉眼觀甲狀腺多個腫塊。鏡下觀察：彌漫單一的淋巴細胞浸潤，以中心細胞樣細胞型和漿細胞型為主，異型淋巴細胞浸潤濾泡上皮。免疫組化表達：CD3（散在+），CD20（++），CD79a（-），CD45PO（+）。

2.1.2臨床分期原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的分期與其他甲狀腺腫瘤的分期不同。根據(jù)淋巴系統(tǒng)的Ann Arbor分期方法（表1），本組ⅠE期8例，ⅡE 期2例，ⅢSE期1例。E表示淋巴系統(tǒng)外的病變，具體到原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤，病變限于甲狀腺內(nèi)或侵犯甲狀腺周圍組織，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為ⅠE期，病變已累及周圍淋巴結(jié)群者為ⅡE期，臨床上多見的是ⅠE期和ⅡE期，Ⅲ期和Ⅳ期多為“繼發(fā)性甲狀腺淋巴瘤”，即其他部位的淋巴瘤向甲狀腺浸潤者。每個臨床分期按全身癥狀的有無分為A組、B組。無癥狀者為A，有癥狀者為B。全身癥狀包括3個方面：（1）發(fā)熱38°以上，連續(xù)3天以上，無感染原因；（2）6個月內(nèi)體質(zhì)量減輕10%以上；（3）盜汗，即入睡后盜汗。本組11例均歸為A組。

2.2隨訪與預后本組11例全部獲得隨訪，隨訪時間3～145個月，平均39.5個月。截至2014年9 月31日，總體生存率為7/11，其中4例姑息手術的2例術后行規(guī)范放化療，隨訪至今原發(fā)灶已消失。術后生存期5年者7例，7例中2例已超過10年，目前仍然無瘤生存。隨訪超過1年者8例，隨訪不足1年者3例。隨訪期間4例死亡，其中ⅡE期3例，1例ⅡE期患者死于基礎疾病心力衰竭，2例ⅡE期患者死于腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移，分別于術后6～10個月后出現(xiàn)肺及縱隔轉(zhuǎn)移后放棄治療死亡；1例ⅢSE期患者姑息術后放棄進一步治療，術后3個月死亡，4例死亡患者年齡均在67歲以上。

3　討論

甲狀腺惡性淋巴瘤術前診斷困難，臨床表現(xiàn)無特異性。本病好發(fā)于中老年女性，男女比例為1：3～4，多見于50歲以上的婦女，部分患者年齡可達90歲［2］。本組中11例男2例，女9例，年齡43～86歲，中位年齡62.5歲，符合以上特點。絕大多數(shù)PTML 為B細胞源性的非霍奇金淋巴瘤，甲狀腺彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和甲狀腺黏膜相關性淋巴瘤（MALT）為最常見的兩種病理類型［3］。DLBCL型通常具有更強的侵襲性，而MALT型常表現(xiàn)為惰性。文獻報道88%的PTML患者具有頸部腫物快速增大的病史［4］。本院診斷橋本氏甲狀腺炎合并惡性淋巴瘤考慮以下幾點：（1）腫塊病理有淋巴組織及甲狀腺組織并存；（2）以往無甲狀腺以外的惡性淋巴瘤病史；（3）甲狀腺是首發(fā)部位，患病期間可有同側(cè)頸部淋巴結(jié)累及；（4）鏡下無濾泡上皮惡變的證據(jù)；（5）并存橋本氏??；（6）頸前腫物存在時間長、多數(shù)為雙側(cè)無痛性，短期內(nèi)有迅速增大的病史。臨床上對自身抗體明顯增高，甲狀腺雙側(cè)或單側(cè)巨大腫塊，尤其是老年女性應考慮本病。術中冰凍病理對于PTML的確診作用有限，術后病理免疫組化為確診的依據(jù)，并且可以提供明確的病理學分型，并可指導術后放化療。流行病學顯示：甲狀腺淋巴瘤在橋本氏甲狀腺炎中高發(fā)，橋本氏甲狀腺炎患者甲狀腺淋巴瘤的發(fā)病率約為同年齡同性別的正常人群的40～80倍［5］。有報道原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤在橋本氏甲狀腺炎基礎上發(fā)生惡變可達67%～80%，且多數(shù)甲狀腺惡性淋巴瘤患者在組織學上可見橋本氏甲狀腺炎的改變［6］。分析原因可能是橋本氏甲狀腺炎本質(zhì)上是自身免疫紊亂，對多種甲狀腺抗原產(chǎn)生抗體，主要特點是甲狀腺上皮細胞逐漸被單核細胞和成纖維細胞所代替的過程。多種免疫機制可能對甲狀腺細胞的死亡起作用。慢性炎癥的長期刺激以及慢性淋巴細胞性甲狀腺炎抗原長期刺激，激活B細胞分泌自身抗體，導致甲狀腺的淋巴組織增生，形成淋巴濾泡或生發(fā)中心，向周圍組織浸潤，造成典型的淋巴上皮損害，繼而發(fā)生惡變的結(jié)果，屬結(jié)外型淋巴瘤的一個亞型。橋本氏甲狀腺炎合并PTML的預后較好，治療上更加強調(diào)綜合治療，術后規(guī)范的放化療更為重要。原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的治療與結(jié)外淋巴瘤的治療相同，包括手術、化療和放療，目前主張采取綜合治療手段，預后較淋巴結(jié)外淋巴瘤為好，其預后與患者的年齡、腫瘤大小、惡性程度、組織學類型、臨床分期及治療方法有關［7］。但手術治療目前尚有分歧。Graff-Baker等［3］研究認為，外科手術在 PTML治療中的作用在逐漸變小，PTML患者行手術治療的比例從81%（1973～1987年）下降至61%（1997～2005年）。手術應更多地用于病理活檢或解除急性氣道梗阻以及壓迫癥狀，沒有必要盲目擴大切除范圍［4］。但是，也有學者認為放、化療應在盡可能保證完整切除腫物的前提下進行。國內(nèi)外多個文獻普遍認為手術治療結(jié)合術后放、化療的綜合治療為PTML首選的治療方案［3,8］。原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤患者的5年生存率已有不斷提高，1966年報道為 44%，1977年報道為55%，而1986年報道為74%。這應該與治療方面的改進有關，手術切除、化療及聯(lián)合放療可能是改善預后的重要因素［9］。作者認為雖然手術對治療無確切效果，但對診斷及解除局部受壓癥狀有益，且廣泛性手術切除甲狀腺，病灶殘留的機會大大減少，也就減少了局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的幾率。這在本組4例姑息手術中的2例患者術后行規(guī)范放化療，隨訪至今原發(fā)灶已消失的病例中有所體現(xiàn)。但是，對于腫塊未引起臨床癥狀的患者可先行穿刺病理檢查，根據(jù)病理結(jié)果再決定手術治療。對于ⅠE和ⅡE的患者主張盡可能根治性切除，術后規(guī)范放化療。對于術前穿刺無法明確診斷的患者，手術切取病理檢查，術后根據(jù)病理結(jié)果及臨床分期進一步?jīng)Q定放、化療?？傊?，橋本氏甲狀腺炎合并PTML的治療應采取以手術治療結(jié)合術后放、化療的綜合治療方案。術后放、化療應在患者體質(zhì)能耐受其不良反應的前提下早期實施。但目前對各種治療方法效果的評價尚需進一步的前瞻性研究探討。

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