王安國(guó)

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·專題述評(píng)·

外傷性視神經(jīng)病變與類固醇治療

王安國(guó)

外傷性視神經(jīng)病變(TON)的治療是目前眼科界尚未有共識(shí)的議題，原因是缺乏大型、雙盲、隨機(jī)、前瞻性的臨床試驗(yàn)，無法確認(rèn)類固醇對(duì)TON的療效。本文分析與討論相關(guān)研究報(bào)道，并對(duì)TON的臨床處理，提供現(xiàn)階段的建議做法。(中國(guó)眼耳鼻喉科雜志，2015，15：149-151)

1 概述

外傷性視神經(jīng)病變(traumatic optic neuropathy,TON)是眼外傷的重要急癥。顧名思義，它是因外傷所導(dǎo)致的視神經(jīng)病變。一般來說，可依據(jù)其臨床特征區(qū)分為直接型(direct)與間接型(indirect)。直接型多為穿刺傷(penetrating injury)造成，可能因穿刺傷造成視神經(jīng)撕裂(laceration)、視神經(jīng)鞘血腫(hematoma)，甚至視神經(jīng)斷裂(rupture)；這些可以在影像檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)受損的外傷都?xì)w屬直接型TON。間接型則多由頓挫傷(blunt injury)造成，推測(cè)經(jīng)由撞擊眼眶骨周邊，其撞擊力由眼眶骨傳向后方的視神經(jīng)管，位于視神經(jīng)管內(nèi)的視神經(jīng)接收撞擊力，而發(fā)生TON；一般而言，影像學(xué)檢查常常不會(huì)有視神經(jīng)損傷或視神經(jīng)管骨折。但是也不排除可以合并眼窩骨折或未移位的輕度視神經(jīng)管骨折，如果視神經(jīng)管骨折嚴(yán)重到脫位或有碎片插入視神經(jīng)，則應(yīng)歸類于直接型TON。

2 流行病學(xué)研究

直接型TON很少見，臨床上多為間接型TON。有關(guān)TON的流行病學(xué)資料不多，過去報(bào)道的發(fā)生率為 0.000 1%～2.5%[1-3]，其中較具規(guī)模的研究是英國(guó)在2010年發(fā)表于Eye雜志的全英普查[1]。英國(guó)眼科普查單位(British Ophthalmic Surveillance Unit)于2004～2006年，發(fā)現(xiàn)TON的最低估計(jì)發(fā)生率(minimum estimated incidence)為每百萬人1.005[1]。此外，另1篇研究[4]指出，英國(guó)兒童的TON最低估計(jì)發(fā)生率約為每百萬人0.99，數(shù)據(jù)上與成人很接近。

這些研究顯示患者多為男性(78%～81%)，年輕人群居多，平均年齡31歲[1]，常見的原因包含跌倒(25.6%)、車禍(21.5%)、斗毆(20.7%)等[1]；兒童(18歲以下)的致病原因主要是運(yùn)動(dòng)傷害(23%)、跌倒(19%)與車禍(16%)[4]。

3 臨床表現(xiàn)

患者在受傷后，如果意識(shí)清醒，會(huì)主訴患眼視覺功能受損。過去的報(bào)道[5]顯示，傷后視力的范圍變化很大，從正常的1.0到無光感。英國(guó)的調(diào)查[1]顯示，70%患者的視力<0.1，36%患者的視力已達(dá)無光感。此外，患者的色覺(color sense)也會(huì)受損。

詢問病情應(yīng)有頭部外傷病史，檢查外眼部，有時(shí)可見合并眼部外傷。間接型的撞擊位置常在眼眶骨外上方，可能合并眼眉顳側(cè)頓挫傷或撕裂傷，眼睛本身也可能合并外傷或出血，但大部分時(shí)候眼球并無外傷癥狀。瞳孔光反射檢查，單側(cè)病變可見相對(duì)性瞳孔傳入障礙(relative afferent pupillary defect)。視野檢查有視野缺損，缺損的類型各異。如果傷害到視神經(jīng)前段，眼底檢查有時(shí)可見視神經(jīng)水腫或出血。如果是間接型傷害，初期視網(wǎng)膜與視盤都正常，4～8周后，視盤會(huì)轉(zhuǎn)為蒼白萎縮。

4 致病機(jī)制

患者在受到撞擊后，由于視神經(jīng)在視神經(jīng)管(optic canal)內(nèi)是固著于顱骨內(nèi)，撞擊可能造成眼窩與顱內(nèi)軟組織晃動(dòng)。這種撞擊與晃動(dòng)可直接引起部分視神經(jīng)受損，而后引發(fā)視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cell，RGC)退化死亡，推測(cè)因?yàn)樽矒艋蚱渌l(fā)的缺血，讓固定于視神經(jīng)管內(nèi)的視神經(jīng)發(fā)生水腫。由于神經(jīng)管壁限制，腫脹會(huì)進(jìn)一步引起組織缺血，造成更多的RGC死亡。所以，在這種致病機(jī)制的理論下，應(yīng)用藥物或手術(shù)的方法，讓在視神經(jīng)管內(nèi)的視神經(jīng)消腫或減壓，是目前治療TON的主要途徑。

5 類固醇治療的歷史背景

對(duì)于TON的治療，目前并無確認(rèn)有效的方式。臨床上有兩大類主要治療方法：①手術(shù)治療采用視神經(jīng)管減壓術(shù)(optic canal decompression)，其效果并無定論[6-7]；②藥物治療較為簡(jiǎn)易，目前仍以類固醇治療為主。類固醇治療自20世紀(jì)80年代開始風(fēng)行，由于它具有消腫與抗炎的藥效，治療TON時(shí)，可能讓視神經(jīng)管內(nèi)的視神經(jīng)消腫與減壓。一些回溯性研究[8-9]顯示，類固醇的使用能讓超過60%患者改善。

1990年一個(gè)非常著名的多中心、雙盲、隨機(jī)、前瞻性臨床試驗(yàn)——美國(guó)急性脊髓傷害研究的第二期研究(the Second National Acute Spinal Cord Injury Study, NASCIS Ⅱ)顯示，在急性脊髓受傷后給予巨量類固醇治療(megadose: 初始劑量30 mg/kg，而后每小時(shí)5.4 mg/kg 連續(xù)23 h)，患者如在8 h內(nèi)接受治療，其神經(jīng)功能的改善幅度較大，遺留功能障礙較少[10]。之后，第三期研究(NASCIS Ⅲ) 將治療時(shí)程由24 h延長(zhǎng)為48 h，結(jié)果顯示如果患者在3～8 h內(nèi)接受治療，其運(yùn)動(dòng)功能復(fù)原狀況更佳[11]。由這個(gè)臨床試驗(yàn)效果推測(cè)，類固醇除了消腫、抗炎作用外，可能經(jīng)由清除自由基抗氧化的機(jī)制，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)的作用。因而，臨床醫(yī)師更加認(rèn)為在治療TON時(shí)使用類固醇有其效能。

6 轉(zhuǎn)變中的類固醇治療

2010年英國(guó)發(fā)表的TON普查研究[1]，他們發(fā)現(xiàn)在2004～2006年間，共計(jì)116例患者，僅有41例(35%)患者接受類固醇治療，而其余65%患者并未接受任何治療。該研究顯示，英國(guó)臨床醫(yī)師在面對(duì)TON時(shí)，逐漸轉(zhuǎn)為保守，大多采用臨床觀察與追蹤。為什么有這樣的轉(zhuǎn)變呢？

6.1 缺乏大型臨床試驗(yàn)證實(shí) TON由于病例數(shù)不多，而且受傷后狀況復(fù)雜，有些患者僅有單純的TON，有些則合并有眼球傷害，這兩類患者可能較早會(huì)到眼科就醫(yī)；另外有的患者合并嚴(yán)重的顱面損傷(craniofacial injury)，此類患者可能意識(shí)不清，通常眼科檢查的時(shí)機(jī)都已離受傷有段時(shí)間，且由于合并眼睛或頭部傷害，在初檢時(shí)要精確評(píng)估視覺功能，往往不易，所以，要執(zhí)行大規(guī)模、雙盲、隨機(jī)、前瞻性臨床試驗(yàn)在TON并不容易。

由于缺乏大型、雙盲、隨機(jī)、前瞻性的臨床試驗(yàn)，目前仍無法確認(rèn)類固醇對(duì)TON的療效。Yu-Wai-Man等[12]醫(yī)師分析Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)目前僅有1個(gè)小規(guī)模的雙盲、前瞻性臨床試驗(yàn)，即Entezari等[13]學(xué)者于2007年發(fā)表的研究結(jié)果，顯示在受傷后7 d內(nèi)，使用傳統(tǒng)中等劑量類固醇(moderate dose: 250 mg/6 h，連續(xù) 3 d，而后每天1 mg/kg，連續(xù)14 d)治療，結(jié)果在3個(gè)月時(shí)，類固醇組的視力平均為 1.11±1.14(logMAR)，對(duì)照組為1.78±1.23，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

6.2 NASCIS的適用性 NASCIS證實(shí)在早期使用巨量類固醇治療可有神經(jīng)保護(hù)的功能[10-11]。但是，視神經(jīng)畢竟不是脊髓，急性脊髓傷害的研究結(jié)果能否推及TON？有待證實(shí)。此外，TON患者常常合并嚴(yán)重的顱面損傷，此類患者可能意識(shí)不清，通常眼科檢查的時(shí)機(jī)已離受傷有段時(shí)間，要在8 h內(nèi)給予類固醇治療的機(jī)會(huì)不大。

此外，NASCIS顯示，若在8 h以后給予治療，其結(jié)果可能較對(duì)照組更差[10]。

6.3 嚴(yán)重頭部傷害類固醇治療分組研究 美國(guó)于2004年發(fā)表嚴(yán)重頭部傷害類固醇治療分組研究(Corticosteroid Randomization After Significant Head Injury, CRASH)[10]，共收錄10 008例患者，分為類固醇組與對(duì)照組，類固醇組接受巨量類固醇治療(初始劑量2 g，而后0.4 g/h，連續(xù)48 h)，2周后類固醇組的死亡率為21.1%，對(duì)照組為17.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示在嚴(yán)重的頭部外傷患者中，使用巨量類固醇治療，可能有較高的死亡率[14]。

7 如何使用類固醇治療

由于缺乏類大型、雙盲、隨機(jī)、前瞻性的臨床試驗(yàn)，目前對(duì)TON的治療并無確切、有效的方式，類固醇的使用目前也面臨許多質(zhì)疑[15]。然而，臨床上的治療狀況，并不能等到有臨床試驗(yàn)的結(jié)論才做處理。舉例來說，青霉素剛發(fā)明的時(shí)代，也沒有所謂雙盲、隨機(jī)、前瞻性臨床試驗(yàn)，然而，這并不影響醫(yī)師們對(duì)于青霉素藥效的信心。在循證醫(yī)學(xué)時(shí)代之前，醫(yī)學(xué)的進(jìn)步也并非毫無依據(jù)，所以醫(yī)師們?cè)谥委熁颊邥r(shí)，當(dāng)然不能完全依賴臨床試驗(yàn)結(jié)果，以往的經(jīng)驗(yàn)、回溯性研究或者較不完善的臨床試驗(yàn)結(jié)果，都是臨床治療的參考依據(jù)。

目前臨床試驗(yàn)的信息尚不完整，保守觀察或類固醇注射的治療效果似乎接近，對(duì)于TON患者，在有限的信息下，到底該如何處理？Volpe與Levin醫(yī)師在2011年的JournalofNeuroophthalmology有很精彩的討論[15]。我們綜合其使用類固醇的相關(guān)見解，提出以下建議。

1)對(duì)于單純的TON，一般建議可采用臨床觀察或中量類固醇治療。在很少數(shù)的狀況下，例如患者在受傷后 8 h 內(nèi)就診并確診，此時(shí)可以考慮給予巨量類固醇治療。傳統(tǒng)類固醇治療采用中等劑量(250 mg/6 h)，在這種劑量下，引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)不高，而且可以達(dá)到消腫、抗炎的效果。醫(yī)師應(yīng)向患者清楚地解釋類固醇治療與臨床觀察各自的優(yōu)缺點(diǎn)，及可能發(fā)生的藥物不良反應(yīng)，與患者共同決定采用臨床觀察或中量類固醇治療。

2)如果患者在受傷后8 h內(nèi)就醫(yī)，可先由神經(jīng)外科會(huì)診，確認(rèn)無嚴(yán)重頭部外傷之后，向患者清楚地解釋巨量類固醇治療的優(yōu)缺點(diǎn)，然后可考慮小心地使用巨量類固醇。如果患者有意識(shí)不清、無法配合評(píng)估視覺功能、到達(dá)醫(yī)院已超過8 h、合并其他眼球外傷例如眼球破裂或嚴(yán)重頭部外傷等，這些情況都不適合采用巨量類固醇治療，仍可考慮使用中量類固醇治療，但應(yīng)監(jiān)測(cè)全身相關(guān)數(shù)據(jù)，例如血糖、血壓等，以確保使用期間的安全性。

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(本文編輯 諸靜英)

陽明大學(xué)臺(tái)北榮民總醫(yī)院眼科 臺(tái)北 112

王安國(guó)(Email: agwang@vghtpe.gov.tw)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.03.001

2015-01-05)