楊傳留 蔣進(jìn)軍
(1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科,上海 200032;
2. 安徽省淮南市東方醫(yī)院集團(tuán)總院呼吸內(nèi)科,安徽淮南 232001)
·論著·
抗凝治療對(duì)中危肺栓塞患者肺動(dòng)脈高壓的影響
楊傳留1,2蔣進(jìn)軍1
(1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科,上海200032;
2. 安徽省淮南市東方醫(yī)院集團(tuán)總院呼吸內(nèi)科,安徽淮南232001)
摘要目的:探究抗凝治療對(duì)中危肺栓塞患者肺動(dòng)脈高壓的治療作用。方法: 選擇復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2008年1月—2013年12月住院的中危肺栓塞患者65例,按照入院時(shí)病程界限劃分,共有39例肺栓塞患者病程在70 d以內(nèi)(A組),26例肺栓塞患者病程超過(guò)70 d(B組)。入院時(shí)所有患者均接受多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)定肺動(dòng)脈平均壓及D-二聚體檢查,住院期間2組患者均接受相同抗凝治療,治療后復(fù)查時(shí)再次測(cè)定患者肺動(dòng)脈平均壓并作為對(duì)比指標(biāo)。結(jié)果: A組治療后肺動(dòng)脈平均壓較治療前明顯下降(P<0.01),B組肺動(dòng)脈平均壓無(wú)明顯下降(P>0.05);A組患者入院時(shí)D-二聚體明顯高于B組(P<0.05)。結(jié)論: 病程70 d以內(nèi)中危肺栓塞患者D-二聚體顯著升高,接受抗凝治療后肺動(dòng)脈平均壓明顯下降;而病程超過(guò)70 d者D-二聚體升高不明顯,且抗凝治療后肺動(dòng)脈平均壓下降不明顯。
關(guān)鍵詞肺栓塞;抗凝治療;肺動(dòng)脈高壓
中圖分類號(hào)R563.5
文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A
Effect of Anticoagulant Treatment on Pulmonary Hypertension in Patients with Intermediate-Risk Pulmonary EmbolismYANGChuanliu1,2JIANGJinjun1
1.DepartmentofRespiratoryDisease,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China; 2.DepartmentofRespiratoryDisease,GeneralHospitalofHuainanEasternHospitalGroup,Huainan232001,China
AbstractObjective: To explore the therapeutic effect of anticoagulant treatment on pulmonary hypertension(PE) in patients with intermediate-risk PE. Methods: A total of 65 patients with intermediate-risk PE admitted to Zhongshan Hospital,Fudan University during Jan. 2008 and Dec. 2013 were chosen.According to the disease course on admission,39 PE patients within 70 d were allocated to group A, and 26 PE patients over 70 d were allocated to group B.All patients underwent Doppler ultrasound Heartbeat graph for detecting the mean pulmonary arterial pressure(mPAP), as well as D-dimer test, on admission. Patients in two groups received the same anticoagulant treatment,and the mPAP value was detected again as comparative index after treatment. Results: In group A, the mPAP after treatment decreased significantly while compared with that before treatment(P<0.01).There was no significant decline regarding mPAP in group B(P>0.05).D-dimer in group A was significantly higher than that in group B on admission(P<0.05). Conclusions: D-dimer significantly increases in patients with intermediate-risk PE within 70 d of disease course,and the mPAP decreases significantly after receiving anticoagulant treatment.However, the increase of D-dimer is not significant in patients with intermediate-risk PE over 70 d of disease course,and the decrease of mPAP after anticoagulant treatment is not significant.
Key WordsPulmonary embolism;Anticoagulant treatment;Pulmonary hypertension
肺栓塞多數(shù)是由于深靜脈系統(tǒng)中的血栓脫落、通過(guò)右心進(jìn)入并阻塞肺動(dòng)脈引起的一系列臨床病理生理改變,導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓,可進(jìn)一步導(dǎo)致右心室擴(kuò)大、右心功能障礙甚至泵衰竭和猝死等嚴(yán)重后果[1]。對(duì)于中危肺栓塞患者,是單純抗凝還是需要溶栓,一直困擾著臨床醫(yī)師。本研究通過(guò)回顧分析復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院住院患者的臨床資料,探究抗凝治療對(duì)中危肺栓塞患者肺動(dòng)脈高壓的治療作用。
1資料與方法
1.1一般資料選擇復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2008年1月—2013年12月住院的中危肺栓塞患者65例,肺栓塞的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《肺血栓栓塞癥診斷和治療指南草案》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。應(yīng)用2014年歐洲心血管病協(xié)會(huì)(European Society of Cardiology,ESC)指南中對(duì)肺栓塞的分類方法:中危肺栓塞定義為無(wú)血液動(dòng)力學(xué)障礙,但存在右心室負(fù)荷過(guò)重和(或)腦鈉肽增加和(或)存在心肌損傷(如肌鈣蛋白升高)等證據(jù)者[3]。所有65例患者均存在不同程度的肺動(dòng)脈高壓。按照入院時(shí)病程(起病至入院接受抗凝治療的時(shí)間)70 d為界限,共有39例肺栓塞患者病程70 d以內(nèi)(A組),26例肺栓塞患者病程超過(guò)70 d(B組)。2組患者性別、年齡、復(fù)查時(shí)間等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。
1.2方法
1.2.1抗凝治療2組患者在相同護(hù)理?xiàng)l件下,接受吸氧等常規(guī)對(duì)癥治療,應(yīng)用低分子肝素鈣(0.4 mL∶4 100 U,0.1 mL/10 kg)。低分子肝素鈣治療后24 h給予華法林2.5 mg,每日1次口服,根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值調(diào)整低分子肝素鈣應(yīng)用時(shí)間及華法林用量。
1.2.2評(píng)價(jià)方法入院時(shí)所有患者均接受彩色多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)定肺動(dòng)脈平均壓(mean pulmonary arterial pressure,mPAP),使用美國(guó)GE公司Logiq3 Expert彩色多普勒超聲儀,S4探頭。65例患者靜息狀態(tài)下測(cè)得的mPAP均>25 mmHg,符合肺栓塞肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均檢測(cè)D-二聚體(正常參考范圍為0~0.5 mg/L,以>0.5 mg/L 作為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)),接受抗凝治療后出院時(shí)癥狀明顯好轉(zhuǎn)或病情出現(xiàn)變化后入院復(fù)查,再次測(cè)定患者的mPAP值作為治療前后對(duì)比指標(biāo)。
2結(jié)果
表2顯示,A組治療后mPAP較治療前明顯下降(P<0.01),B組mPAP無(wú)明顯下降(P> 0.05);而A組治療前mPAP顯著低于B組,治療后差距更大(P<0.01)。表3顯示A組入院時(shí)D-二聚體明顯高于B組(P<0.01),而在治療后兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
注:與治療前比較,*P<0.01;與B組比較,#P<0.01
注:與B組比較,#P<0.01
3討論
肺栓塞是由于血栓栓子阻塞肺動(dòng)脈及其分支后,因機(jī)械阻塞、神經(jīng)內(nèi)分泌因素、低氧等原因引起肺動(dòng)脈收縮、肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓力升高,進(jìn)而導(dǎo)致右心室負(fù)荷增高,引起右心功能障礙[4]。肺栓塞發(fā)病率、病死率高,預(yù)后差[5]。其進(jìn)行性的病變發(fā)展規(guī)律對(duì)于輕、中危肺栓塞患者如何緩解臨床癥狀、延緩心肺功能的損傷是一個(gè)重大考驗(yàn),對(duì)于中危肺栓塞患者治療策略一直是困擾臨床醫(yī)師的重要問(wèn)題。
近年來(lái),肺栓塞的危險(xiǎn)分層日益受到臨床工作者的重視,因?yàn)榉嗡ㄈ颊卟∏榈妮p重程度直接關(guān)系到臨床治療策略的選擇,特別在是否選擇溶栓治療方案時(shí)具有重要的參考價(jià)值[6]。目前,除一般對(duì)癥治療外,對(duì)于高危肺栓塞患者,若無(wú)禁忌證,應(yīng)考慮溶栓治療;但對(duì)于低危肺栓塞患者,最為有效的治療方法為抗凝治療[7]。目前,對(duì)于中危肺栓塞選擇溶栓加抗凝還是單純抗凝治療仍存在爭(zhēng)議。2014年ESC指南提出原則上不建議溶栓,但是又提出了可以考慮選擇性溶栓治療的觀點(diǎn)。有研究[8]顯示,中危肺栓塞患者接受溶栓治療較單純抗凝治療的短期療效(如30 d的死亡率、肺栓塞復(fù)發(fā)率等)并無(wú)優(yōu)勢(shì)。研究[9]得出的結(jié)論也與之類似。Sors等[10]的研究發(fā)現(xiàn),溶栓組出血發(fā)生率較單純抗凝組高4.2倍。Perlroth等[11]的研究顯示,對(duì)于中危肺栓塞患者,溶栓治療的有效性較抗凝組并未顯示出優(yōu)勢(shì),反而增加了住院費(fèi)用。抗凝治療可有效預(yù)防血栓游走及再次栓塞的發(fā)生。低分子肝素是需要迅速達(dá)到抗凝作用的首選藥物[12]。在排除嚴(yán)重出血傾向、凝血功能障礙、嚴(yán)重高血壓、腦血管病史等禁忌證的情況下,應(yīng)用低分子肝素抗凝治療對(duì)肺栓塞患者可以達(dá)到良好的治療效果,其安全性顯著高于普通肝素。
肺動(dòng)脈高壓時(shí)由于人體組織缺血缺氧,肺動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,抑制了凝血酶的表達(dá),纖溶酶含量上升,激活凝血系統(tǒng);細(xì)胞缺氧環(huán)境中,單核吞噬細(xì)胞清除循環(huán)中纖維蛋白降解產(chǎn)物、纖維溶解酶的能力下降,肝臟清除纖維蛋白降解產(chǎn)物的能力減弱;組織缺氧時(shí),腎臟促紅細(xì)胞生成素分泌增加,血黏度上升,紅細(xì)胞增多,肺內(nèi)微血栓增加[13]。對(duì)機(jī)體進(jìn)行抗凝治療后,抑制了內(nèi)源性凝血途徑的啟動(dòng),降低了血黏度,使肺動(dòng)脈高壓改善。本研究發(fā)現(xiàn),病程70 d以內(nèi)的中危肺栓塞患者的mPAP在抗凝治療后明顯降低(P<0.01),病程70 d以上的中危肺栓塞患者抗凝后mPAP降低不明顯,治療后兩組間mPAP差距增大。這可能是由于病程70 d以上的患者血栓發(fā)生機(jī)化,而且肺血管發(fā)生重構(gòu)。這些患者多數(shù)為慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓,可以經(jīng)右心導(dǎo)管直接測(cè)量肺動(dòng)脈壓,需要進(jìn)行針對(duì)肺動(dòng)脈高壓的靶向治療甚至肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)。而慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓一般不建議溶栓。
D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子Ⅷ交聯(lián)后再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物,是一種特異性的纖溶過(guò)程標(biāo)記物[14]。發(fā)生肺栓塞時(shí)可致血管內(nèi)皮機(jī)械性損傷,缺氧及免疫復(fù)合物沉著等刺激血小板附著和集聚,激活凝血反應(yīng)鏈,患者血液處于高凝狀態(tài),血中D-二聚體含量急劇升高,故D-二聚體是發(fā)生肺栓塞的重要指標(biāo)之一[15]。有研究[16]表明D-二聚體升高可能與血栓延展和肺栓塞的嚴(yán)重程度線性相關(guān),D-二聚體升高還可能與血栓形成時(shí)間成反比。因此,本研究試圖比較治療干預(yù)前D-二聚體濃度在起病不同時(shí)間的中危肺栓塞患者中的差異。如肺栓塞發(fā)生1~4周內(nèi)未進(jìn)行溶栓,栓子與主肺動(dòng)脈、葉、段或亞段肺動(dòng)脈壁粘為一體,逐漸轉(zhuǎn)化為含有內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的結(jié)締組織。慢性血栓栓塞促進(jìn)肺毛細(xì)血管細(xì)胞和炎性細(xì)胞過(guò)度增殖,導(dǎo)致小動(dòng)脈病變,與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓時(shí)肺動(dòng)脈重構(gòu)的病理變化相似[17]。病程時(shí)間越長(zhǎng),以上病理改變可能越顯著。一般臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為,病程3個(gè)月內(nèi)的肺栓塞為急性和亞急性,而超過(guò)3個(gè)月的則為慢性。我們?cè)诒狙芯恐邪l(fā)現(xiàn),若以90 d為界,兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn),病程70 d以內(nèi)的肺栓塞患者 D-二聚體顯著升高,而超過(guò)病程70 d者D-二聚體升高不明顯,在治療后兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一般認(rèn)為,D-二聚體含量與新鮮血栓含量成正比,說(shuō)明70 d以內(nèi)的血栓中新鮮血栓比例可能較高。這也說(shuō)明及早診斷和治療肺栓塞的重要性,而D-二聚體的這種差異也可以解釋肺動(dòng)脈壓的組間差異。所以臨床上經(jīng)驗(yàn)性認(rèn)為,以3個(gè)月為界,劃分急慢性肺栓塞似乎缺乏根據(jù),70 d左右可能是一個(gè)比較合理的分界點(diǎn)。
綜上所述,肺栓塞患者D-二聚體升高程度可為預(yù)測(cè)肺栓塞發(fā)生時(shí)間及評(píng)估抗凝治療療效提供參考。更早抗凝治療可有效控制肺動(dòng)脈高壓的情況,緩解疾病的進(jìn)一步發(fā)展。病程超過(guò)70 d的患者,盡管進(jìn)行了有效抗凝,但是mPAP降低不明顯,可能為慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓,應(yīng)該在抗凝基礎(chǔ)上,加用肺動(dòng)脈高壓的靶向藥物治療。另外,患者及時(shí)就診、醫(yī)師及時(shí)診斷對(duì)于改善肺栓塞的預(yù)后有重要價(jià)值。
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通訊作者蔣進(jìn)軍,E-mail:jinjundoc@163.com
基金項(xiàng)目:國(guó)家“十二五”科技支撐計(jì)劃(編號(hào):2011BAI11B7)