·綜述·

microRNA參與急性腎損傷的研究進(jìn)展

吳聲丁小強(qiáng)方藝

Research Development of MicroRNA Involving in Acute Kidney InjuryWUShengDINGXiaoqiangFANGYi

DepartmentofNephrology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是一種涉及多學(xué)科的臨床常見(jiàn)危重病癥。AKI的發(fā)病率在綜合性醫(yī)院為5%～15%，在重癥監(jiān)護(hù)病房則達(dá)30%～60%[1-3]。2004—2008年176 155例住院患者的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)[4]顯示，住院患者AKI發(fā)病率為3.19%，病死率為19.68%，經(jīng)校正后AKI患者對(duì)所有患者住院病死率的比值比(OR)為9.86。盡管近年來(lái)血液凈化技術(shù)已有長(zhǎng)足進(jìn)步，但AKI患者的死亡率仍居高不下，重要原因之一是缺乏有效的早期診斷和防治手段。目前臨床上常用的腎功能指標(biāo)，例如血清尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和肌酐(creatinine, Cr)等在腎臟損傷早期缺乏敏感性和特異性。因此，目前AKI防治的基礎(chǔ)研究主要集中于：(1)尋找新的、更為敏感的早期診斷的新標(biāo)志物；(2)探索AKI治療的分子靶點(diǎn)和特異信號(hào)途徑。近年來(lái)研究證實(shí)，微小RNA(microRNA, miRNA)廣泛參與細(xì)胞增生、凋亡、免疫炎性反應(yīng)等多種機(jī)體生物學(xué)過(guò)程的調(diào)控，在AKI的發(fā)病中也起著至關(guān)重要的作用。

1miRNA概述

miRNA是一類由21～ 25個(gè)核苷酸組成的內(nèi)源性非蛋白質(zhì)編碼的RNA序列，它們參與的基因調(diào)控是遺傳程序中最基本的一步。miRNA能在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)，其通過(guò)與靶基因 mRNAs 的3′非翻譯區(qū)(untranslating region，UTR)完全或不完全互補(bǔ)結(jié)合，降解靶基因mRNAs或抑制其翻譯，從而有效抑制相關(guān)蛋白的合成[5-6]。人類編碼蛋白的基因中至少有1/3受到 miRNA的調(diào)控；而在單個(gè)基因的3′UTR中也發(fā)現(xiàn)能與多個(gè) miRNAs互補(bǔ)的位點(diǎn)，提示miRNA組合調(diào)控模式十分復(fù)雜。miRNA既扮演著“管理員”的角色，使生命活動(dòng)有條不紊地進(jìn)行，又是決定某些關(guān)鍵事件的分子開(kāi)關(guān)，并能有效沉默機(jī)體所不需要的靶基因，廣泛涉及細(xì)胞的分化、增殖、代謝和凋亡等。miRNA在個(gè)體發(fā)育和一些疾病尤其是腫瘤發(fā)生中的作用越來(lái)越受到關(guān)注，并已成為治療研究的重要靶點(diǎn)。miRNA在腎臟中作用的報(bào)道始于2004年。之后的多項(xiàng)研究表明，miRNA在腎臟的發(fā)育及生理、病理過(guò)程中也起了重要作用。

miRNA的成熟過(guò)程包括若干步驟。首先，miRNA基因翻譯后的初級(jí)產(chǎn)物——pri-miRNA在細(xì)胞核內(nèi)經(jīng)核糖核酸酶Drosha加工，形成具有莖-環(huán)結(jié)構(gòu)的pre-miRNA；然后，pre-miRNA進(jìn)入胞質(zhì)，被Dicer酶加工成雙鏈RNA(miRNA：miRNA*)，其中一條鏈被降解，而另一條鏈則與RNA誘導(dǎo)沉默體(RISC)相整合后進(jìn)行靶基因調(diào)控[7-8]。

隨著對(duì)miRNA研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，miRNA不僅能穩(wěn)定地在組織或細(xì)胞中表達(dá)，同時(shí)也能以一種穩(wěn)定的、游離的狀態(tài)存在于各種體液中，包括尿液、血液、唾液和乳汁等。這類游離的miRNA的來(lái)源和存在形式目前尚未明了，但是一般認(rèn)為有三種可能：(1)來(lái)自組織損傷，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生凋亡或壞死時(shí)，細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的miRNA被動(dòng)釋放；(2)來(lái)自微泡(microvesicle，MV)的主動(dòng)分泌，微泡是正?；虿±淼那闆r下各類細(xì)胞釋放出的膜封閉的細(xì)胞碎片，如外泌體和囊泡；(3)miRNA 結(jié)合蛋白途徑，循環(huán)中的miRNAs可以與HDL(high-density lipoprotein)，AGO-2(argonaute-2)，NPM-1(nucleophosmin-1)蛋白相結(jié)合，從而不被RNA酶降解。此外，盡管miRNA的分子量很小，但在透析時(shí)不會(huì)被透析膜清除，這也證實(shí)了miRNA在血液中與大分子物質(zhì)相結(jié)合且穩(wěn)定存在[9]。因此，miRNAs可能因其易獲得性和穩(wěn)定性而成為一種潛在的AKI防治靶點(diǎn)或早期診斷的生物標(biāo)志物。

2miRNA與腎臟缺血再灌注損傷(ischemic reperfusion injury, IRI)的關(guān)系

IRI是AKI發(fā)生的重要機(jī)制。Dicer在miRNA成熟過(guò)程中起重要作用。研究[10]通過(guò)敲除C57BL/6小鼠腎臟近曲小管上皮細(xì)胞的Dicer基因(PT Dicer-/-)，探究腎小管上皮細(xì)胞miRNA與IRI的關(guān)系。結(jié)果表明，小鼠近曲小管上皮細(xì)胞PT Dicer-/-不影響腎臟的發(fā)育和生理功能，然而發(fā)生雙側(cè)腎臟IRI后，與對(duì)照組相比，PT Dicer-/-小鼠更耐受IRI，腎臟病理?yè)p傷程度輕，存活率更高。同時(shí)，該研究比較了兩組小鼠腎皮質(zhì)miRNAs的表達(dá)豐度， miRNA微陣列芯片分析結(jié)果顯示，標(biāo)記的173種miRNAs中有139種(80.3%)的表達(dá)豐度在PT Dicer-/-組顯著下調(diào)，包括在正常腎組織富集的miR-192、miR-194以及在多種臟器中高表達(dá)的miR-16，提示miRNA參與IRI過(guò)程。隨后，Godwin等[11]在單側(cè)腎臟IRI小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，缺血腎組織中有9種miRNAs(miR-21、miR-20a、miR-146a、miR-199a-3p、miR-214、miR-192、miR-187、miR-805、miR-194)的表達(dá)豐度發(fā)生顯著變化。其中，miR-21和miR-20a在缺血再灌注后立即上調(diào)；miR-146a、miR-199a-3p、miR-214在缺血再灌注3 d后上調(diào)，其中前兩者的表達(dá)豐度在觀察期間保持上調(diào)，而miR-214則在缺血再灌注第21天開(kāi)始衰減；miR-192和miR-187 在對(duì)照組中較基線值表達(dá)上調(diào)并保持平穩(wěn)，而在IRI組中豐度持續(xù)下降；IRI組小鼠腎組織的miR-805 和miR-194的表達(dá)豐度雖然下降，但與對(duì)照組的表達(dá)趨勢(shì)相似。Godwin等同時(shí)對(duì)NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞功能缺失的R0/cg0雙基因敲除小鼠施以相同的缺血再灌注打擊，所獲得的腎臟miRNA的指紋圖譜與野生型小鼠相似。由此證明，缺血再灌注時(shí)miRNA的這些變化與免疫炎性反應(yīng)無(wú)關(guān)，是IRI特有的指紋圖譜。

有多項(xiàng)研究報(bào)道了單個(gè)miRNA在腎損傷過(guò)程中的作用。研究[12]發(fā)現(xiàn)，miR-494的靶基因之一是激活轉(zhuǎn)錄因子-3(activating transcription factor-3，ATF-3)；上調(diào)miR-494可抑制ATF-3表達(dá)，進(jìn)而通過(guò)NF-κB途徑調(diào)節(jié)炎性因子和黏附分子的釋放，促進(jìn)炎性反應(yīng)，從而加重IRI。該研究還發(fā)現(xiàn)，盡管血漿miR-494水平與AKI發(fā)病無(wú)關(guān)，但是尿液miR-494豐度與AKI的發(fā)生呈正相關(guān)，且尿液miR-494的表達(dá)變化早于血肌酐變化。

低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF) 在腎臟對(duì)缺血/缺氧的反應(yīng)調(diào)節(jié)中起重要作用。作為維持氧自穩(wěn)平衡的核心調(diào)控因子，HIF調(diào)控多種低氧應(yīng)答基因的表達(dá)。這些基因產(chǎn)物或能增加缺氧組織的氧供和氧運(yùn)輸能力，或能降低細(xì)胞耗氧量，從而緩解氧供需失衡，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，使機(jī)體對(duì)缺血缺氧耐受和適應(yīng)。Aguado-Fraile等[13]研究發(fā)現(xiàn)，低氧刺激誘導(dǎo)HIF-1α上調(diào)后，miR-127的表達(dá)上調(diào)；而體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，過(guò)表達(dá)miR-127可改善近曲小管上皮細(xì)胞由低氧刺激所致的骨架結(jié)構(gòu)和細(xì)胞黏附功能的異常，表現(xiàn)為黏著斑復(fù)合物(focal adhesion complexes，F(xiàn)AC)分解、緊密連接破壞以及肌動(dòng)蛋白解聚等現(xiàn)象被逆轉(zhuǎn)。已證實(shí)miR-127的靶基因是驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員3B(kinesin family member 3B，KIF3B)，后者參與腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)吞和微管轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)輸，且其表達(dá)與miR-127的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。miR-127上調(diào)能通過(guò)下調(diào)KIF3B而介導(dǎo)離子轉(zhuǎn)運(yùn)的正確定位，減少近曲小管細(xì)胞的內(nèi)吞，減少能量損耗，起到對(duì)腎組織的保護(hù)作用。由此可見(jiàn)，miR-127在腎損傷中起重要作用，也可以作為AKI潛在的生物學(xué)標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

3miRNA與腎毒性物質(zhì)所致AKI的關(guān)系

藥物是導(dǎo)致AKI的重要因素之一，包括氨基糖苷類氨基酸和抗腫瘤藥物等。順鉑是治療腫瘤最常見(jiàn)和最有效的藥物之一，其主要的不良反應(yīng)是腎毒性，發(fā)生率為25%～35%。順鉑通過(guò)ATR-Chk2信號(hào)途徑激活p53，進(jìn)而破壞腎小管上皮細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡。然而，p53的作用具有兩面性，它既參與腎小管上皮細(xì)胞損傷，也可以通過(guò)上調(diào)miR-34a發(fā)揮一定的腎臟保護(hù)作用。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)[14]證實(shí)，順鉑可以誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞miR-34a水平上調(diào)，而在應(yīng)用p53抑制劑或在p53基因敲除的小鼠模型中，順鉑對(duì)miR-34a的上調(diào)作用消失，可見(jiàn)p53介導(dǎo)了順鉑誘導(dǎo)的miR-34a表達(dá)上調(diào)；另一方面，采用anti-miR-34a抑制腎小管上皮細(xì)胞中的miR-34a表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，反之，促進(jìn)miR-34a過(guò)表達(dá)可減少細(xì)胞壞死、增加細(xì)胞活力，提示miR-34a在順鉑誘導(dǎo)的AKI中起保護(hù)作用。

4miRNAs與缺血預(yù)適應(yīng)的關(guān)系

缺血/缺氧引起器官損傷取決于兩個(gè)方面，即缺血/缺氧的程度和器官對(duì)缺血/缺氧的耐受程度。如果器官對(duì)缺血/缺氧耐受，則不會(huì)發(fā)生損傷或損傷的程度較輕。短時(shí)間的缺血預(yù)處理能顯著減輕器官后續(xù)嚴(yán)重缺血引起的損傷，這種機(jī)體的自我保護(hù)現(xiàn)象稱為缺血耐受或缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic preconditioning, IPC)，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)有力的預(yù)防缺血性器官損傷的內(nèi)源性措施。IPC最早是在有關(guān)心和腦的研究中被提出，之后的研究(包括我們科室近十余年的研究)均證實(shí)腎臟IPC可以減輕二次缺血打擊對(duì)腎臟的損傷。因此，誘導(dǎo)缺血/缺氧耐受可有效防治急性缺血性腎損傷。

我們的研究[15]證明，15 min的腎臟缺血處理可以使腎臟耐受后續(xù)的缺血打擊，并減輕IRI的程度；預(yù)缺血的腎保護(hù)作用與腎組織miR-21的表達(dá)上調(diào)相關(guān)，而miR-21的上調(diào)可抑制程序性細(xì)胞凋亡因子4(programmed cell death protein 4,PDCD-4)的表達(dá)，減少細(xì)胞死亡，進(jìn)而預(yù)防或減輕腎臟缺血損傷程度。而miR-21的上調(diào)依賴于HIF-1α的表達(dá)上調(diào)，如采用HIF-1α decoy技術(shù)抑制HIF表達(dá)，則可抑制miR-21的表達(dá)。在成功建立腎臟缺血預(yù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上，我們還建立了不同策略誘導(dǎo)的腎臟缺血/缺氧耐受模型。我們近期的研究[16]發(fā)現(xiàn)，氙氣預(yù)處理也可保護(hù)對(duì)IRI的保護(hù)作用腎臟。經(jīng)氙氣預(yù)處理過(guò)的小鼠在遭受缺血刺激時(shí)，腎小管細(xì)胞的損傷減輕；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，氙氣預(yù)處理后，miR-21表達(dá)上調(diào)，如采用anti-miR-21抑制腎組織miR-21表達(dá)，則氙氣的保護(hù)作用減弱，提示miR-21在氙氣預(yù)處理IRI中起著重要作用。此外，我們?cè)诎被擒疹愓T導(dǎo)的腎毒性動(dòng)物模型中也證實(shí)，氙氣預(yù)處理通過(guò)上調(diào)miR-21豐度而減輕腎毒性[17]。可見(jiàn)，無(wú)論是在預(yù)缺血處理還是氙氣誘導(dǎo)的缺氧耐受中，miR-21都發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。

5分泌型miRNA

分泌型miRNA以微泡形式或與蛋白質(zhì)結(jié)合的形式穩(wěn)定存在于體液中。與其他以游離形式存在的miRNA最主要的區(qū)別在于，分泌型miRNA是細(xì)胞主動(dòng)耗能分泌的。它可以作為細(xì)胞間聯(lián)系的一種重要分子，廣泛存在于各種細(xì)胞內(nèi)，其生物學(xué)作用不受細(xì)胞間距離的影響，且供者細(xì)胞分泌的miRNA能夠影響受者細(xì)胞的基因表達(dá)[18]。

由內(nèi)皮干細(xì)胞(EPC)主動(dòng)分泌的富含miRNA的微泡在缺血再灌注時(shí)能保護(hù)受損器官，減輕IRI。德國(guó)學(xué)者Cantaluppi等[19]采用微陣列技術(shù)對(duì)EPC和EPC分泌微泡進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)有131種miRNA為兩者共有，另有26種miRNA僅富集于微泡中，其中包括促進(jìn)血管新生的miR-126和抑制凋亡的miR-296。在體內(nèi)試驗(yàn)中，將從外周血EPC中分離的微泡從尾靜脈及時(shí)注入發(fā)生缺血損傷的大鼠體內(nèi)后可以促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞增生，減少上皮細(xì)胞凋亡，減少白細(xì)胞浸潤(rùn)；而用RNase處理、敲除Dicer基因或用anti-miR-126﹑anti-miR-296處理EPC后，這種保護(hù)作用消失。因此認(rèn)為，分泌型miRNA對(duì)AKI起保護(hù)作用。

分泌型miRNA不僅可以在AKI中起保護(hù)作用，而且因其具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、不易受尿液因素影響、變化出現(xiàn)早、可無(wú)創(chuàng)性獲得等優(yōu)點(diǎn)，還可以作為AKI的特異性生物標(biāo)志物。miR-21不僅在腎組織中條件性高表達(dá)，而且當(dāng)腎臟遭遇缺血損傷時(shí)，其在體液(尿液和血液)中呈時(shí)序性變化。臨床研究[20]顯示，血漿和尿液中的miR-21的豐度與心臟術(shù)后AKI的進(jìn)展程度及患者預(yù)后相關(guān)，因此，miR-21可能作為AKI早期診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)的新的生物標(biāo)志物。Lorenzen等[21]研究了77例AKI患者血漿miRNAs的指紋圖譜，發(fā)現(xiàn)接受腎臟替代治療的AKI危重患者的血漿miR-210上調(diào)，多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析和Kaplan-Meier曲線分析均證明血漿miR-210是患者28 d存活率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[22]發(fā)現(xiàn)，miR-10a 和 miR-30d是富集于腎臟的miRNA。小鼠發(fā)生AKI時(shí)，盡管血漿中的miR-10a 和 miR-30d豐度變化不大，但尿液miR-10a 和 miR-30d豐度顯著增加，且其含量與腎損傷的程度呈正相關(guān)。與AKI的其他生物標(biāo)志物相比，分泌型miRNA具有穩(wěn)定、不受尿液性狀影響、敏感性高的優(yōu)勢(shì)，可能是更為理想的AKI生物標(biāo)志物。

6總結(jié)

miRNA廣泛涉及細(xì)胞最基本的生命活動(dòng)過(guò)程，如分化、增殖、代謝和凋亡等，在疾病中的作用越來(lái)越受到關(guān)注，并已成為腎臟疾病治療研究的重要靶點(diǎn)，也是AKI研究的熱點(diǎn)。miRNA通過(guò)多種機(jī)制參與不同病因所導(dǎo)致的AKI發(fā)病，是AKI發(fā)病的重要調(diào)控因子，且是AKI早期診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物。但是，miRNAs作為AKI生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用和推廣目前仍有一些問(wèn)題：(1)miRNAs能否反映腎組織細(xì)胞是亞致死性損傷、凋亡或壞死；(2)miRNAs能否動(dòng)態(tài)反映腎損傷的演變過(guò)程(是在加重還是逐步恢復(fù))；(3)miRNAs能否用于病因的診斷，是單純?nèi)毖?，還是藥物、毒素所致；(4)miRNAs用于檢測(cè)AKI的可行性和經(jīng)濟(jì)效益如何。相信隨著技術(shù)的發(fā)展和相關(guān)研究的深入，上述質(zhì)疑都能得到解決。

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中圖分類號(hào)(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科，上海200032)R692

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

通訊作者方藝，E-mail:fang.yi@zs-hospital.sh.cn

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81200557)；上海市衛(wèi)生局科研計(jì)劃課題資助項(xiàng)目(編號(hào)：20114275)