劉俊祥 崔麗英

慢性阻塞性肺疾病的研究進(jìn)展

劉俊祥 崔麗英

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種不完全可逆氣流受限的氣道慢性炎癥性疾病，長期有害顆粒(如香煙煙霧、粉塵等)吸入與其發(fā)病密切相關(guān)，其致病機(jī)制尚不明確，主要認(rèn)為是氣道慢性炎癥。肺功能是COPD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，目前仍需更早期可以診斷COPD的檢查手段應(yīng)用于臨床，為COPD的早防早干預(yù)奠定基礎(chǔ)。近年來已對COPD進(jìn)行了較全面研究，本文將對COPD的危險因素、發(fā)病機(jī)制、檢查方法等方面進(jìn)行綜述。

慢性阻塞性肺疾??；病因；發(fā)病機(jī)制；檢查方法

1 慢性阻塞性肺疾病(COPD)的危險因素

1.1 吸煙 在COPD的發(fā)病中，吸煙一直被認(rèn)為是重要的危險因素之一，有資料表明71.6%的COPD發(fā)病與吸煙有關(guān)，是COPD進(jìn)展和死亡的危險因子，被動吸煙危害與主動吸煙一樣，同樣增加COPD發(fā)生的風(fēng)險，與不吸煙者相比，吸煙者出現(xiàn)呼吸道癥狀和肺功能異常的概率更高，每年第1秒用力呼氣容積(FEV1)下降速度更快，COPD的死亡率更高[1]。被動吸煙者女性發(fā)生肺功能損害的危險性可能比男性更高。戒煙可使已經(jīng)下降的肺功能得到不同程度的改善，平均每日吸煙量越大、吸煙時間越長，罹患COPD的風(fēng)險越高，煙霧中的危險成分可逐漸導(dǎo)致纖毛運(yùn)動障礙，甚至纖毛變短、脫落等，氣短分泌物滯留，排出障礙，慢性長期氣道損害，造成氣道黏液腺和杯狀細(xì)胞增生肥大，黏液分泌增多，小氣道壁的纖維化和結(jié)構(gòu)重塑，氣道狹窄，從而引起不可逆的氣流阻塞。香煙的煙霧能夠直接或間接刺激應(yīng)激或瀕死細(xì)胞釋放損害分子，通過觸發(fā)模式識別受體而激活固有免疫細(xì)胞如上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞[2]。煙草浸出液中分離出高濃度丙烯醛和丁烯醛，能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞釋放白介素-8和巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子α，引起慢性的肺部炎癥。對于煤礦工人的調(diào)查[3]也表明，吸煙指數(shù)越高，煤工塵肺合并COPD的比例也增加。

1.2 遺傳因素 COPD是多重因素相互作用的多基因病變，具有一定的家族易患傾向，基因是決定其遺傳易患性的關(guān)鍵因素，其遺傳易患性已受到眾多學(xué)者重視，并進(jìn)行了較多研究。首先，在COPD發(fā)病機(jī)制中蛋白酶和抗蛋白酶失衡理論明顯受到重視，主要的抗蛋白酶有α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)基因及α1抗糜蛋白酶(α1-ACT)基因，而α1-AT基因純合子已被確定為COPD的危險因素，而直接的證據(jù)是遺傳性α1-AT的缺乏可使彈性蛋白酶-抗彈性蛋白酶失衡，產(chǎn)生肺氣腫變化[4]；α1-AT由肝臟合成，是一種強(qiáng)有力的抗蛋白酶，主要通過抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的活性發(fā)揮作用，避免肺部纖維結(jié)締組織遭破壞。α1-AT缺乏為常染色體隱性遺傳疾病，在COPD患者中，蛋白酶-抗蛋白酶平衡失調(diào)嚴(yán)重，其失衡程度與COPD嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，吸煙會加重蛋白酶和抗蛋白酶失衡。但英國Quint JK等[5]研究發(fā)現(xiàn)α1-AT11478G/A變體和COPD的發(fā)展及肺功能的下降無關(guān)。

2 COPD的發(fā)病機(jī)制

2.1 肺部慢性炎癥 COPD作為一種復(fù)雜的全身性疾病，其發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，但目前對其的研究已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展[6-7]。主要認(rèn)為與肺部慢性炎癥有關(guān)。謝娟等[8]在研究中發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平與IL-17正相關(guān)，提示它可能作為一種新的促炎因子參與了COPD的炎癥反應(yīng)。主要參與的炎癥細(xì)胞為中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等，激活的炎癥細(xì)胞可釋放多種炎性介質(zhì)，如白三烯B4(LTB4)、IL-8、TNF-α等，最終將使肺內(nèi)氧化與抗氧化等失衡，逐漸破壞氣道正常結(jié)構(gòu)及進(jìn)一步加重肺部炎癥。吸煙過程中可生成高濃度的氧化物，該物質(zhì)提高氣道的氧化應(yīng)激反應(yīng)，使抗氧化物質(zhì)還原型谷胱甘肽(GSH)減少，上皮細(xì)胞功能嚴(yán)重受損，甚至缺失，此外，氧化應(yīng)激反應(yīng)通過刺激肺泡巨噬細(xì)胞，并釋放活性氧化物及趨化炎癥細(xì)胞聚集在氣道壁。IL-8可由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生，吸煙、感染也可誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-8。中性粒細(xì)胞可極易被IL-8激活，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞形態(tài)改變、趨化，引起細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度一過性升高，促使脫顆粒改變及溶酶體釋放等呼吸爆發(fā)形成，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。TNF-α是一種多功能的細(xì)胞因子，可使IL-8合成和釋放增加[9]。TNF-α對中性粒細(xì)胞的作用方面，與IL-8有一定的相似度，TNF-α可激活多種轉(zhuǎn)錄因子，如核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)，放大炎癥，增加IL-8等炎癥介質(zhì)的表達(dá)，從而引起炎癥反應(yīng)。

2.2 氧化應(yīng)激機(jī)制 機(jī)體在正常生理情況下，存在氧化和抗氧化系統(tǒng)，保證體內(nèi)氧化物的產(chǎn)在氧化和抗氧化系統(tǒng)，保證體內(nèi)氧化物的產(chǎn)生和清除處于相對平衡狀態(tài)。任何致病因素?fù)p傷該系統(tǒng)，均會導(dǎo)致氧化與抗氧化機(jī)制失衡，引起氧化物產(chǎn)生增加或(和)抗氧化物減少、缺乏，引起氧化應(yīng)激產(chǎn)生，最終造成氣道和肺實質(zhì)的損害。氧化物產(chǎn)生主要來源于內(nèi)源性(如肺泡巨噬細(xì)胞，上皮細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞等)和外源性(香煙煙霧，污染的空氣等)，其氧化物為丙烯醛、過氧化氫(H2O2)、氮氧化物(NO、NO2等)、活性氧(ROS)等，其中內(nèi)源性及外源性途徑均產(chǎn)生ROS，且該氧化物對肺組織造成損害最突出；ROS可通過激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；激活轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控多種促炎基因表達(dá)；損傷值廣抗胰蛋白酵素和SLPI等抗蛋白酶，加速損傷肺實質(zhì)等；ROS可通過氣道上皮細(xì)胞損傷，促使分泌高分子量的復(fù)合糖，削弱正常黏膜功能；增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞通透性，此外對肺泡Ⅱ型細(xì)胞起到一定的溶解作用，并減弱損傷后上皮細(xì)胞參與修復(fù)的能力，抑制成纖維細(xì)胞增殖、聚集，損傷彈性蛋白的合成與修復(fù)，破壞細(xì)胞外基質(zhì)平衡的重建。香煙中的氧化物可直接作用于α1-AT基因，干擾其表達(dá)[10]。更多的機(jī)制還包括蛋白酶-抗蛋白酶失衡、多基因遺傳等，最終引起肺組織損傷，促使肺氣腫、COPD的發(fā)生。近期研究表明噬中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)可促進(jìn)支氣管上皮分泌IL-8與α1-AT相互配合產(chǎn)生趨化活性以及合并其他蛋白酶降解肺免疫球蛋白(IgA)和C3b受體，從而打破肺的免疫防御系統(tǒng)，加強(qiáng)了炎癥和細(xì)菌感染，促進(jìn)了COPD的發(fā)展[11]。

3 COPD的輔助檢查

3.1 肺功能檢查 肺功能作為判斷氣流受限的重要客觀指標(biāo)，被認(rèn)為是診斷COPD的金標(biāo)準(zhǔn)，對肺通氣功能進(jìn)行全面了解，對病情加重風(fēng)險、嚴(yán)重程度評價、疾病進(jìn)展、預(yù)后及治療反應(yīng)等均有重要意義。依據(jù)肺功能指標(biāo)對肺功能進(jìn)行病情分級，F(xiàn)EV1和FEV1/FVC降低來確定氣流受限，F(xiàn)EV1占預(yù)計值%是評價中、重度氣流受限的良好指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1對于評估血漿生物標(biāo)志變化有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，COPD患者中FEV1下降較快者其血漿C反應(yīng)蛋白水平增高。給予患者支氣管舒張劑后的FEV1/FVC＜70%，可以確定為持續(xù)存在氣流受限。2009年版的GOLD指出“這一固定比值在老年人可能會導(dǎo)致COPD的診斷過度，而在低于45歲的成人可能會導(dǎo)致診斷不足，特別是對于輕度患者”[12]。部分學(xué)者認(rèn)為，單用FEV1進(jìn)行氣流受限的可逆程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)可能存在較大局限性，不能對COPD患者使用支氣管舒張劑后肺功能測試的真實結(jié)果準(zhǔn)確反映。高怡等[13]對大型綜合醫(yī)院的用力肺功能測試的質(zhì)量的調(diào)查結(jié)果表明，肺功能報告質(zhì)量不容樂觀，多數(shù)的報告僅達(dá)到部分質(zhì)量的控制標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果存在不同程度的誤差和錯誤。

3.2 影像學(xué)及實驗室檢查 胸部X線檢查對早期COPD無明顯提示，后期可出現(xiàn)肺紋理增多和紊亂、肺過度充氣等征象，合并肺動脈高壓和肺源性心臟病時，胸片可見右心影增大，肺動脈圓錐膨隆，肺門血管影擴(kuò)大及右下肺動脈增寬等征象。胸部CT檢查不作為COPD的常規(guī)檢查。在鑒別診斷時，可行胸部CT檢查；高分辨率CT對辨別小葉中央型或全小葉型肺氣腫及確定肺大皰的大小和數(shù)量，有很高的敏感性和特異性，對預(yù)計肺大皰切除或外科減容手術(shù)等的效果有一定價值。COPD患者臨床癥狀提示有呼吸衰竭時，進(jìn)行血?dú)夥治鰴z查，根據(jù)血?dú)饨Y(jié)果，診斷呼吸衰竭及低氧嚴(yán)重程度，指導(dǎo)進(jìn)一步治療。低氧血癥時，血紅蛋白和紅細(xì)胞增高，但有些患者表現(xiàn)為貧血。COPD合并肺部感染時，痰涂片可出現(xiàn)大量中性白細(xì)胞，痰培養(yǎng)可檢出致病菌。

3.3 核素肺灌注顯像檢查 核素肺灌注顯像顯示肺組織的血流灌注情況，常用顯像劑為Tc標(biāo)記的巨聚白蛋白(Tc-MAA)。一次靜脈注入Tc-MAA 37 MBq(含MAA 0.5 mg，約20～50萬直徑為10～60 μm顆粒)后，可以均勻地暫時栓塞在肺毛細(xì)血管床內(nèi)，局部栓塞的顆粒數(shù)與該處血流灌注量成正比，用γ相機(jī)行多體位圖像采集以獲得肺毛細(xì)血管床影像，影像的放射性分布反映肺內(nèi)各部位血流灌注情況；由于栓塞的毛細(xì)血管僅占毛細(xì)血管總數(shù)的幾十萬分之一，不會引起心肺血液動力學(xué)和肺功能的改變，是一種安全的檢查。

3.3.1 核素肺灌注顯像檢查在COPD中的應(yīng)用COPD肺氣腫是呼吸內(nèi)科的多發(fā)病、常見病，主要發(fā)生的病理改變有終末的細(xì)支氣管到肺泡發(fā)生持續(xù)性的擴(kuò)張，致使肺泡壁發(fā)生破壞和氣管出現(xiàn)變形，與其相伴行的肺部小血管出現(xiàn)了炎癥性改變，中膜的平滑肌發(fā)生了水腫、變性與壞死等致使毛細(xì)血管床數(shù)減少，肺泡的周圍毛細(xì)血管出現(xiàn)了廣泛的損傷，讓血液灌注出現(xiàn)減少。核素肺灌注顯像則是正是通過研究血流變化的特點(diǎn)。通過靜脈注射對比劑后進(jìn)行同層連續(xù)掃描，獲取該層面每一像素密度同時間變化曲線，反映出對比劑在器官中濃度的變化情況，能夠間接的反應(yīng)組織器官灌注量變化[14]。表面通透性反映出COPD患者毛細(xì)血管網(wǎng)破壞，通透性下降，因此對比劑不容易由毛細(xì)血管的基膜進(jìn)入到組織間隙，其通透性低于正常人[15]。Jogi等[16]應(yīng)用SPECT肺通氣/灌注檢查評價COPD，證實SPECT肺通氣/血流檢查在COPD早期具有較高的診斷靈敏度，通氣/血流道與肺氣腫程度顯著相關(guān)，可反映肺通氣功能。該作者還認(rèn)為可依據(jù)通氣/血流值對COPD進(jìn)行輕、中、重度劃分。Suga等[17]通過38位肺氣腫患者行核素肺通氣灌注掃描顯示此方法對肺氣腫的量化有意義。

3.3.2 核素肺灌注顯像的優(yōu)點(diǎn) 核醫(yī)學(xué)作為一種功能影像方法，在肺部疾病的診斷中發(fā)揮著重要作用；肺灌注掃描作為一種無創(chuàng)性檢查手段，而且可直接觀察肺血流分布等優(yōu)點(diǎn)。核素肺灌注顯像具有簡便、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，是評價療效和隨診觀察的理想常規(guī)方法；早在2000年，Seppenwoolde等[18]就提出了應(yīng)用SPECT肺灌注圖像定量分析局部肺功能的方法。核素肺灌注顯像取代灌注平面顯像，充分發(fā)揮SPECT肺血流灌注顯像的高靈敏度，以及CT強(qiáng)特異性的優(yōu)點(diǎn)，進(jìn)一步明確造肺血流灌注缺失的原因及缺失的程度，明顯提高核素肺灌注顯像的特異性。于亞彬等[19]應(yīng)用SPECT/CT圖像融合軟件按CT解剖命名標(biāo)準(zhǔn)對肺灌注橫斷面、矢狀面及冠狀面圖像上肺段進(jìn)行劃分，在核醫(yī)學(xué)圖像上得到了精確的解剖定位。

綜上所述，COPD已成為呼吸系統(tǒng)的常見病，其患病率逐年增加，嚴(yán)重威脅人類健康，對社會造成重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，隨著我們對該病的不斷認(rèn)識，早期診斷及干預(yù)治療已成為重點(diǎn)，核素肺灌注檢查作為一種無創(chuàng)性檢查手段，可早期發(fā)現(xiàn)肺毛細(xì)血管床損害程度，其改變與肺動脈壓的關(guān)系比較直接，早期診斷具有重要價值，對于改善COPD的預(yù)后非常重要，目前，核素肺灌注顯像應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病還少見[20]，隨著研究的不斷深入，肺灌注顯像在慢性阻塞性肺疾病的早期診斷中發(fā)揮重要作用。

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2014-10-24)

1005-619X(2015)02-0133-03

10.13517/j.cnki.ccm.2015.02.008

010110內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

崔麗英