管懋彬，趙錫海，杜芳，李澄

卒中以其高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率等特點(diǎn)，給人類(lèi)健康造成極大威脅，現(xiàn)已成為我國(guó)居民的首位致死性疾病[1]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，顱內(nèi)、外動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）易損斑塊破裂所引發(fā)的血栓栓塞，是缺血性卒中的主要原因之一[2-3]。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的主動(dòng)脈弓AS斑塊與隱源性缺血性卒中關(guān)系密切[4]。了解卒中相關(guān)的AS易損斑塊的病理學(xué)特征和分布規(guī)律，對(duì)于卒中的病因?qū)W預(yù)防、診斷和治療具有重要的意義。大量研究表明，AS易損斑塊的病理學(xué)特征在顱內(nèi)、外頸動(dòng)脈和主動(dòng)脈弓存在一定的差異，其發(fā)生率在不同種族的人群中亦有一定的特點(diǎn)。本文將對(duì)發(fā)生于顱內(nèi)、外動(dòng)脈包括主動(dòng)脈弓等處的易損斑塊的病理學(xué)特征、分布規(guī)律和種族差異性進(jìn)行綜述。

1 動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的病理學(xué)特征

人們對(duì)于AS易損斑塊的認(rèn)識(shí)主要來(lái)自于對(duì)冠狀動(dòng)脈血管床的研究。AS易損斑塊主要表現(xiàn)為：斑塊內(nèi)出血（intraplaque hemorrhage，IPH），纖維帽破裂（fibrous cap rupture，F(xiàn)CR），大脂質(zhì)核（lipid-rich necrotic core，LRNC）薄纖維帽，炎癥反應(yīng)或新生血管化，以及突向管腔內(nèi)的鈣化小結(jié)等[5]。

大量研究表明，頸動(dòng)脈AS易損斑塊的病理學(xué)特征與心腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。1996年，Carr等通過(guò)比較54例癥狀性和無(wú)癥狀頸動(dòng)脈AS斑塊的病理學(xué)特征發(fā)現(xiàn)，癥狀性頸動(dòng)脈斑塊的FCR（74%vs32%，P=0.004）、薄纖維帽（95%vs48%，P=0.003）、IPH（84%vs56%，P=0.06）和纖維帽內(nèi)泡沫細(xì)胞浸潤(rùn)（84%vs44%，P=0.006）的發(fā)生率均明顯高于無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈斑塊[6]。1年后，Bassiouny等[7]做了類(lèi)似的研究并發(fā)現(xiàn)，與無(wú)癥狀頸動(dòng)脈斑塊相比，癥狀性斑塊的FCR或潰瘍更常見(jiàn)（32%vs20%）、LRNC的位置更靠近管腔［（0.27±0.3）mmvs（0.5±0.5）mm，P＜0.01）］、纖維帽內(nèi)的巨噬細(xì)胞數(shù)量更多［（1114±1104）vs（385±622），P＜0.01］。隨后，Spagnoli等[8]進(jìn)一步研究顯示，缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）和無(wú)癥狀患者的頸動(dòng)脈AS斑塊的FCR的發(fā)生率分別為74%、35.2%和14.6%（P＜0.01）。上述研究結(jié)果表明，癥狀性頸動(dòng)脈AS斑塊的易損成分（例如IPH、FCR）的發(fā)生率明顯高于無(wú)癥狀頸動(dòng)脈斑塊，并且缺血性卒中患者易損斑塊成分的發(fā)生率明顯高于TIA患者。

顱內(nèi)AS易損斑塊的病理學(xué)特征與顱外頸動(dòng)脈相似。一項(xiàng)針對(duì)大腦中動(dòng)脈的尸檢研究結(jié)果表明，顱內(nèi)動(dòng)脈易損斑塊的成分特征主要包括LRNC、新生血管化、IPH或斑塊內(nèi)血栓形成等，其中IPH、新生血管及斑塊內(nèi)鈣化的發(fā)生率分別為21.6%、16.2%和27.9%[9]。另外，Labadzhyan等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在8例大腦中動(dòng)脈供血區(qū)梗死的患者中，7例存在基底動(dòng)脈AS病變，其中57%的病灶存在LRNC，43%發(fā)生不同程度的炎癥反應(yīng)。說(shuō)明在顱內(nèi)AS病變中，基底動(dòng)脈有可能是最好發(fā)的部位，并以LRNC和炎癥反應(yīng)為主。

多項(xiàng)研究表明，嚴(yán)重的主動(dòng)脈弓AS復(fù)雜斑塊的主要病理學(xué)特征包括斑塊厚度≥4 mm、斑塊突向管腔、管腔內(nèi)可移動(dòng)成分及潰瘍斑塊等[11]。部分學(xué)者研究證實(shí)，主動(dòng)脈弓復(fù)雜斑塊對(duì)卒中事件的發(fā)生具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，尤其是不明原因的卒中[12]。一項(xiàng)尸檢研究顯示，潰瘍性主動(dòng)脈弓斑塊在不明原因和明確病因的卒中患者中的發(fā)生率分別為61%和22%（P＜0.01）[13]。近年來(lái)有學(xué)者認(rèn)為[14]，密集的二尖瓣環(huán)鈣化可能是主動(dòng)脈粥樣硬化復(fù)雜斑塊的預(yù)測(cè)指標(biāo)，并與主動(dòng)脈復(fù)雜斑塊的高發(fā)生率有關(guān)。

2 動(dòng)脈粥樣硬化病變?cè)诓煌艽驳陌l(fā)生率

國(guó)內(nèi)外研究表明，卒中相關(guān)的AS易損斑塊在顱內(nèi)、外動(dòng)脈包括主動(dòng)脈弓等處的分布規(guī)律具有一定的種族差異性[15-18]。

2.1 顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生率 在亞洲人群中，卒中相關(guān)的顱內(nèi)AS病變的發(fā)生率為26.4%～56.3%[19-25]。1997年，國(guó)內(nèi)學(xué)者Huang等[19]通過(guò)對(duì)96例卒中患者進(jìn)行多普勒超聲研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動(dòng)脈發(fā)生狹窄或閉塞的檢出率為51%。2000年，Wong等[20]采用經(jīng)顱多普勒超聲進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，卒中患者的顱內(nèi)AS病變的發(fā)生率為37%，閉塞性病變的發(fā)生率達(dá)49%。隨后，Wong在《顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化病變的全球負(fù)擔(dān)》的綜述中總結(jié)，中國(guó)人群卒中患者的顱內(nèi)AS嚴(yán)重病變（管腔狹窄＞50%）的發(fā)生率為33%～50%[21]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究——中國(guó)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化病變研究（the Chinese Intracranial Atherosclerosis Study，CICAS）的結(jié)果表明，與卒中相關(guān)的顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞性AS病變的發(fā)生率為46.6%[22]。在韓國(guó)人群中，Lee等[23]和Kim等[24]通過(guò)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，卒中患者顱內(nèi)AS病變的發(fā)生率比較高，分別約為56.3%和26.4%。一項(xiàng)針對(duì)泰國(guó)人群的研究發(fā)現(xiàn)，卒中患者顱內(nèi)AS嚴(yán)重病變的發(fā)生率為47%[25]。從以上研究結(jié)果可以看出，在亞洲人群的卒中患者中，顱內(nèi)AS病變的發(fā)生率較高，可能是導(dǎo)致缺血性卒中的主要原因。

在歐洲人群中，顱內(nèi)AS病變亦是卒中的一個(gè)主要病因。在一項(xiàng)鹿特丹研究中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)75%的白種人卒中患者存在顱內(nèi)頸動(dòng)脈鈣化[26]。另一項(xiàng)針對(duì)癥狀性腦血管病患者的計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）研究結(jié)果顯示，顱內(nèi)頸動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈狹窄或閉塞性病變的發(fā)生率為38.6%[27]。一項(xiàng)基于法國(guó)腦血管疾病患者（339例）的尸檢研究結(jié)果表明，259例腦梗死患者中的62.2%存在顱內(nèi)AS斑塊，主要分布于基底動(dòng)脈（32.7%）、大腦中動(dòng)脈（28.9%）、椎動(dòng)脈（20.6%）和大腦后動(dòng)脈（9.4%）[18]。該研究提示，基底動(dòng)脈可能是顱內(nèi)AS病變的最好發(fā)部位。

美國(guó)學(xué)者對(duì)不同種族人群卒中相關(guān)的AS病變做了大量的研究。北曼哈頓卒中研究小組發(fā)現(xiàn)，白種人、非洲裔和西班牙裔卒中患者的顱內(nèi)動(dòng)脈病變發(fā)生率分別為1%～9%、6%～17%和11%～15%[15-16]?？梢钥闯觯绹?guó)白種人顱內(nèi)AS病變的發(fā)生率明顯低于黑種人和西班牙裔。不過(guò)，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，白種人和黑種人的顱內(nèi)AS病變發(fā)生率并無(wú)明顯差異（分別為24%和22%）[17]。上述研究結(jié)果的不同，可能與研究樣本的選取或人群地域性差異有關(guān)。

2.2 顱外頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率 顱外頸動(dòng)脈具有管徑大、位置表淺、手術(shù)標(biāo)本容易獲得等特點(diǎn)。因此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)顱外AS病變的病理學(xué)及影像學(xué)研究也更加廣泛。

與顱內(nèi)動(dòng)脈相比，亞洲人群卒中患者顱外頸動(dòng)脈AS病變的發(fā)生率相對(duì)較低，為12.2%～34%。早期國(guó)內(nèi)的多普勒超聲研究顯示，卒中相關(guān)的顱外AS病變發(fā)生率為19%[19]。研究表明，卒中患者中僅發(fā)生在顱外動(dòng)脈的AS發(fā)生率約為2.3%，同時(shí)發(fā)生在顱內(nèi)、外動(dòng)脈的AS發(fā)生率為10%[20]。學(xué)者發(fā)現(xiàn)，韓國(guó)和泰國(guó)卒中患者的顱外AS病變發(fā)生率分別為12.2%[24]和34%[25]。韓國(guó)學(xué)者Kim YD等[24]通過(guò)影像學(xué)［數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）和磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）］研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動(dòng)脈病變發(fā)生率（26.4%），約是顱外動(dòng)脈（12.2%）的2倍。

歐洲人群顱外頸動(dòng)脈AS病變的發(fā)生率明顯低于顱內(nèi)動(dòng)脈。法國(guó)的一項(xiàng)尸檢研究發(fā)現(xiàn)，顱外動(dòng)脈近段AS斑塊和管腔狹窄的發(fā)生率分別為46.9%和19.8%[28]，而顱內(nèi)AS斑塊和管腔狹窄的發(fā)生率則高達(dá)62.2%和43.2%[29]。荷蘭鹿特丹研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[26]，白種人顱外動(dòng)脈鈣化（25%）引起卒中的概率明顯低于顱內(nèi)頸動(dòng)脈鈣化（75%）。

一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)多種族人群卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)，顱外AS病變的發(fā)生率在美國(guó)白種人為11%，黑種人為8%，西班牙裔為9%[16]，說(shuō)明美國(guó)白種人卒中患者中顱外AS病變的發(fā)生率高于黑種人和西班牙裔。另有學(xué)者得出了類(lèi)似的結(jié)論，認(rèn)為美國(guó)白種人顱外頸動(dòng)脈AS病變發(fā)生率約為黑種人的2倍，分別為33%和15%[17]。

2.3 主動(dòng)脈弓動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生率

作為卒中潛在的栓塞來(lái)源，主動(dòng)脈弓的AS病變很有可能是隱源性缺血性卒中的重要病因之一，逐步受到學(xué)者們的關(guān)注。1990年，Tunick等[4]首次報(bào)道了3例急性腦梗死患者的經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography，TEE）檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈弓處有較大的向管腔突出的斑塊，很有可能是本次腦血管事件的血栓來(lái)源。多項(xiàng)研究表明，卒中患者主動(dòng)脈弓AS病變的發(fā)生率明顯高于無(wú)癥狀人群[30]，并且這種斑塊的分布存在著一定的種族差異性[18，31-34]。

1996年，Di Tullio等開(kāi)展的一項(xiàng)多種族混合人群研究發(fā)現(xiàn)，卒中患者中較大的主動(dòng)脈斑塊（26%vs13%）和潰瘍性或可移動(dòng)斑塊（12%vs5%）的發(fā)生率明顯高于正常受試組[30]。國(guó)內(nèi)最新研究顯示，缺血性卒中患者中主動(dòng)脈弓AS斑塊的發(fā)生率為40.6%，其中復(fù)雜性斑塊占84.8%[31]。

19世紀(jì)90年代，荷蘭鹿特丹地區(qū)的Pop等[32]報(bào)道了72例卒中或TIA患者的TEE檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈弓AS斑塊的發(fā)生率高達(dá)44.4%。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，歐洲白種人主動(dòng)脈鈣化引起卒中的發(fā)生率（45%）介于顱內(nèi)、外動(dòng)脈鈣化（75%vs25%）之間[25]。1992年法國(guó)的Amarenco等研究組成員發(fā)表的一項(xiàng)尸檢研究結(jié)果表明，239例卒中患者中，主動(dòng)脈弓潰瘍性斑塊的發(fā)生率為26%，在隱源性缺血性卒中死亡的患者中該發(fā)生率高達(dá)61%[18]。

2003年，Vishal Gupta等[33]在美國(guó)伯明翰地區(qū)開(kāi)展了一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)黑種人和白種人的主動(dòng)脈弓AS斑塊的發(fā)生率（62.5%vs67.7%）均明顯高于升主動(dòng)脈（11.1%vs14.7%）和降主動(dòng)脈（50.3%vs58.4%），且白種人比黑種人的斑塊發(fā)生率更高、斑塊負(fù)荷更大（斑塊厚度4.28 mmvs4.97 mm，P=0.007）。Russo等[34]開(kāi)展的一項(xiàng)關(guān)于主動(dòng)脈斑塊和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的研究（Aortic Plaques and Risk of Ischemic Stroke Study，APRIS）發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中患者的主動(dòng)脈弓斑塊的發(fā)生率為62.2%，其中大斑塊（厚度≥4 mm）的發(fā)生率為23.9%。另有研究報(bào)道，卒中患者在未接受華法林或阿司匹林治療的情況下，大的主動(dòng)脈斑塊可能會(huì)增加2年內(nèi)復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)[35]。因此，了解主動(dòng)脈AS斑塊的發(fā)生率及斑塊進(jìn)展的規(guī)律，對(duì)于卒中復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療起著至關(guān)重要的作用。

目前的研究結(jié)果表明，卒中與顱內(nèi)、外動(dòng)脈包括主動(dòng)脈弓等處的AS易損斑塊密切相關(guān)。在亞洲人群、歐洲人群及美國(guó)黑種人中，顱內(nèi)AS易損斑塊可能是引起卒中的主要原因，而美國(guó)白種人的卒中事件則更可能來(lái)源于顱外AS病變。這些差異可能與遺傳、地域環(huán)境、飲食及生活習(xí)慣等因素有關(guān)，確切原因還有待學(xué)者們進(jìn)一步研究。

1 陳竺. 全國(guó)第三次死因回顧性抽樣調(diào)查報(bào)告[M]. 北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社, 2008:10-17.

2 Gorelick PB, Wong KS, Bae HJ, et al. Large artery intracranial occlusive disease:a large worldwide burden but a relatively neglected frontier[J]. Stroke,2008, 39:2396-2399.

3 Zhao H, Zhao X, Liu X, et al. Association of carotid atherosclerotic plaque features with acute ischemic stroke:a magnetic resonance imaging study[J]. Eur J Radiol, 2013, 82:465-470.

4 Tunick PA, Kronzon I. Protruding atherosclerotic plaque in the aortic arch of patients with systemic embolization:a new finding seen by transesophageal echocardiography[J]. Am Heart J, 1990, 120:658-660.

5 Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient:a call for new definitions and risk assessment strategies:Part I[J]. Circulation,2003, 108:1664-1672.

6 Carr S, Farb A, Pearce WH, et al. Atherosclerotic plaque rupture in symptomatic carotid artery stenosis[J].J Vasc Surg, 1996, 23:755-765; discussion 765-766.

7 Bassiouny HS, Sakaguchi Y, Mikucki SA, et al. Juxtalumenal location of plaque necrosis and neoformation in symptomatic carotid stenosis[J]. J Vasc Surg, 1997, 26:585-594.

8 Spagnoli LG, Mauriello A, Sangiorgi G, et al.Extracranial thrombotically active carotid plaque as a risk factor for ischemic stroke[J]. JAMA, 2004,292:1845-1852.

9 Chen XY, Wong KS, Lam WW, et al. Middle cerebral artery atherosclerosis:histological comparison between plaques associated with and not associated with infarct in a postmortem study[J]. Cerebrovasc Dis, 2008, 25:74-80.

10 Labadzhyan A, Csiba L, Narula N, et al.Histopathologic evaluation of basilar artery atherosclerosis[J]. J Neurol Sci, 2011, 307:97-99.

11 The French Study of Aortic Plaques in Stroke Group.Atherosclerotic disease of the aortic arch as a risk factor for recurrent ischemic stroke[J]. N Engl J Med,1996, 334:1216-1221.

12 Stone DA, Hawke MW, LaMonte M, et al. Ulcerated atherosclerotic plaques in the thoracic aorta are associated with cryptogenic stroke:a multiplane transesophageal echocardiographic study[J]. Am Heart J, 1995, 130:105-108.

13 Amarenco P, Duyckaerts C, Tzourio C, et al. The prevalence of ulcerated plaques in the aortic arch in patients with stroke[J]. N Engl J Med, 1992, 326:21-25.

14 Pujadas R, Arboix A, Anguera N, et al. Mitral annular calcification as a marker of complex aortic atheroma in patients with stroke of uncertain etiology[J].Echocardiography, 2008, 25:124-132.

15 White H, Boden-Albala B, Wang C, et al. Ischemic stroke subtype incidence among Whites, Blacks,and Hispanics:the Northern Manhattan Study[J].Circulation, 2005, 111:1327-1331.

16 Sacco RL, Kargman DE, Gu Q, et al. Race-ethnicity and determinants of intracranial atherosclerotic cerebral infarction. The Northern Manhattan Stroke Study[J]. Stroke, 1995, 26:14-20.

17 Wityk RJ, Lehman D, Klag M, et al. Race and sex differences in the distribution of cerebral atherosclerosis[J]. Stroke, 1996, 27:1974-1980.

18 Mazighi M, Labreuche J, Gongora-Rivera F, et al.Autopsy prevalence of intracranial atherosclerosis in patients with fatal stroke[J]. Stroke, 2008, 39:1142-1147.

19 Huang YN, Gao S, Li SW, et al. Vascular lesions in Chinese patients with transient ischemic attacks[J].Neurology, 1997, 48:524-525.

20 Wong KS, Li H, Chan YL, et al. Use of transcranial Doppler to predict outcome in patients with intracranial large-artery occlusive disease[J]. Stroke,2000, 31:2641-2647.

21 Wong LK. Global burden of intracranial atherosclerosis[J]. Int J Stroke, 2006, 1:158-159.

22 Wang Y, Zhao X, Liu L, et al. Prevalence and outcomes of symptomatic intracranial large artery stenoses and occlusions in China:the Chinese Intracranial Atherosclerosis (CICAS) Study[J]. Stroke,2014, 45:663-669.

23 Lee SJ, Cho SJ, Moon HS, et al. Combined extracranial and intracranial atherosclerosis in Korean patients[J].Arch Neurol, 2003, 60:1561-1564.

24 Kim YD, Choi HY, Cho HJ, et al. Increasing frequency and burden of cerebral artery atherosclerosis in Korean stroke patients[J]. Yonsei Med J, 2010, 51:318-325.

25 Suwanwela NC, Chutinetr A. Risk factors for atherosclerosis of cervicocerebralarteries:intracrani al versus extracranial[J]. Neuroepidemiology, 2003,22:37-40.

26 Daniel B, Marileen LP, Aadvander L, et al.Intracranial carotid artery atherosclerosis and the risk of stroke in whites:The Rotterdam Study[J]. JAMA Neurol, 2014, 71:405-411.

27 Mattioni A, Cenciarelli S, Biessels G, et al. Prevalence of intracranial large artery stenosis and occlusion in patients with acute ischemic stroke or TIA[J]. Neurol Sci, 2014, 35:349-55.

28 Mazighi M, Labreuche J, Gongora-Rivera F, et al. Autopsy prevalence of proximal extracranial atherosclerosis in patients with fatal stroke[J]. Stroke,2009, 40:713-718.

29 Di Tullio MR, Sacco RL, Gersony D, et al. Aortic atheromas and acute ischemic stroke:a transesophageal echocardiographic study in an ethnically mixed population[J]. Neurology, 1996, 46:1560-1566.

30 Cui X, Wu S, Zeng Q, et al. Detecting atheromatous plaques in the aortic arch or supra-aortic arteries for more accurate stroke subtype classification[J]. Int J Neurosci, 2014:1-7.

31 Pop G, Sutherland GR, Koudstaal PJ, et al.Transesophageal echocardiography in the detection of intracardiac embolic sources in patients with transient ischemic attacks[J]. Stroke, 1990, 21:560-565.

32 Amarenco P, Duyckaerts C, Tzourio C, et al. The prevalence of ulcerated plaques in the aortic arch in patients with stroke[J]. N Engl J Med, 1992, 326:21-5.

33 Gupta V, Nanda NC, Yesilbursa D, et al. Racial differences in thoracic aorta atherosclerosis among ischemic stroke patients[J]. Stroke, 2003, 34:408-412.

34 Russo C, Jin Z, Rundek T, et al. Atherosclerotic disease of the proximal aorta and the risk of vascular events in a population-based cohort:the Aortic Plaques and Risk of Ischemic Stroke (APRIS) study[J]. Stroke,2009, 40:2313-2318.

35 Di Tullio MR, Russo C, Jin Z, et al. Aortic arch plaques and risk of recurrent stroke and death[J].Circulation, 2009, 119:2376-2382.